血清sFlt-1及25羥基維生素D與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)性分析

趙詩雯 葉騫?

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是指與同一性伴侶發(fā)生連續(xù)≥2次的自然流產(chǎn)。大約有1%～5%的育齡婦女可發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。其病因十分復(fù)雜，目前認(rèn)為與遺傳因素、內(nèi)分泌因素、解剖因素、自身免疫因素和血栓前狀態(tài)等相關(guān)。sFlt-1作為VEGF的可溶性受體，具有可分泌性，與VEGF高親和力的特性，可形成異源二聚體，阻斷VEGF的生物學(xué)活性［1］，可抑制復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者內(nèi)膜生長及新生血管的形成［2］。25羥基維生素D是人體所必需的一種脂溶性維生素，研究表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者體內(nèi)缺乏25羥基維生素D，可引起自身免疫紊亂，提高sFlt-1的表達(dá)，引起流產(chǎn)的發(fā)生［2-5］。本文探討血清sFlt-1及25羥基維生素D與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2017年4月至2017年10月浙江省立同德醫(yī)院生殖免疫科住院保胎患者22例（復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠組）。年齡25～39歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往有≥2次自然流產(chǎn)史，現(xiàn)已孕5～8周復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠患者，B超檢查證實(shí)宮內(nèi)孕。排除夫妻雙方染色體異常、女性生殖器解剖異常、內(nèi)分泌因素、感染因素等。另選擇既往無不良妊娠病史，無服藥、病毒感染史，無其他內(nèi)科疾病，孕5～8周，B超檢查證實(shí)宮內(nèi)孕的孕婦17例為正常早孕組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 檢測兩組孕婦血清sFlt-1及25羥基維生素D濃度。抽取孕婦早晨空腹時肘靜脈血2ml，靜止1h后，3000r/min離心10min，取血清置于-80℃ 冰箱保存待測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測定已分離保存的血清中 sFlt-1濃度。嚴(yán)格按照試劑盒中提供的說明書進(jìn)行操作，OD值結(jié)果判定以酶標(biāo)儀讀數(shù)為準(zhǔn)。常規(guī)檢測25羥基維生素D濃度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示；組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦外周血sFlt-1的水平比較 見表1。

表1 兩組孕婦外周血 sFlt-1 的水平比較（x±s）

2.2 兩組孕婦外周血25羥基維生素D水平比較 見表2。

表2 兩組孕婦外周血25羥基維生素D水平比較（x±s）

2.3 兩組孕婦NT結(jié)局情況比較 見表3。

表3 兩組孕婦NT結(jié)局情況比較

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)約有66%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者有血栓形成傾向，這是凝血、止血、抗凝多系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的病理結(jié)果［6］。其主要病因：（1）遺傳獲得性血栓前狀態(tài)，主要是凝血、抗凝等相關(guān)基因突變有關(guān)。（2）后天獲得性血栓前狀態(tài)，主要與抗磷脂綜合征、獲得性高同型半胱氨酸血癥有關(guān)［7］。血栓前狀態(tài)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，其妊娠時血液常成高凝狀態(tài)，血液粘稠度升高，導(dǎo)致子宮及胎盤局部組織形成微血栓和梗死灶，引起胎盤血流灌注下降，造成胚胎缺血缺氧［8］。如發(fā)生在孕早期會導(dǎo)致自然流產(chǎn)，發(fā)生在孕中晚期則會發(fā)生子癇，引起胎盤早剝、胎兒發(fā)育遲緩，甚至胎死宮內(nèi)。

sFlt-1是一種主要由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子受體，具有可分泌性，是VEGF 跨膜受體的可溶形式，但由于其僅有胞外配體結(jié)合區(qū)，保留與 VEGF 高親和力的特性［9］。高表達(dá)的sFlt-1與VEGF結(jié)合后，會導(dǎo)致VEGF表達(dá)不足，使胎盤缺乏血管生成因子，造成胚胎絨毛的血管發(fā)生不足或血管網(wǎng)形成不良，引起流產(chǎn)的發(fā)生。而血清中sFlt-1 /VEGF的比值越高，其流產(chǎn)的風(fēng)險就越大［10］。

本資料顯示，正常早孕組 sFlt-1 濃度低于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.042），這與龐麗紅［11］、胡瑞華［12］等研究相同。提示復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生可能與 sFlt-1濃度升高有關(guān)。王巖巖等［13］通過對早期妊娠絨毛低氧及復(fù)氧實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，妊娠早期低氧濃度下，細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中的sFlt-1表達(dá)升高；當(dāng)氧氣濃度恢復(fù)至正常濃度時，其sFlt-1表達(dá)逐漸恢復(fù)正常。在妊娠早期，胚胎處于相對缺氧的狀態(tài)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者其可能伴有子宮動脈偏高、抗磷脂綜合征、血栓前狀態(tài)的基礎(chǔ)疾病，故其宮腔供血供氧條件比正常早孕者差，因此 sFlt-1 濃度將高于正常早孕者。

Schulz EV［2］等研究認(rèn)為，維生素D充足（濃度＞100nmol/L）的孕婦其sFlt-1濃度較維生素D不足的孕婦下降 1.7倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）。Ma SL［3］等通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，25羥基維生素D的補(bǔ)充可以降低sFlt-1表達(dá)水平、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而改善胎盤和血管功能。賈新轉(zhuǎn)［4］等研究認(rèn)為，25羥基維生素D缺乏的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者其抗性磷脂抗體、抗核抗體及甲狀腺抗體的陽性率較高，且T淋巴細(xì)胞中的CD4+表達(dá)高于正常組，這些表達(dá)的升高可增加母體對胚胎的排斥作用，引起流產(chǎn)。徐慧等［5］，通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D3可以降低自然流產(chǎn)模型小鼠胚胎的丟失率，調(diào)節(jié)Treg/Th17的平衡，發(fā)揮免疫抑制劑的功能。Indira［14］等通過回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，孕婦體內(nèi)25羥基維生素D含量＜50nmol/L時，其發(fā)生遲發(fā)型子癇前期的風(fēng)險高于維生素D充足的孕婦。Faulkner等［15］通過動物研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可以降低體內(nèi)sFlt-1的濃度、子癇前期小鼠模型的血壓，從而改善胎盤缺血性高血壓。本資料正常早孕組25羥基維生素D濃度高于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠組，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.045）。因此，25羥基維生素D缺乏，可能造成母體免疫紊亂，阻礙胚胎血管形成，再次引起流產(chǎn)的發(fā)生。但通過對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕早期25羥基維生素D的測定及補(bǔ)充，可能有助于其自身免疫的調(diào)節(jié)、改善妊娠蛻膜血管供氧及胎盤功能、降低孕中晚期子癇前期發(fā)生的風(fēng)險，從而提高妊娠成功率。