以反復(fù)泌尿道感染發(fā)病的Bardet-Biedl綜合征一例報道及文獻復(fù)習(xí)

林寶花，楊曉慶，沈彤

Bardet-Biedl綜合征（BBS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其遺傳類型復(fù)雜，且存在嚴(yán)重的多器官損傷，臨床特征主要為多指（趾）畸形、肥胖、進行性視網(wǎng)膜病變、智力發(fā)育遲緩、腎功能不全、性腺功能發(fā)育不全，具有較高的致殘率，與近親婚配有關(guān)?；驒z測技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟使得該病越來越多地被發(fā)現(xiàn)，目前已發(fā)現(xiàn)分別位于不同染色體的21個BBS基因異常可以導(dǎo)致BBS表型［1］。本文介紹了一例廈門市婦幼保健院兒科收治的因反復(fù)泌尿系感染多次入院的患兒，經(jīng)多項聯(lián)合診斷最終確診為BBS，現(xiàn)報道如下。

1　病例簡介

患兒，男，1歲3個月，14.7 kg，因“發(fā)熱1 d”入院。患兒為第2胎，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.9 kg，出生后3個月會抬頭，4個月會翻身，7個月會坐，8個月會爬，獨走2～3步，不會叫“爸爸、媽媽”，有一哥哥，現(xiàn)8歲，體健，父母體健，非近親婚配，但祖輩三代均為同一地區(qū)，無BBS家

族史。患兒出生后即發(fā)現(xiàn)多指（趾）畸形〔雙手、雙足六指（趾）畸形〕，生后即因“腹脹（先天性巨結(jié)腸？）”多次于廈門市第一醫(yī)院及廈門市婦幼保健院小兒外科治療，最終手術(shù)治療。曾因發(fā)熱多次就診于廈門市婦幼保健院門急診，其中5次診斷為“泌尿道感染”，3次因泌尿道感染住院治療，最后一次住院（2016-07-21）發(fā)現(xiàn)“腎功能不全、膀胱憩室、多囊腎？”。入院查體，體溫（T）：38 ℃，心率（P）：150次/min，呼吸頻率（R）：34次/min，未吸氧情況下血氧飽和度（SpO2）：97%，身高：84 cm，體質(zhì)量：14.7 kg（BMI=20.8 kg/m2），血壓（BP）：90/58 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識清晰，反應(yīng)好，營養(yǎng)良好，體型偏胖，咽無充血，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心腹查體未見異常。肢端暖，毛細(xì)血管再充盈時間正常，雙手、雙足六指（趾）畸形。尿常規(guī)：白細(xì)胞4+，定量白細(xì)胞532/μl，尿培養(yǎng)：大腸埃希菌＞10萬CFU/ml。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）陽性。腎功能：尿素氮3.8 mmol/L，肌酐61.2 μmol/L〔內(nèi)生肌酐清除率54 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕。泌尿系彩超：雙腎實質(zhì)回聲稍增強，雙側(cè)輸尿管未見明顯擴張，殘余尿量約18 ml。腰部MRI：雙腎邊緣欠光整，呈多發(fā)分葉狀，雙腎上極體積較小。雙腎可見多發(fā)囊樣長T2信號影，長徑1～4 mm。膀胱大小42 mm×53 mm×93 mm，上下徑較大，膀胱壁尚光滑。泌尿系造影（靜脈腎盂造影+逆行排泄性尿路造影）：膀胱邊緣較毛糙，并多發(fā)小憩室樣突起（考慮膀胱炎可能）；右腎下盞部分杯口稍變鈍。尿流動力學(xué)檢測：膀胱逼尿肌不反射（結(jié)合病史，考慮神經(jīng)源性膀胱），眼底檢查提示雙眼屈光不正，視網(wǎng)膜平伏，視盤界清，中周部視網(wǎng)膜血管較細(xì)，色素分布較不均勻，周邊局部（雙眼上級顳側(cè)）似有色素沉著。診斷：可疑視網(wǎng)膜色素變性。因患兒存在多指（趾）畸形，出生后反復(fù)泌尿道感染、慢性腎功能不全，可疑視網(wǎng)膜色素變性，臨床高度懷疑BBS可能，建議完善基因檢測以進一步明確診斷，故經(jīng)患兒父母知情同意后抽取患兒及其父母的3份外周血，置于EDTA抗凝管中。按照TIANamp Blood DNA Kit血液基因組DNA提取試劑盒操作說明，提取患兒及其父母的基因組DNA。由Primer 3平臺在線設(shè)計二代測序引物，覆蓋人類全部約2萬個基因的全部外顯子區(qū)域及外顯子-內(nèi)含子比鄰區(qū)域。文庫構(gòu)建采用了德易東方自有試劑盒，以400 ng DNA作為模板分別進行PCR，采用DYDF自有的分析流程注釋了HGMD、Clinvar、OMIM等數(shù)據(jù)庫，得到序列變異文件，篩選出致病的突變位點。通過Sanger法測序驗證提示，患兒存在BBS10基因有一處插入移碼問題，即在c.445（exon2）_c.446（exon2）中間插入了堿基C，導(dǎo)致氨基酸突變p.L149Pfs*3。該基因關(guān)聯(lián)疾病表型為BBS10型，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，患兒為純合突變，其父母均為雜合攜帶者（見圖1）。因患兒出生即發(fā)現(xiàn)多指（趾）畸形，出生后反復(fù)泌尿道感染（確診5次，住院3次）、慢性腎功能不全，可疑視網(wǎng)膜色素變性，基因檢測發(fā)現(xiàn)BBS10基因突變，其父母該位點均為雜合子，最終明確診斷為BBS。

圖1　BBS患兒及其父母基因序列圖Figure 1 Sequencing of the BBS genein the patient and his parents

2　討論

BBS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，目前國內(nèi)外共報道約500例，我國報道明確診斷僅80多例［2］。國內(nèi)外均無確切的BBS患病率報道，有文獻顯示其從1∶160 000到1∶18 000不等［3-5］。甚至有報道顯示，中東阿拉伯貝都因人中因近親結(jié)婚率高，BBS患病率顯著升高，高達(dá)1∶13 500［6］。BBS具有高度基因異質(zhì)性，至今已發(fā)現(xiàn)21個BBS基因異常導(dǎo)致BBS表型［1］，不同BBS基因?qū)е碌募膊“l(fā)病率不同，由BBS1基因突變相關(guān)的BBS發(fā)生率高達(dá)23%，BBS10基因突變相關(guān)的BBS占20%，而新近發(fā)現(xiàn)的與BBS17、BBS18、BBS19、BBS20、BBS21基因突變相關(guān)的BBS不足6%［7］。BBS突變譜在種群之間不同。在歐洲和高加索地區(qū)，最常見的BBS基因是BBS1、BBS10，該型的BBS患者占21%～30%［8-9］。在突尼斯，最常見的BBS基因型是BBS1、BBS2、BBS8［10-11］。 而 BBS1、BBS3、BBS4 在 沙 特阿拉伯人中經(jīng)常發(fā)生突變［12-13］。目前已有BBS的18個基因已鑒定并準(zhǔn)確定位（見表1），這些基因占到了BBS患者的70%～80%［14］。

表1　BBS基因型、定位及OMIM編號Table 1 BBS gene family，location，and OMIM number

Bardet和Biedl分別在1920年和1922年首次闡述了BBS的6個主要特征：視網(wǎng)膜病變、多指（趾）畸形、肥胖、不同程度智力低下、性腺發(fā)育不良和腎功能異常，具有6個主要特征中4個即可診斷為BBS［15］。BBS的次要特征：白內(nèi)障/散光、生長發(fā)育延遲、短指（趾）/并指（趾）畸形、多尿/多飲（腎性多尿多飲）、糖尿病、共濟失調(diào)/缺乏協(xié)調(diào)、語言遲緩、牙齒畸形、聽力下降及嗅覺異常、左心室增大/先天性心臟病及肝臟纖維化等，滿足其中4個主要特征，或是滿足3個主要特征+2個次要特征即可診斷為BBS［16］。在6個主要特征中，視網(wǎng)膜變性最為常見，占90%～100%，早期可出現(xiàn)夜盲癥、視力下降、視野縮小等主觀癥狀，眼底檢查可見視乳頭萎縮/視網(wǎng)膜血管變細(xì)、變窄，視網(wǎng)膜色素上皮萎縮等［16］。肥胖亦為最常見特點之一，占72%～92%，肥胖程度不等，通常出生體質(zhì)量正常，多在兒童期開始隨著年齡增長而逐漸加重，兒童期主要為均勻性肥胖，成年后呈向心性肥胖，脂肪主要分布在軀干及近端肢體［17］。多指（趾）畸形發(fā)生率占63%～81%，出生時即可發(fā)現(xiàn)，可為單側(cè)、雙側(cè)，對稱或者不對稱，是BBS有價值的診斷標(biāo)志之一［16］。生殖器異常發(fā)生率占59%～98%，生殖器發(fā)育不良，女性主要表現(xiàn)復(fù)雜的泌尿生殖系統(tǒng)畸形：如子宮、輸卵管、卵巢等發(fā)育不良，子宮/陰道積液、泌尿生殖竇道等，男性患者主要表現(xiàn)為小陰莖、小睪丸或隱睪［16］。智力低下發(fā)生率50%～61%，程度不一，從輕度學(xué)習(xí)障礙至嚴(yán)重的學(xué)習(xí)障礙及智力遲鈍等，甚至出現(xiàn)其他行為問題等［16］。既往研究認(rèn)為腎功能異常發(fā)生率占20%～53%［16］，但最近研究顯示BBS患者腎功能異常發(fā)生率達(dá)90%以上［7］。BBS臨床表現(xiàn)中腎功能異常多為腎小管間質(zhì)功能損傷、多飲多尿、尿比重下降、尿常規(guī)無異?；虿糠职橛邪被崮颉⑻悄?、蛋白尿等；30%～50%的患者隨著病情進展發(fā)展為終末期腎病，需要做血液透析或腎臟移植手術(shù)［18］。本病患者腎功能異常表現(xiàn)較隱匿，部分患者沒有腎炎常見的血尿、蛋白尿，查尿常規(guī)可能正常，少數(shù)患者即使已經(jīng)發(fā)生腎功能損傷，臨床仍有可能無水腫、少尿等臨床表現(xiàn)，故可能被長期忽視、遺漏［19］，因此，應(yīng)常規(guī)檢查泌尿系彩超、泌尿系造影（包括靜脈腎盂造影或逆行排泄性尿路造影）或泌尿系CT等，以協(xié)助診斷。在次要特征中，言語遲緩發(fā)生率占54%～81%，發(fā)育遲緩發(fā)生率占50%～91%，糖尿病發(fā)生率占6%～48%，牙齒異常發(fā)生率占51%，先天性心臟病發(fā)生率占7%，指（趾）過短/并指（趾）畸形發(fā)生率占46%～100%，共濟失調(diào)/缺乏協(xié)調(diào)發(fā)生率占40%～86%，心臟病發(fā)生率占10%，失聰發(fā)生率占11%～12%，嗅覺異常發(fā)生率占60%［14］。并非所有的BBS是先天性的，嬰幼兒期有一些特征出現(xiàn)延遲，故早期嬰兒期的臨床評估仍然很困難，臨床診斷較為困難。本例患兒具備腎臟畸形（腎囊腫）和腎功能異常、視網(wǎng)膜病變、多指（趾）畸形3個主要特征，具備運動發(fā)育遲緩1個次要特征，臨床診斷條件尚不充分，但加上基因檢測結(jié)果可予明確診斷。本例患兒出現(xiàn)反復(fù)泌尿道感染，可能與患兒多囊腎、神經(jīng)源性膀胱、殘余尿量多相關(guān)。

BBS誤診率高，本例患兒也多次以泌尿系感染在本院及諸多醫(yī)院診治但未被最終確診。尤其是腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常未被重視將導(dǎo)致患兒發(fā)展至終末期腎臟病甚至危及生命，文獻顯示腎功能異常是BBS患者的主要死亡原因［3，7，19］。另外各級醫(yī)師對BBS仍缺乏認(rèn)識也是引起誤診率高的重要原因。

BBS1～BBS16基因變異可導(dǎo)致BBS表型，但僅有70%～75%的患者與之有關(guān)，仍有20%～25%的患者與之無關(guān)，故BBS的基因診斷仍面臨著挑戰(zhàn)［2］。分子遺傳學(xué)研究結(jié)果表明，BBS的發(fā)生原因是某個基因的變異導(dǎo)致單一的蛋白質(zhì)缺失或功能異常而引起的一系列多器官形態(tài)和/或功能的巨大缺陷［20］。BBS患者中80%左右是由基因突變引起的，其中部分發(fā)病機制與纖毛缺陷有關(guān)［21］；纖毛具有多種生物學(xué)功能，如細(xì)胞信號傳導(dǎo)、機械傳導(dǎo)、運動、感官知覺等，這些生物學(xué)功能對早期胚胎發(fā)育對稱性、組織形態(tài)及器官發(fā)育及分化極為重要。當(dāng)各種原因?qū)е吕w毛結(jié)構(gòu)及功能異常時，可導(dǎo)致多種纖相關(guān)毛疾病的發(fā)生，包括多囊腎病、視網(wǎng)膜病變、肝纖維化、失嗅、心臟畸形和左右轉(zhuǎn)位等［22］。BBS基因編碼位于原生纖毛的機體及軸絲，涉及器官分化、發(fā)育及代謝等多個重要環(huán)節(jié)，當(dāng)BBS基因結(jié)構(gòu)改變時，可能引起纖毛相關(guān)疾病的相關(guān)表型。

BBS需注意與以下疾病進行鑒別：（1）Prader-willi綜合征（PWS）：由PRADER等于1956年首次報道，是最早被證實涉及基因組印記的遺傳性疾?。?3］，主要遺傳類型包括：①父源染色體15q11.2-q13片段缺失。②母源同源二倍體導(dǎo)致15q11.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失。③印記中心微缺失及突變，臨床表現(xiàn)主要為：新生兒、嬰兒期肌張力低下、吸吮力差，嬰兒期嗜睡、少動、喂養(yǎng)、存活困難，常有特征性面容如頭顱長、窄臉、杏仁眼、小嘴等，童年期體質(zhì)量過快增長，常有外生殖器小，青春期青春發(fā)育延遲或發(fā)育不良、智力障礙等，成人期有身材矮小、輕度肌張力低下、性腺功能減退等，是一種常染色體顯性遺傳病，染色體檢查有助于診斷；但BBS患者染色體檢查為正常核型，臨床有多指（趾）、視網(wǎng)膜色素變性及腎功能異常，故可鑒別。（2）Laurence-Moon綜合征（LMS）：該病主要特點為智力低下、視網(wǎng)膜色素沉著、性腺發(fā)育不良和痙攣性截癱，最先由LAURENCE、MOON于1866年提出，LMS和BBS的區(qū)別是LMS有痙攣性截癱但沒有多指（趾），且LMS具有逐漸加重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而BBS則很少見［24］。（3）Alstrom綜合征（ALMS）：又稱肥胖-視網(wǎng)膜變性-糖尿病綜合征，為常染色體隱性遺傳病，較罕見，其發(fā)病機制與染色體2p13位點的ALMSl基因突變有關(guān)。ALMS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，以兒童期出現(xiàn)的視網(wǎng)膜色素營養(yǎng)不良、感覺神經(jīng)性耳聾、肥胖、胰島素抵抗等為特征［25］。ALMS主要通過臨床表現(xiàn)進行診斷，主要依據(jù)有：視網(wǎng)膜色素變性、腎臟功能障礙、高促性腺激素、性功能低下、神經(jīng)性耳聾、糖尿病、胰島素抵抗、身材矮小、脊柱側(cè)凸或彎曲等，輔助檢查可見高尿酸血癥、肝功能異常、高甘油三酯血癥，心臟彩超可見心臟擴大、擴張性心肌病等。但該病無BBS所具有的智力障礙及多指（趾）畸形。（4）Cohen綜合征：又稱腦-肥胖-眼-骨骼綜合征，為常染色體隱性遺傳病，較為罕見，主要表現(xiàn)為肥胖、智能低下、視神經(jīng)萎縮、脈絡(luò)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、細(xì)長指（趾）、肌張力低下、視力異常（近視、斜視等），有特殊面容如小下頜、喇叭樣鼻、小頭，可有胸前突、腰后側(cè)突等，但該病無BBS所具有的性腺發(fā)育不良及腎功能異常。

目前，BBS無特殊治療方法，臨床主要針對不同的癥狀進行支持治療，包括：（1）眼部治療：進展性視力喪失無特殊的治療方法，對于此類患者，可采取早診斷、早治療，如對視力進行評估，并進行相關(guān)干預(yù)，屈光不正的可予屈光矯正；視網(wǎng)膜營養(yǎng)性萎縮可用煙草酸、妥拉蘇林及硝酸士的寧球結(jié)膜下注射等治療。（2）多指（趾）畸形治療：可手術(shù)切除矯正。（3）肥胖治療：調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)控制飲食，加強運動，減輕體質(zhì)量，有計劃地控制肥胖。（4）性腺發(fā)育不良治療：性腺發(fā)育低下者可使用性激素、人絨毛膜促性腺激素（HCG）等治療，至患者外生殖器發(fā)育較成熟后予人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）治療，促進生殖功能的發(fā)育。（5）智力障礙治療：應(yīng)盡早干預(yù)，給予特殊教育。（6）腎功能不全治療：腎衰竭者可行透析治療，必要時行腎臟移植。

綜上所述，BBS是一組累及多個臟器發(fā)育異常的綜合征，有較高的致殘率，30%～50%的患者隨病情發(fā)展為終末期腎臟病，需要腎臟替代治療以維持生命。提高各級醫(yī)師對于本病的認(rèn)識，尤其對于擬診患兒及其家系成員應(yīng)進行遺傳咨詢和基因篩查，有助于早期診斷、早期治療，以延緩病情發(fā)展，改善預(yù)后。

本文價值：

本文采用臨床少見病例及文獻復(fù)習(xí)法對Bardet-Biedl綜合征（BBS）的臨床特點、診斷、鑒別診斷、治療及誤診原因等進行系統(tǒng)分析，將患者的病例資料與國內(nèi)外最新進展結(jié)合起來進行闡述，有助于臨床醫(yī)生掌握BBS的診斷和鑒別診斷。本文提示臨床醫(yī)生以后遇見以多指（趾）畸形、肥胖、進行性視網(wǎng)膜病變、智力發(fā)育遲緩、腎功能不全、性腺功能發(fā)育不全的患者，及時行基因檢測以進一步確診BBS，避免誤診漏診。

本文局限性：

本文雖復(fù)習(xí)了BBS相關(guān)文獻，但由于相關(guān)病例較少，且對BBS認(rèn)識不足，造成本例患兒早期未明確診斷。本文未對治療方案進行進一步闡述，有待進一步補充，以利于臨床醫(yī)生參考。

作者貢獻：林寶花進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；楊曉慶、沈彤進行研究的實施與可行性分析；楊曉慶進行論文的修訂；楊曉慶、沈彤負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；楊曉慶對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。