下肢動脈硬化閉塞癥支架植入術后再狹窄的機制

左江偉

【摘要】下肢動脈硬化閉塞癥（LASO）是指下肢動脈出現(xiàn)粥樣硬化斑塊，繼發(fā)血栓形成，最終使管腔狹窄，甚至完全閉塞，引起肢體發(fā)生缺血性改變，嚴重時科引起肢端壞死。隨著醫(yī)療技術水平和全社會生活水平的提高、人口老齡化及飲食結(jié)構(gòu)的改變，下肢動脈硬化閉塞癥的發(fā)病率逐年上升[1]。近年來，隨著新型介入材料的出現(xiàn)，下肢動脈硬化閉塞癥患者接受血管內(nèi)介入治療的比例較前增加[2]。其中支架植入術在目前臨床上應用較廣泛，但仍存在一定程度的再狹窄，嚴重影響患者的治療效果和預后[3]。在此，本文針對下肢動脈硬化閉塞癥支架植入術后出現(xiàn)再狹窄的問題做出簡要綜述。

【關鍵詞】 下肢動脈閉塞癥；支架植入術；再狹窄

【中圖分類號】

R764.04【文獻標志碼】

B【文章編號】1005-0019（2018）06-211-01

下肢動脈硬化閉塞癥（LASO），是指由下肢動脈發(fā)生粥樣硬化性改變導致動脈管腔狹窄或閉塞引起肢體缺血性改變的慢性疾病，常為全身動脈硬化性病變在局部肢體的表現(xiàn)[4]，具體表現(xiàn)為為患肢疼痛、間歇性跛行，嚴重者甚至出現(xiàn)遠端潰瘍、壞疽等[5]。下肢動脈硬化閉塞癥是全身退行性病變，主要發(fā)生于大、中型動脈中，主要病理表現(xiàn)為纖維基質(zhì)、細胞、脂質(zhì)以及組織碎片異常沉積，動脈內(nèi)膜或中層中出現(xiàn)增生過程的病理變化。而周圍血管疾病中，動脈硬化為大多數(shù)動脈狹窄、閉塞或者動脈瘤形成的主要原因，高血壓、高脂血癥、吸煙、糖尿病、肥胖等是其高危因素。

目前隨著微創(chuàng)技術在臨床上的廣泛應用，以及微創(chuàng)技術水平的提高，血管介入治療已成為LASO患者的主要治療方式，應用的方法主要為：經(jīng)皮腔內(nèi)成形術（PTA），內(nèi)膜下血管成形術，下肢血管超聲消融，冷凍血管成形術，激光導管輔助血管成形術，切割球囊，斑塊切割球囊，藥物涂層球囊等。而PTA包括球囊擴張術及支架植入術，是目前受到廣泛認可，且應用較廣的治療LASO的方法。

支架植入術治療下肢動脈硬化閉塞癥創(chuàng)傷小，療效快，但術后支架內(nèi)發(fā)生再狹窄的概率高達40%～60%，嚴重影響了患者的治療效果和預后，極大降低患者患者的生活質(zhì)量。支架植入是指在經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術的基礎上，將支架植入在病變段血管內(nèi)，從而擴大狹窄或閉塞段血管、減少血管彈性回縮及再塑形、保持管腔內(nèi)血流通暢。然而，支架本身組織的不相容性對患處產(chǎn)生長期的持續(xù)刺激，破壞血管內(nèi)壁平滑結(jié)構(gòu)，而血管損傷修復過程新生內(nèi)膜的形成引起再狹窄；同時炎癥反應刺激內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞增生引起支架內(nèi)再狹窄。具體機制如下：

血管重塑

研究表明，血管內(nèi)皮細胞損傷后修復過程中新生內(nèi)膜的形成是導致血管狹窄重要原因，然而也有研究中發(fā)現(xiàn)部分再狹窄病人病檢中未見顯著的新生內(nèi)膜增厚，因此有學者對新生內(nèi)膜的形成這個概念提出質(zhì)疑。直到最近Gibbons等研究認為血管重塑理論在再狹窄過程中起著重要的作用。血管重塑其實是血管在環(huán)境影響下的管腔變化的自我調(diào)整，指在血管內(nèi)皮損傷后各種外界刺激因素下，比如生長因子、血管活性物質(zhì)等，細胞發(fā)生過度增殖、遷移，甚至是細胞外基質(zhì)合成和降解所致的血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生動態(tài)變化。目前認為血管重塑學說有多種可能機制：①內(nèi)皮功能障礙：分泌血管活性物質(zhì)或生長因子的內(nèi)皮細胞直接影響血管重塑的進程。因此血管內(nèi)皮功能紊亂使內(nèi)皮功能改變，血管內(nèi)皮功能改變越大，血管成形術后再狹窄越嚴重，而抗氧化增強和擴張再狹窄均可對抗再狹窄。②平滑肌細胞增殖與凋亡：血管平滑肌細胞（VSMC）增殖與凋亡均可影響細胞壁結(jié)構(gòu)，VSMC凋亡密度與動脈的擴張重塑呈正相關，而VSMC的增殖與再狹窄及動脈重塑無關，因此通過改變VSMC的凋亡則可防治血管再狹窄。③細胞外基質(zhì)的變化：細胞外基質(zhì)（ECM）是構(gòu)成血管壁的主要成分，參與血管重塑。細胞外基質(zhì)膠原的變化，包括細胞外基質(zhì)膠原的合成和降解失衡、膠原結(jié)構(gòu)的異常，均可影響血管收縮重塑，進一步引起血管再狹窄，特別是PTA后期新生內(nèi)膜的主要成分膠原蛋白。

炎性反應

1999年Ross指出動脈粥樣硬化特征性的病理過程是炎癥反應，其參與了脂質(zhì)沉積、粥樣斑塊形成、斑塊破裂及血栓形成的整個過程。炎癥因子包括：⑴黏附分子是代表炎性細胞遷入內(nèi)膜增多并活化的標志，主要有選擇素家族包括血小板選擇素、內(nèi)皮細胞選擇素和白細胞選擇素，免疫球蛋白超家族包括可溶性細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子1、血小板內(nèi)皮細胞黏附分子1。⑵炎癥介質(zhì)，細胞源性因子包括白介素（IL）及腫瘤壞死因子α（TNF-α），在調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫功能及代謝過程起著重要作用，是機體炎癥反應的重要介質(zhì)。⑶基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）代表斑塊細胞外基質(zhì)降解的指標，與斑塊的不穩(wěn)定和破裂緊密相關。⑷C-反應蛋白（Creactiveprotein，CRP）是一種急性時相反應蛋白，參與局部和全身的炎癥反應。⑸趨化素樣因子1是新發(fā)現(xiàn)的一個細胞因子，具有CC家族趨化因子的結(jié)構(gòu)特征和趨化功能。許多研究表明CRP，IL-6，黏附分子，MMP-9，TNF-α等炎癥因子與動脈支架術后再狹窄關系密切，許海燕、張彥紅、Xu等研究了CRP在動脈支架植入術后再狹窄中的作用，顯示CRP與動脈支架植入術后再狹窄有顯著的相關性，可通過CRP來預測支架植入術后再狹窄的程度；陳順平等研究顯示IL-6、CRP的水平在冠脈支架植入術后早期的炎癥反應中變化非常敏感，同時也參與了支架內(nèi)再狹窄的病理過程。LASO與冠心病具有相同的發(fā)病機制和高危因素，因此在一定程度上說明炎癥反應同樣參加了LASO的病理過程，是否可以通過檢測某些炎癥因子來預測LASO的病程、術后再狹窄的危險程度，是否可以通過控制炎癥反應來控制LASO的進程、降低術后再狹窄的發(fā)生率，是目前血管外科工作者在臨床工作中面臨的重要問題。

通過學者的研究，隨著介入治療技術水平的不斷提高，雖然LASO支架植入術后再狹窄率較前降低，但臨床上仍存在一定的術后再狹窄患者。因此，對于術后再狹窄的預防治療也顯得尤為重要，首先是消除危險因素，需告戒患者戒煙、控制體重、控制高血壓、控制血脂、控制血糖、進行適量的鍛煉等。其次是藥物抗凝和抗血小板治療，藥物抗凝治療是急性再狹窄和慢性再狹窄的基礎治療，據(jù)研究顯示抗凝聯(lián)合抗血小板治療對LASO患者血管支架植入術后再狹窄具有良好的預防作用，其能減少出血事件和降低再狹窄發(fā)生率，值得臨床應用及推廣。長期使用抗凝聯(lián)合抗血小板治療可有效防止下肢動脈內(nèi)膜和中膜厚度的增加，血管壁明顯增厚，血流速度加快，進一步證實了抗凝聯(lián)合抗血小板治療減少了血管再狹窄的發(fā)生。

對于支架植入后出現(xiàn)再狹窄患者，目前的方法主要有藥物治療、再次腔內(nèi)治療。藥物治療主要方法為皮下注射低分子肝素和靜脈持續(xù)微泵泵入普通肝素抗凝，尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活物（r-tpA）溶栓治療，溶栓治療方法有包括全身溶栓和導管局部溶栓。而對于腔內(nèi)治療，目前也有很多研究，有多種方法可供選擇，如單純球囊擴張成形、再次支架植入、覆膜支架植入、近距放射治療、切割球囊、斑塊旋切、藥物涂層球囊和藥物涂層支架植入等。具體報道統(tǒng)計的數(shù)據(jù)如下，應用SilverHawk斑塊旋切系統(tǒng)治療支架內(nèi)再狹窄術后3個月通暢率達86%；紫杉醇涂層球囊術后1年再狹窄率明顯低于單純球囊擴張者718%；單純球囊擴張應用于支架再狹窄1年的通暢率明顯優(yōu)于肝素結(jié)合的Viabahn覆膜支架，支架內(nèi)再狹窄術后再狹窄率差別較大，可能和病變類型有一定的關系，再此基礎上，有學者認為通過球囊擴張術并根據(jù)病情結(jié)合其他術式是一種可行的治療方法。

近年來，腔內(nèi)支架植入術后再狹窄的基因和干細胞治療作為一個全新領域受到廣泛關注，但目前多處于臨床前實驗階段，有待進一步研究。目前有研究表明，血紅素氧合酶-1 基因多態(tài)性、血小板內(nèi)皮細胞黏附因子-1基因多態(tài)性與冠脈支架植入后再狹窄存在一定聯(lián)系，能否從基因水平來尋找防治LASO支架植入后再狹窄新方法?？偠灾?，為了提高下肢動脈硬化閉塞癥患者的生活質(zhì)量，使其免于截肢，對于LASO血管支架植入術后，不管是從控制危險因素、干預出現(xiàn)再狹窄的機制、抗凝聯(lián)合抗血小板聯(lián)合的治療以及再狹窄的腔內(nèi)治療，甚至是通過基因調(diào)控，都還需所有的血管外科工作者們一起去探討研究。

參考文獻

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