甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察

范俊

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是抗原體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，在臨床中較常見(jiàn)，病理表現(xiàn)為新生血管形成、滑膜增生、炎癥細(xì)泡浸潤(rùn)、血管翳形成等，對(duì)骨組織和軟骨組織造成破壞，引起關(guān)節(jié)畸形，累及內(nèi)臟。該病3年致殘率可達(dá)75%，35%的患者10年內(nèi)可喪失工作能力［1-2］。目前治療措施包括外科手術(shù)治療、藥物治療、物理鍛煉等。糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥，能快速抗炎，緩解癥狀，但無(wú)法阻止病情發(fā)展；抗風(fēng)濕藥能阻止骨破壞和軟骨損傷，從而阻止病情進(jìn)展［3］。作者在常規(guī)激素藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合甲氨蝶呤、雷公藤多苷治療RA，效果滿意，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年4月本院類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者90例，RA診斷參考2009年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)［4］：腫痛關(guān)節(jié)≥1個(gè)，經(jīng)MRI或超聲檢查診斷有滑膜炎證據(jù)；排除其余病變所致關(guān)節(jié)炎，并有典型常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞改變。納入標(biāo)準(zhǔn)［4］：符合ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書(shū)；無(wú)心肝腎腦等重要臟器嚴(yán)重疾?。粺o(wú)藥物過(guò)敏史。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。隨機(jī)分為2組。觀察組：男21例，女24例；年齡29～70歲，平均年齡（53.32±10.21）歲。病程2～12年，平均病程（7.45±1.34）d。對(duì)照組：男22例，女23例；年齡28～69歲，平均（52.89±9.92）歲。病程3～14年，平均病程（7.49±1.31）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療：口服甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司），10mg/次，1次/周，柳氮磺吡啶（上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司），1.0g/次，2次/d。觀察組：甲氨蝶呤10mg/次，1次/周；雷公藤多苷（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司）30～60mg/d，1次/d。4周1個(gè)療程，治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、晨僵時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平、RA患者病情評(píng)價(jià)（DAS28）指數(shù)及視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）分值；對(duì)比兩組治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。DAS28計(jì)算公 式［5］：0.014×GH+0.7×LnESR（mm/h）+0.28× 腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)（開(kāi)平方）+0.56×觸痛關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)（開(kāi)平方）；DAS28≤ 2.6為緩解；2.6＜DAS28＜3.2為低活動(dòng)度，3.2≤DAS28＜5.1為中等活動(dòng)度；DAS28≥5.1為高活動(dòng)度。療效評(píng)估［6］：顯效：所有癥狀消失或主癥消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本正常，能參與工作；有效：主癥消失，主要關(guān)節(jié)功能明顯進(jìn)步恢復(fù)，可自理生活，工作能力有所恢復(fù)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有改善；無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善，關(guān)節(jié)功能及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與治療前比較無(wú)明顯變化?？傆行?（顯效+有效）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、晨僵時(shí)間比較 見(jiàn)表1。

表1 治療前后關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)及晨僵時(shí)間比較（x±s）

2.2 治療前后兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及VAS評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及VAS評(píng)分對(duì)比（x±s）

2.3 兩組治療總有效率比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組治療總有效率比較［n（%）］

2.4 兩組不良反應(yīng)情況 觀察組白細(xì)胞減少1例，1例肝功能損傷，胃腸道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率8.89%；對(duì)照組白細(xì)胞減少1例，肝功能損傷1例，胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.67%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.27；P=0.6031）。

3 討論

RA的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，從病理改變看是一種累及關(guān)節(jié)滑膜為主，其次累及漿膜、肺、心、眼等結(jié)締組織的廣泛炎癥疾病，急性期出現(xiàn)大量炎癥細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)，形成血管翳，入侵并破壞附近骨與軟骨組織，出現(xiàn)不同程度僵硬和畸形，伴有骨骼肌萎縮和骨萎縮，致殘率極高。目前聯(lián)合治療基本原則為［7-8］：避免使用有相似毒副反應(yīng)的藥物；盡量避免使用同一類化療藥物；選取有不同作用機(jī)制的藥物提高控炎效果；根據(jù)藥物藥理作用減少劑量從而緩解不良反應(yīng)，并以有效藥物劑量維持長(zhǎng)期治療。本資料觀察組應(yīng)用甲氨蝶呤和雷公藤多苷片取得良好療效。

雷公藤多苷是衛(wèi)矛科植物，在中醫(yī)中被認(rèn)為具有清熱解毒、消腫止痛、祛風(fēng)除濕之效，治療RA有效率達(dá)87%左右［9］。近年來(lái)研究者們通過(guò)細(xì)胞分子學(xué)等研究雷公藤多苷治療RA的機(jī)制，取得一定進(jìn)展。陳芍［10］等研究者發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷甲素有抗炎性反應(yīng)、免疫抑制、血管增生抑制、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)控基因及保護(hù)軟骨的作用。朱琳［11］等研究認(rèn)為雷公藤多苷甲素對(duì)T細(xì)胞起作用從而發(fā)揮免疫抑制作用和抗炎作用。本資料中觀察組加用雷公藤多苷，治療后CRP水平及VAS評(píng)分降低且低于對(duì)照組（P＜0.05）?？紤]與以下原因有關(guān)：（1）雷公藤多苷甲素對(duì)抗原刺激及分裂原的T細(xì)胞分裂和繁殖有抑制作用，從而抑制CRP等炎癥因子，改善關(guān)節(jié)腫脹等癥狀，有效抑制炎癥因子［12-13］。（2）雷公藤多苷抑制環(huán)氧化酶-2轉(zhuǎn)錄，從而較少前列腺素E2釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)拮抗炎癥介質(zhì)釋放，改善炎癥反應(yīng)程度，緩解炎性疼痛［14］。然而雷公藤多苷有諸多不良反應(yīng)，對(duì)女性月經(jīng)、卵巢功能等有影響，限制了在女性患者中的使用，因此需要考慮患者是否有生育需求［15］。

甲氨蝶呤在RA中的治療效果在80年代末得到普遍認(rèn)可。甲氨蝶呤治療RA的機(jī)制有：與雙氫葉酸還原酶結(jié)合從而有效抑制葉酸還原呈二氫葉酸，作用于四氫葉酸，抑制嘧啶核苷酸與嘌呤合成，抑制炎性細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)，有效緩解炎癥［16］。故兩組治療后關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、腫痛個(gè)數(shù)均有減少，晨僵時(shí)間縮短（P＜0.05）。但該藥可引起白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等減少，損傷腎功能，此外可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、頭發(fā)、口腔潰瘍甚至骨髓抑制等不良反應(yīng)，且單用該藥起效慢，效果受限［17］。因此常用于聯(lián)合植物類藥物或免疫制劑，提高療效。本資料中兩組均出現(xiàn)白細(xì)胞減少、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)。

ESR、DAS28是評(píng)價(jià)RA活動(dòng)性及病情嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)，王蓓等［18］研究認(rèn)為，聯(lián)合雷公藤多苷片和甲氨蝶呤治療RA后，DAS28、ESR明顯降低，且低于常規(guī)用藥組，治療總有效率顯著提高（P＜0.05）。本資料發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤、雷公藤多苷的觀察組治療后ESR、DAS28均低于對(duì)照組（P＜0.05）。與上述研究結(jié)果一致。提示聯(lián)合用藥治療后RA短期效果更顯著，RA活動(dòng)度受到顯著抑制，病情程度緩解程度更明顯。觀察組較對(duì)照組療效好，癥狀緩解更快，考慮可能與以下因素有關(guān)［19-20］：（1）甲氨蝶呤為西藥，雷公藤多苷片為中藥，其治療RA機(jī)制不同，因此聯(lián)合用藥增加治療RA的途徑，從更多途徑控制病情。（2）甲氨蝶呤與雷公藤多苷具有協(xié)同效應(yīng)，使聯(lián)合療效高于單獨(dú)用藥。（3）雷公藤多苷有清熱解毒作用，可去除聯(lián)合用藥中部分有毒成分，不增加不良反應(yīng)，避免過(guò)度不良反應(yīng)限制療效。