人體質(zhì)量指數(shù)與早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的相關(guān)性研究

張　超，趙曉麗，張　蕾

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL)是一類十分罕見的非霍奇金淋巴瘤，在所有淋巴瘤中僅占6%左右，其分布具有明顯的地域性，中國屬于高發(fā)區(qū)，患病男女比例約為21[1]。ENKTL來源于成熟NK細(xì)胞及少數(shù)NK樣T細(xì)胞，具有很強(qiáng)的侵襲性，常破壞面部中線結(jié)構(gòu)，如鼻咽部、鼻竇、扁桃體等，侵及鼻腔底部時(shí)可形成特征性的穿孔，伴有惡臭[2-3]。早期ENKTL患者預(yù)后相對(duì)較好，據(jù)統(tǒng)計(jì)5 a生存率可達(dá)到70%以上[4]。近年來研究顯示人體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)與淋巴瘤的預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，本研究對(duì)既往在我院治療的ENKTL患者進(jìn)行回顧性分析，探討治療前BMI與早期ENKTL患者療效及預(yù)后的相關(guān)關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料納入2013年8月至2017年8月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者86例，均經(jīng)病理組織活檢后由2名以上我院病理科教授確診。所有患者均為初治，且病歷資料完整。男50例，女36例。中位年齡為45(14～70)歲。依據(jù)改良Ann Arbor分期，Ⅰ期36例，Ⅱ期50例。ECOG評(píng)分0～1分76例，ECOG≥2分10例。國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評(píng)分0～1分68例，IPI評(píng)分≥2分18例。血清中EBV-DNA陰性59例，陽性27例。乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)正常61例，升高25例。無B癥狀49例，伴有B癥狀37例。β2-MG陰性63例，β2-MG陽性23例。參照既往相關(guān)研究[5-6]，以BMI=20為臨界值，BMI≥20的60例患者為高BMI組，BMI <20的26例患者為低BMI組。

1.2治療方法86例Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者中7例接受單純放療，43例接受放療聯(lián)合依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑+地塞米松方案化療，35例接受放療聯(lián)合吉西他濱+順鉑+地塞米松+培門冬酶方案化療，患者接受化療中位周期數(shù)為4(3～6)。治療前均接受相關(guān)檢查以排除放、化療禁忌。

1.3療效評(píng)價(jià)每2周期治療結(jié)束后行淺表淋巴結(jié)彩超、增強(qiáng)CT或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影檢查以評(píng)估療效。療效評(píng)估依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算總有效率。

1.4隨訪采用電話或查閱門診、住院病例等方式隨訪，中位隨訪時(shí)間25.5個(gè)月，隨訪截止時(shí)間為2017年6月。疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為放、化療后首次出現(xiàn)病情進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間為從確診起至死亡或最后1次隨訪的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0及Graph Pad Prism 7.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同組間分期、B癥狀、LDH等相關(guān)因素的比較用χ2檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線，用log rank法檢驗(yàn)；多因素分析使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2　結(jié)果

2.1不同BMI分組患者臨床病理特征比較低BMI組患者中ECOG≥2分者7例(26.92%)，EBV-DNA陽性者11例(42.31%)，IPI評(píng)分≥2分者9例(34.62%)；高BMI組患者中ECOG≥2分者5例(8.33%)，EBV-DNA陽性者10例(16.67%)，IPI評(píng)分≥2分者9例(15.00%)，以上因素2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.221，P=0.022；χ2=6.462，P=0.011；χ2=4.217，P=0.040)。不同BMI分組患者年齡、性別、Ann Arbor分期、LDH水平、B癥狀、β2-MG等因素比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

2.2不同BMI分組患者治療情況比較86例Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者中，截止到末次隨訪18例死亡，68例存活。所有患者中達(dá)到CR者65例(75.58%)、PR者10例、SD者4例、PD者7例，總有效率為87.21%。全組患者生存分析結(jié)果顯示，1 a疾病無進(jìn)展生存率為87.99%,2 a疾病無進(jìn)展生存率為76.03%,3 a疾病無進(jìn)展生存率為77.21%。1 a總生存率為95.08%，2 a總生存率為86.85%,3 a總生存率為77.64%。低BMI組與高BMI組比較CR率及總有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。低BMI組1 a疾病無進(jìn)展生存率為72.02%、2 a疾病無進(jìn)展生存率為48.01%、3 a疾病無進(jìn)展生存率為48.01%，高BMI組分別為92.32%、89.24%、80.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。低BMI組1 a總生存率為82.59%、2 a總生存率為55.62%、3 a總生存率為44.49%，高BMI組分別為95.05%、92.55%、83.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。見表2，圖1、2。

表1　不同BMI分組患者臨床病理特征比較

注：β2-MG≥3 g·L-1為陽性；LDH≥245 u·L-1陽性

表2　不同BMI分組患者近期療效比較　n(%)

圖1　低BMI組與高BMI組疾病無進(jìn)展生存曲線比較

圖2　低BMI組與高BMI組總生存曲線比較

2.3影響ENKTL患者的預(yù)后因素分析單因素分析顯示BMI<20、EBV-DNA陽性、B癥狀、IPI評(píng)分≥2是Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者的不良預(yù)后因素(P<0.05)。隨后將以上單因素分析中有意義的臨床因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示BMI、IPI評(píng)分是影響Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3、4。

表3　Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者臨床病理特征影響生存的單因素分析

表4?、瘛蚱贓NKTL患者獨(dú)立預(yù)后因素COX多因素分析結(jié)果

3　討論

ENKTL作為一種特殊的非霍奇金淋巴瘤，具有惡性程度高、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，易復(fù)發(fā)，總體預(yù)后欠佳。由于缺乏大規(guī)模前瞻性對(duì)照研究，ENKTL的最佳治療模式尚未被完全闡明。目前認(rèn)為對(duì)于早期ENKTL患者，單獨(dú)進(jìn)行放療會(huì)導(dǎo)致全身復(fù)發(fā)率升高，在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合非蒽環(huán)類方案化療可以減少腫瘤的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Kim等[7]在一項(xiàng)對(duì)30例Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者的研究中發(fā)現(xiàn)，接受放療聯(lián)合依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑+地塞米松方案化療后，CR率和總有效率分別達(dá)到80%和83.3%，3 a總生存率為86.3%。本研究中除7例患者因?yàn)槟挲g、身體狀況等因素選擇單獨(dú)給予放療外，余79例患者均接受放、化療聯(lián)合治療，結(jié)果顯示CR率為75.58%，總有效率為87.21%，3 a總生存率為82.81%，與文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道無明顯差異，表明早期病變局限的ENKTL患者在給予積極治療后可以取得較好的療效及預(yù)后。然而在臨床中我們發(fā)現(xiàn)少數(shù)早期ENKTL患者對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳，因此找到影響早期ENKTL患者預(yù)后的因素十分必要。

BMI作為一項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)已經(jīng)被證明與多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后相關(guān)，然而得出的結(jié)論卻不盡相同。中山大學(xué)的研究[8]發(fā)現(xiàn)治療前高BMI對(duì)局部晚期鼻咽癌患者是有利的獨(dú)立預(yù)后因素；Cihan[9]認(rèn)為在早期乳腺癌患者中，體質(zhì)量不足和肥胖患者的總生存時(shí)間更短。Lee等[10]在一項(xiàng)關(guān)于BMI與結(jié)直腸癌預(yù)后的薈萃分析中認(rèn)為診斷結(jié)直腸癌前肥胖與結(jié)直腸癌特異性死亡率和全因死亡率增加相關(guān)。近年來發(fā)現(xiàn)在淋巴瘤患者中，BMI與其預(yù)后也存在明顯相關(guān)性。Hwang等[11]研究發(fā)現(xiàn)在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中體質(zhì)量過輕或嚴(yán)重肥胖是不利的預(yù)后因素。湘雅醫(yī)學(xué)院研究人員在對(duì)700余例ENKTL患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)高BMI者總生存率顯著好于低BMI患者[11]。本研究發(fā)現(xiàn)高BMI組與低BMI組在近期療效上無明顯差異，我們認(rèn)為這可能是由于早期ENKTL患者初次治療時(shí)對(duì)放、化療均有良好的敏感性。BMI在Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者中與ECOG評(píng)分、IPI評(píng)分、EBV-DNA這3個(gè)因素相關(guān)，表明低BMI患者一般身體狀況較差，往往伴有EB病毒復(fù)制率的升高。在遠(yuǎn)期療效方面，低BMI組患者總生存率及疾病無進(jìn)展生存率明顯低于高BMI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在預(yù)后研究中顯示BMI<20、EBV-DNA陽性、B癥狀、IPI評(píng)分≥2與Ⅰ～Ⅱ期ENKTL患者的不良預(yù)后有關(guān)，其中BMI、IPI評(píng)分是Ⅰ～Ⅱ期ENKTL的獨(dú)立預(yù)后因素。這表明治療前低BMI組患者預(yù)后較差，總生存時(shí)間相對(duì)較短，且容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展。造成這一結(jié)果的原因是多方面的，首先惡性淋巴瘤可以影響人體電解質(zhì)、蛋白、脂肪等物質(zhì)的代謝，使機(jī)體處于高消耗狀態(tài)。與高BMI組患者相比，低BMI組患者沒有充足的脂肪和肌肉來提供足夠的生理儲(chǔ)備，難以夠承受腫瘤對(duì)身體帶來的打擊。同時(shí)低BMI組患者由于能量代謝異常，導(dǎo)致免疫反應(yīng)較差，在治療期間更容易合并各種感染，影響放、化療的正常進(jìn)行，以至于導(dǎo)致生存時(shí)間的縮短。另一方面，化療劑量的確定是基于體表面積確定的，但體表面積難以標(biāo)準(zhǔn)化化療藥物藥代動(dòng)力學(xué)之間的差異，基于體表面積的化療可能導(dǎo)致正常體質(zhì)量和體質(zhì)量不足個(gè)體的相對(duì)“不足治療”[12]，我們認(rèn)為這也是導(dǎo)致低BMI組患者預(yù)后差的重要因素。因此對(duì)于低BMI組患者應(yīng)當(dāng)給予積極的營養(yǎng)支持治療，在患者可以耐受的基礎(chǔ)上給予足量的放、化療，并且需要預(yù)防和處理化療相關(guān)不良反應(yīng)，從而盡可能延長(zhǎng)低BMI組患者的生存時(shí)間。

總之，我們認(rèn)為BMI在早期ENKTL患者中是十分有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)，以此為基礎(chǔ)可以建立更加合理的預(yù)后模型，從而使臨床工作中更準(zhǔn)確評(píng)估早期ENKTL患者的預(yù)后情況。由于本研究為回顧性分析，病例數(shù)有限，我們將在今后的研究中延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更加深入的分析。