吉西他濱治療非小細(xì)胞肺癌致間質(zhì)性肺炎1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蔣慧明，單雪峰

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016）

吉西他濱是阿糖胞苷類似物，化學(xué)名為2－2′雙氟胞嘧啶核苷，屬抗代謝類抗腫瘤藥，主要作用于DNA合成期和G1期，并可阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期[1]。吉西他濱是局部晚期（Ⅲ期）和已有轉(zhuǎn)移（Ⅳ期）的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線治療藥物[2]，具有抗瘤譜廣、作用機(jī)制獨特、毒性反應(yīng)低，以及與其他化學(xué)治療（簡稱化療）藥物無交叉耐藥且毒性反應(yīng)無疊加等特點。但吉西他濱具有劑量限制性不良反應(yīng)血液毒性，常會引起輕中度消化系統(tǒng)反應(yīng)。此外，據(jù)大型臨床試驗數(shù)據(jù)庫和自發(fā)報告估計，吉西他濱引起的藥物性間質(zhì)性肺炎的真實報告率 ／發(fā)病率為 0．047% ～0．41%，而在日本的密集監(jiān)測中計算報告率為0．44%。臨床醫(yī)生對此常缺乏足夠認(rèn)識[3]。吉西他濱在NSCLC患者中引起間質(zhì)性肺炎的病例鮮有報道，本研究中分析我院收治的1例晚期NSCLC患者使用吉西他濱所致的間質(zhì)性肺炎的臨床特征，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，56歲，因“肺鱗癌術(shù)后 3＋年，復(fù)發(fā)1月，第一次化療第二階段后”入院治療。33年吸煙史（每日約40支），反復(fù)咳嗽、咳痰20余年，冬、春季節(jié)好發(fā)，每年發(fā)作時間超過3個月，既往行肺功能檢查，提示慢性阻塞性肺疾病(COPD)。5年前，在外院診斷為左主支氣管中分化鱗狀細(xì)胞癌，并在全身麻醉下行左肺上葉袖式切除＋肺動脈成形＋淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后行6次化療（具體不詳）。2015年1月在我院行纖支鏡檢查，抽吸物中找到癌細(xì)胞（鱗狀細(xì)胞癌），完善相關(guān)檢查，明確診斷為左肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)－T4N2M0bⅢ期，再次行吉西他濱 1 800 mg＋奈達(dá)鉑130 mg方案化療，21 d為1個周期。2015年2月行吉西他濱1 800 mg第2周期化療，化療過程中患者出現(xiàn)骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)等不良反應(yīng)，予以升白細(xì)胞、止吐等對癥治療，患者尚能耐受。

第2周期化療后10 d，患者出現(xiàn)活動后喘累癥狀加重，呼吸困難，胸悶，伴明顯咳嗽咳痰，咳白色黏痰，同時自覺惡心、反胃加重，難以服藥。本次入院后出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá) 38℃，白細(xì)胞計數(shù)為 11．64×109／L，口腔內(nèi)可見白色厚苔，聽診肺部有濕羅音。2015年3月3日，胸部CT檢查結(jié)果示：右肺廣泛纖維條索影、磨玻璃密度影及蜂窩狀影。結(jié)合患者有發(fā)熱、血白細(xì)胞及粒細(xì)胞升高，住院化療期間有明顯骨髓抑制，存在感染的高危因素，考慮為炎癥可能。遂給予氟康唑＋哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合抗感染治療。5 d后，患者動脈血氧分壓（PaO2）急劇下降至49 mmHg，呼吸困難加重，心率加快（143次／分），血白細(xì)胞及粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等炎性指標(biāo)明顯升高。2015年3月10日，復(fù)查胸部CT示右肺蜂窩樣改變增多?？紤]患者有肺癌、COPD史，基礎(chǔ)情況較差，胸部CT示右肺蜂窩樣改變增多，呈間質(zhì)性改變，表明感染加重，遂升級抗菌藥物，給予亞胺培南西司他丁1 g，每8 h 1次＋替考拉寧400 mg（立即，第 2天 200 mg，每日1次）＋伏立康唑 300 mg(第 2天200 mg，每12 h 1次)聯(lián)合抗感染。聯(lián)合抗感染3 d后，患者氧合、呼吸困難改善不明顯，且通過實驗室檢查排除結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病、病毒感染等，結(jié)合影像學(xué)改變，考慮患者病情加重可能與腫瘤釋放炎性介質(zhì)、吉西他濱引起的急性肺損傷導(dǎo)致的間質(zhì)性炎癥有關(guān)。2015年3月12日，在足量抗菌藥物的基礎(chǔ)上加用激素甲基強(qiáng)的松龍注射液80 mg，每日2次沖擊治療，同時使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，平喘、糾正酸堿平衡等對癥處理。使用激素沖擊治療3 d后，心率下降，呼吸頻率減慢，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，炎性指標(biāo)較前明顯下降，其呼吸困難加重考慮吉西他濱肺毒性引起，調(diào)整激素為甲基強(qiáng)的松龍 40 mg，每日 2次，繼續(xù)治療，抗菌藥物降階梯。2015年 3月23日，患者無咳嗽、咳痰等不適，氧合明顯好轉(zhuǎn)，激素調(diào)整為60 mg，每日1次。2015年3月26日復(fù)查胸部CT，結(jié)果與2015年3月10日片比較，病灶明顯吸收，尤以右肺明顯。患者病情穩(wěn)定，予以出院，院外繼續(xù)口服甲基強(qiáng)的松40 mg／d，定期隨訪，調(diào)整激素用量。

2 討論

2．1 發(fā)病機(jī)制

藥源性間質(zhì)性肺炎是指由藥物引起的以肺泡壁為主要病變，也可波及細(xì)支氣管、肺泡腔、肺小血管導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化，從而引起一系列病理和生理變化的一組疾病[4]?？鼓[瘤藥物引起肺損傷的作用機(jī)制還不十分明確，日本學(xué)者認(rèn)為，一種是由藥物或其中間代謝產(chǎn)物引起的直接細(xì)胞損害，另一種是通過炎性反應(yīng)、免疫學(xué)機(jī)制間接損害細(xì)胞引起[5]。還有學(xué)者認(rèn)為，藥物性肺損傷系T細(xì)胞介導(dǎo)的組織過敏反應(yīng)，多于用藥后2周發(fā)生，常表現(xiàn)為雙肺浸潤[6]。吉西他濱為細(xì)胞毒類化療藥物，引起的間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確[7－8]，可能為其細(xì)胞毒作用，由細(xì)胞毒反應(yīng)引起的發(fā)病較緩慢，常需數(shù)月甚至數(shù)年，預(yù)后較差。

2．2 性別、年齡因素

吉西他濱治療后發(fā)生肺部并發(fā)癥的危險因素通常與患者年齡、吸煙史、有無放射治療、肺部基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物有關(guān)。藥源性間質(zhì)性肺炎患者中，男女比例為1．79∶1，可能與男性患者多有吸煙史有關(guān)。在年齡分布上，50～80歲組患者所占比例高，考慮該年齡段患者容易患病，用藥機(jī)會多，且肺基礎(chǔ)疾病相對較多。本例患者為56歲男性，確診時已是肺癌晚期，有多次化療基礎(chǔ)，無放射治療史，既往有長期大量吸煙史及COPD史，全身基礎(chǔ)情況較差。

2．3 發(fā)生時間及臨床特點

本研究中對吉西他濱在各種腫瘤患者化療中引起的間質(zhì)性肺炎的病例資料進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，共納入7篇文獻(xiàn)[9－15]，涉及 4 種腫瘤，包括胰腺癌（4 例）、膀胱癌（1例）、原發(fā)性支氣管肺癌（1例）、乳腺癌（1例）。對吉西他濱致間質(zhì)性肺炎發(fā)生的時間、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行了歸納和總結(jié)，詳見表1。吉西他濱引發(fā)的間質(zhì)性肺炎發(fā)生時間最早可在第1周期用藥第19天，最遲可在用藥第5周期后。該患者接受吉西他濱2周期后10 d出現(xiàn)活動后喘累癥狀加重，發(fā)熱。藥物引起的間質(zhì)性肺炎臨床表現(xiàn)特點相似，主要表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、氣喘、呼吸困難、胸悶，肺功能顯示限制性通氣功能障礙，胸部CT或X線攝片顯示間質(zhì)性肺炎。該患者吉西他濱所致間質(zhì)性肺炎的首發(fā)癥狀表現(xiàn)為呼吸困難和發(fā)熱，血白細(xì)胞和粒細(xì)胞升高，應(yīng)用抗菌藥物治療后出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難和難以糾正的低氧血癥，胸部CT（2015年3月10日）示雙肺間質(zhì)性改變，右肺蜂窩樣改變增多，且通過實驗室檢查排除結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病、病毒感染等，結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)及胸部CT，考慮呼吸困難加重系化療藥物吉西他濱引起肺部間質(zhì)性炎癥改變有關(guān)。故患者出現(xiàn)上述咳嗽、發(fā)熱、氣喘、呼吸困難、胸悶等癥狀時，應(yīng)予以重視，及時就診。同時，醫(yī)護(hù)人員要對長期使用相關(guān)藥物患者進(jìn)行隨訪，一旦出現(xiàn)上述癥狀，及時進(jìn)行X線攝片、CT等檢查，作到早發(fā)現(xiàn)、早診治。

2．4 轉(zhuǎn)歸及防治措施

對于藥源性間質(zhì)性肺炎的治療，目前尚無確切指南可循，大多是基于臨床經(jīng)驗的治療。當(dāng)患者出現(xiàn)運動性及進(jìn)行性呼吸困難、干咳、肺部爆裂音、皮疹時應(yīng)懷疑藥物性肺炎，必要時行X線攝片、CT檢查。一旦疑診，首先應(yīng)停用可疑藥品及同類藥品，同時應(yīng)避免其他能引起間質(zhì)性肺炎的因素，同時予以甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松等糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療效果不佳時，可考慮加入免疫抑制劑或伊馬替尼等[9]。該患者接受吉西他濱2個周期化療后10 d出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，升級使用足量抗菌藥物10 d、癥狀持續(xù)加重，加用甲基強(qiáng)的松龍注射液80 mg、每日2次沖擊治療后，咳累癥狀逐漸改善，血常規(guī)下降，影像學(xué)病灶明顯吸收，患者好轉(zhuǎn)出院。由表1可見，糖皮質(zhì)激素是最有效的藥物，可根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度選擇初始治療劑量，藥物性間質(zhì)性肺炎患者出現(xiàn)呼吸衰竭時應(yīng)給予甲基強(qiáng)的松龍500～1 000 mg／d沖擊治療幾天，若治療有反應(yīng)則口服甲基強(qiáng)的松龍每日0．5 ～ 1．0 mg／kg數(shù)周，然后逐漸減量；有呼吸窘迫癥狀者可給予甲基強(qiáng)的松龍1 mg／kg或每日60 mg治療；僅有胸部影像學(xué)或肺功能異常的輕癥患者可給予甲基強(qiáng)的松龍10～20 mg／d，待病情穩(wěn)定后將糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停藥。同時，配合有效的抗菌藥物，大多選用第3代頭孢菌素和β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，如頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等，并給予吸氧、平喘、糾正酸堿平衡等對癥治療，個別患者采用氣管插管。

表1 吉西他濱致間質(zhì)性肺炎的臨床特征

綜上所述，抗腫瘤藥物如吉西他濱引起間質(zhì)性肺炎由于沒有特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，往往誤診和漏診。臨床醫(yī)師和藥師均應(yīng)對抗腫瘤藥物如吉西他濱致間質(zhì)性肺炎在診斷、治療、預(yù)后及潛在的用藥危險因素等方面引起足夠重視，以期作到早診斷、早停藥、早治療。