玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合退翳明目湯治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究

高智勇,李秀春

(湖北省荊州市婦幼保健院，湖北 荊州 434020)

糖尿病是一種較為常見的累及多器官與系統(tǒng)的慢性疾病，而增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)為糖尿病患者中較為常見的微血管并發(fā)癥之一，多發(fā)于中老年人群[1]。早期PDR患者臨床癥狀通常不太明顯，直至累及黃斑之后才會出現(xiàn)不同程度的視力下降，若繼續(xù)發(fā)展還會引發(fā)青光眼、玻璃體積血及視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量[2]。目前PDR尚無有效根治手段，近年臨床多主張采用雷珠單抗治療，雖可一定程度改善患者視力，控制病情發(fā)展，但由于其作用時間短，往往需要多次注射，患者依從性不高，影響治療效果[3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)、可溶性血管內(nèi)皮細胞黏附分子1(sVCAM-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等炎性因子可能參與了PDR的發(fā)生發(fā)展[4-5]，降低這些炎癥因子水平可能能有效治療該病。2015年8月—2016年12月，筆者觀察了雷珠單抗聯(lián)合退翳明目湯治療PDR的療效及對血漿ET、NO、sVCAM-1和VEGF水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取上述時期在我院眼科診治的PDR患者68例，均為單眼患病，左眼36只，右眼32只；男38例，女30例；年齡51～74(63.20±5.13)歲；病程3～12(6.42±1.22)個月?；颊呔稀段覈悄虿∫暰W(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》[6]關(guān)于PDR診斷標準。排除有高眼壓病史、青光眼病史、眼底手術(shù)史者；年齡<50歲者；合并嚴重傳染疾病者；臨床資料嚴重不全者。本研究已由本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批后通過，患者均在知情后自愿簽署同意書。采用隨機數(shù)字表法將68例PDR患者分為實驗組34例和對照組34例，2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1　2組一般資料比較

1.2治療方法對照組給予雷珠單抗治療：先將患者血糖控制在8.0 mmol/L以下，血壓控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。注射前3 d開始給予左氧氟沙星滴眼液3次/d及眼用凝膠1次/晚點眼。注射前采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，隨后取平臥位，使用鹽酸奧布卡因滴眼液進行表面麻醉，再使用濃度為0.5 g/L的碘伏對眼瞼部位皮膚進行消毒處理，使用開瞼器開瞼，采用1 mL注射器抽取雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字S20140003)0.05 mL，在術(shù)眼8點鐘方向的角膜緣后側(cè)4 mm左右處，將注射器的針頭與眼球中心鞏膜垂直向玻璃體內(nèi)進針，確認注射器針頭已處于玻璃體腔后，將0.05 mL的雷珠單抗緩慢推注進去。術(shù)畢涂抹典必殊眼膏，再使用無菌紗布包扎。術(shù)后對患眼使用典必殊滴眼液與眼膏預(yù)防感染。實驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合退翳明目湯治療，方藥組成：黃芪12 g、牡丹皮12 g、梔子15 g、生地黃13 g、防風(fēng)8 g、密蒙花12 g、荊芥10 g、丹參9 g、赤芍12 g、木賊15 g、菊花8 g、川芎12 g。1劑/d，水煎早晚分服，1個月為1個療程，連服3個療程。

1.3觀察指標①于治療后對2組患者進行療效評價[6]。顯效：視力上升2行或以上，玻璃體混濁與眼底出血癥狀顯著改善；有效：視力上升1～2行，玻璃體混濁與眼底出血癥狀減輕；無效：視力未上升甚至下降，玻璃體混濁與眼底出血癥狀未見改善甚至惡化。顯效率及有效率之和為治療總有效率。②觀察2組治療前后最佳矯正視力、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度變化情況。③檢測2組治療前后血漿ET、NO、sVCAM-1及VEGF水平。

2　結(jié)　　果

2.12組臨床療效比較實驗組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組最佳矯正視力、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較治療前，2組最佳矯正視力、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組最佳矯正視力明顯高于治療前(P均<0.05)，且實驗組明顯高于對照組(P<0.05)；2組黃斑中心視網(wǎng)膜厚度均明顯低于治療前(P均<0.05)，且實驗組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后最佳矯正視力、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組血漿ET、NO、sVCAM-1及VEGF水平比較治療前，2組血漿ET、NO、sVCAM-1及VEGF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組ET、NO、sVCAM-1及VEGF水平均明顯降低(P均<0.05)，且實驗組血漿ET、NO、sVCAM-1及VEGF水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

3　討　　論

PDR的發(fā)生率逐年上升，其對患者的視力損傷程度極大，甚至致盲，嚴重影響患者生活質(zhì)量[7]。由于PDR患者視網(wǎng)膜組織缺氧缺血，導(dǎo)致局部纖維血管增生，新生血管無良好彈性，易出血，以往多采用PDR玻璃體切割手術(shù)進行治療，但由于易發(fā)生玻璃體積血，常導(dǎo)致患眼視力驟然下降，而存于玻璃體腔內(nèi)的血液僅靠口服藥物治療不易被吸收，嚴重影響手術(shù)治療效果[8]。研究顯示，ET-1具有強烈的血管收縮作用，PDR患者體內(nèi)ET-1水平可顯著升高，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管大幅度收縮，加重其缺氧缺血狀態(tài)[4]。NO具有舒張血管和保護血管內(nèi)皮細胞的作用，但高濃度NO可對細胞產(chǎn)生自由基樣損傷，PDR患者體內(nèi)NO呈高表達狀態(tài)，參與了血管的炎性損傷[9]。sVCAM-1在受到干擾素α、炎性病變等刺激時，會于內(nèi)皮細胞的表層表達性增強，促進視網(wǎng)膜血管的炎性病變進展，因此，其可作為判斷PDR病情發(fā)展的標志物[5]。VEGF在缺血、缺氧及血管緊張素Ⅱ等刺激下會大量分泌，在PDR患者體內(nèi)可顯著升高，誘導(dǎo)新生血管形成，促進視網(wǎng)膜的血管增生[5]。

表4　2組治療前后血漿ET、NO、sVCAM-1及VEGF水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

雷珠單抗是一種臨床上常見的抗VEGF型藥物，其對人體VEGF-A全部亞型均具有一定親和力與特異性，通過與VEGF相互結(jié)合，可降低視網(wǎng)膜毛細血管的通透性，抑制新生血管形成，改善玻璃體血管增殖狀態(tài)[10]。臨床給予玻璃體腔注射雷珠單抗可有效緩解患者的視網(wǎng)膜病變進展，但由于患者糖尿病的病因未去除，無法從根本上解除視網(wǎng)膜病變的根源，故臨床治療效果仍有限。

PDR屬于中醫(yī)“視瞻昏渺”“血灌瞳神”范疇[11]。中醫(yī)學(xué)認為，消渴日久耗傷肝肺之陰，肝肺陰虛，無力推動氣血運行，瘀血阻絡(luò)，虛火內(nèi)生，而目失濡養(yǎng)，致目絡(luò)火灼。因此，本病病機為氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)[12]。當以活血化瘀、益氣養(yǎng)陰為主要治療原則[13]。退翳明目湯為臨床治療眼部疾病的經(jīng)驗方，方中防風(fēng)、荊芥可辛散祛風(fēng)，黃芪、梔子可清心瀉肺，為君藥；生地黃可養(yǎng)陰生津、清熱涼血，牡丹皮、赤芍可涼血散瘀，丹參、川芎可行氣活血，為臣藥；菊花、木賊、密蒙花可退翳消膜，為佐藥；甘草可調(diào)和諸藥；諸藥合用，共奏涼血活血、益氣養(yǎng)陰、退翳明目之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芪和梔子具有鎮(zhèn)痛與抗炎的作用；丹參、牡丹皮與川芎具有抑制新生血管形成的作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，實驗組治療總有效率和最佳矯正視力明顯高于對照組，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度顯著低于對照組，血漿ET、NO、sVCAM-1及VEGF水平顯著低于對照組。提示雷珠單抗聯(lián)合退翳明目湯治療PDR較單純雷珠單抗治療療效更為確切，可顯著提高患者最佳矯正視力，降低黃斑中心視網(wǎng)膜厚度，其機制可能與降低血漿ET、NO、sVCAM-1及VEGF水平有關(guān)。