兒童和青少年Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌2例報(bào)道并文獻(xiàn)分析

于　洋，邢東亮，康鄭軍，張雪培

(1. 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

Xp11.2易位/轉(zhuǎn)錄因子E3(transcription factor E3,TFE3)基因融合相關(guān)性腎癌是一種非常罕見的腎惡性腫瘤，WHO于2004年將其單獨(dú)列為一種細(xì)胞亞型[1]，其命名方式主要來源于腫瘤細(xì)胞染色體Xp11.2易位形成的融合基因，發(fā)病率較低，兒童和青少年更為少見。我院2014年以來共診治2例Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料患者1，男，13歲，因“病毒性腦炎”入院，行彩超檢查發(fā)現(xiàn)左腎占位，大小約37 mm×44 mm，未見明顯血流信號(hào)，行CT平掃+增強(qiáng)示：左腎實(shí)質(zhì)內(nèi)可見團(tuán)塊狀軟組織密度影，大小約45.3 mm×41.8 mm，邊界尚清，其內(nèi)密度欠均勻，內(nèi)部可見塊狀高密度影，平掃CT值34～44 HU，增強(qiáng)后斑片狀不均勻強(qiáng)化，增強(qiáng)CT值為55～60 HU，可見腎動(dòng)脈分支進(jìn)入病灶內(nèi)，動(dòng)靜脈兩期強(qiáng)化無明顯變化,診斷意見：左腎占位(腎母細(xì)胞瘤？)；建議結(jié)合病理檢查結(jié)果。

患者2，男，10歲，因“肺炎”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，常規(guī)彩超發(fā)現(xiàn)右腎占位，橢圓形，大小約42 mm×55 mm，未見血流信號(hào)，CT檢查示：右腎實(shí)質(zhì)內(nèi)占位，大小約54.9 mm×42.2 mm,邊界清，增強(qiáng)后可見不均勻強(qiáng)化。鄰近腎皮質(zhì)受壓變薄。

1.2治療方法2例患者均行腹腔鏡下左腎根治性切除術(shù)。腫瘤位于腎盂腎盞處，尋找左腎動(dòng)脈及靜脈，hemolock夾閉后，超聲刀切斷左腎動(dòng)靜脈，充分游離腎臟，保留左側(cè)腎上腺，將腎臟及腎周脂肪完整切斷，2例患者出血量均約100 mL，手術(shù)順利。瘤體剖面灰白灰褐質(zhì)軟，術(shù)后病理檢查示Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌。輸尿管斷段、腎門及腎周脂肪凈。第1例免疫組化：TFE3(+)、CD10(+)、CK(灶+)、RCC(灶+)、Vimentin(-)、PAX-2(部分弱+)、Ki-67(20%+)。第2例免疫組化：TEF3(+)、CD10(+)、CK(灶+)、RCC(灶+)、Vimentin(+)、PAX-2(部分弱+)、Ki-67(30%+)。

1.3治療結(jié)果2例患者術(shù)后恢復(fù)良好，其中1例瘤體較大，術(shù)后即刻行分子靶向藥物治療，另外1例未行任何輔助性治療，隨訪3 a，B超及胸腹部CT未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，病情穩(wěn)定。

2　討論

2.1流行病學(xué)特點(diǎn)Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌發(fā)病率極低，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道例數(shù)均較少[2]。常見于兒童及青少年，從目前國(guó)內(nèi)及國(guó)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)來看，此種疾病可見于多個(gè)年齡段，Argani等[3]于2007年報(bào)道對(duì)28例成年患者(年齡22～78歲)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，男性發(fā)病少于女性(男女為622)。在小于20歲患者中未做男女統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，但國(guó)內(nèi)研究[1]報(bào)道無性別差異。國(guó)外統(tǒng)計(jì)兒童腎惡性腫瘤患者中約1/3為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌[4-5]，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的發(fā)病率尚無統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)分析表明Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌發(fā)病率兒童高于成人，Ramphal等[6]研究報(bào)道1組兒童易位性腎癌，其中有1例5 a前因神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤接受全身靜脈化療。本文回顧性分析我院5 a來138例腎癌患者，其中4例為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌，2例有化療病史，結(jié)合我院及國(guó)內(nèi)外統(tǒng)計(jì)資料看，從化療到發(fā)展為腎癌時(shí)間約為3～11 a。

2.2臨床表現(xiàn)Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌臨床表現(xiàn)不具有特異性，與其他類型腎癌表現(xiàn)類似，同樣以腰痛、腹部腫塊及血尿?yàn)橹饕Y狀，其中血尿?yàn)樽畛Ｒ姲Y狀，其次為腹部腫塊、腹痛和體質(zhì)量減輕，兒童上述典型癥狀不明顯，主要在體檢中發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)檢查CT平掃常見鈣化點(diǎn)，增強(qiáng)掃描呈現(xiàn)不均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化程度較透明細(xì)胞癌弱(肉眼分辨難度較大)，國(guó)內(nèi)徐曉晨等[7]通過對(duì)比易位性腎癌和腎透明細(xì)胞癌各12例，平均CT值增強(qiáng)量對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此可通過CT值初步判斷術(shù)前腫瘤的病理亞型。隨著波普分析等影像學(xué)技術(shù)發(fā)展，可能對(duì)鑒別腎癌的類型有一定幫助。國(guó)外Kato等[8]研究表明，兒童患者中如果影像學(xué)中存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或類似于乳頭狀細(xì)胞癌，診斷為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌可能性大。

2.3組織病理學(xué)特點(diǎn)Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌瘤體最大徑約1.3～21 cm[9],組織分界較清楚，一般無包膜，與普通腎癌區(qū)別不大。肉眼觀察腫瘤切面多呈現(xiàn)灰白、灰紅色，部分可伴有出血及壞死，組織學(xué)上腫瘤常按照腺泡狀結(jié)構(gòu)排列，與周圍組織以纖維血管分割，腫瘤細(xì)胞較大，呈現(xiàn)圓形或橢圓形，富含嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)，典型表現(xiàn)為透明細(xì)胞組成的乳頭狀結(jié)構(gòu)和富含嗜酸性顆粒胞漿的巢狀結(jié)構(gòu)[10]。常規(guī)HE染色切片很難鑒別。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7種核型改變分別產(chǎn)生7種融合基因(表1)。

表1　Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的亞型

注：PRCC：乳頭狀腎細(xì)胞癌；ASPL：腺泡狀軟組織肉瘤基因；PSF：多聚嘧啶區(qū)結(jié)合蛋白相關(guān)剪接因子；NonO：無POU域八聚體結(jié)合蛋白；CLTC：網(wǎng)格蛋白重鏈

易位性腎癌不同亞型病理學(xué)特點(diǎn)并不一致，PRCC-TFE3腎癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)多見緊密的巢狀結(jié)構(gòu),有鈣化纖維假包膜包繞[11-12]。ASPL-TFE3腎癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)豐富、透明,細(xì)胞間松散,呈囊泡狀且核仁明顯,沙礫體常見于玻璃樣變結(jié)節(jié)中[12]。其他類型Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的組織病理學(xué)特征國(guó)內(nèi)外尚無明確描述[13]，Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌通常不表達(dá)上皮性標(biāo)志物，局灶表達(dá)也極為少見。

2.4診斷易位性腎癌組織中TFE3均表達(dá)較高，都有一段保守序列，通過保守序列的抗體可以對(duì)所有融合基因產(chǎn)物進(jìn)行定性和半定量分析，是免疫組化的基礎(chǔ)，其敏感性和特異性分別可以達(dá)到99.6%和97.5%；已經(jīng)成為診斷此類腎癌的金標(biāo)準(zhǔn)[14]，TEF3基因在組織中廣泛存在，但是在正常組織中半衰期短，檢測(cè)較為困難。此外，還可以應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)TEF3融合基因mRNA表達(dá)，術(shù)前的CT影像學(xué)檢查初步判斷，結(jié)合患者年齡及臨床表現(xiàn)，綜合診斷。

2.5治療該病通常采用手術(shù)治療，我院2例兒童患者均采用腹腔鏡手術(shù)方式，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌發(fā)病較一般腎癌隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)[15]。由于隨訪時(shí)間不足以及病理科技術(shù)水平限制導(dǎo)致的大量漏診，造成目前人們對(duì)易位性腎癌非手術(shù)治療了解較少。但是對(duì)于有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兒童患者，仍建議手術(shù)治療，Geller等分析89例伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的兒童腎癌病理檢查結(jié)果，同樣的條件下，生存率是成人腎癌的3倍，因此，我們建議伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的兒童及青少年易位性腎癌應(yīng)手術(shù)治療。

從目前統(tǒng)計(jì)來看，成人易位性腎癌對(duì)以干擾素或白介素-2為主的免疫治療基本無效[16]。Strub等[17]研究發(fā)現(xiàn)易位性腎癌DNA修復(fù)機(jī)制較為完善，通過DNA損傷誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用不大，因此常規(guī)放、化療較差。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ASPL-TFE3型易位性腎癌融合蛋白可以激活MET通路，明顯抑制MET通路，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)明顯誘導(dǎo)抑制[18]，可能成為潛在的治療靶點(diǎn)，隨著靶向藥物精準(zhǔn)治療的應(yīng)用，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)蘋果酸舒尼替尼對(duì)Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌有確切療效，但缺乏大量病例的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)以上研究，我院2例兒童患者，1例接受舒尼替尼治療，另外1例因經(jīng)濟(jì)原因未任何輔助治療，均已隨訪3 a,未見轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。

總之，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌發(fā)病率并不高，兒童發(fā)病率更低，由于技術(shù)水平限制，還不能全面了解其臨床、生物學(xué)特性等特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制尚未明了，隨著病理技術(shù)的進(jìn)步及臨床醫(yī)生的重視，將會(huì)有更多的病例被確診，我們對(duì)此類腎癌的了解將更加全面深入。