骨化三醇聯(lián)合碳酸鑭治療維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的療效觀察*

李長(zhǎng)紅，蔡天蕊，趙春艷，楊?lèi)?，牛效清，張浩，張?guó)艷，王振

（1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154000；2.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154000）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥之一。SHPT在慢性腎衰竭終末期表現(xiàn)更加明顯。近年來(lái)，隨著血液透析技術(shù)的發(fā)展及患者透析齡的延長(zhǎng)，SHPT發(fā)病率越來(lái)越高，在我國(guó)維持性血液透析患者甚至高達(dá)86.55%[1]。慢性腎衰竭SHPT主要表現(xiàn)有骨痛、骨骼畸形、皮膚瘙癢、轉(zhuǎn)移性鈣化等，已經(jīng)成為終末期腎衰竭血液透析患者心腦血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-5]。目前針對(duì)SHPT的發(fā)病機(jī)制及診治的研究越來(lái)越引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。本研究旨在觀察骨化三醇沖擊療法聯(lián)合碳酸鑭治療血液透析繼發(fā)中重度甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科進(jìn)行規(guī)律血液透析的尿毒癥患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年滿(mǎn)18周歲，行規(guī)律血液透析3個(gè)月以上，每周3次規(guī)律血液透析，每次透析4 h；②患者血甲狀旁腺素（iPTH）水平300～1 000 pg/ml；③3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)磷結(jié)合劑和維生素D類(lèi)似物的治療；④所有患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；②患有嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病、呼吸、消化系統(tǒng)疾病；③患有惡性腫瘤；④患有炎癥性疾病正處于活動(dòng)期；⑤透析間期體重控制非常差；⑥營(yíng)養(yǎng)不良；⑦有意識(shí)障礙、精神系統(tǒng)疾病。

1.2 分組

60例患者隨機(jī)分為A1組（骨化三醇沖擊治療加碳酸鑭組）A2組（單純骨化三醇沖擊治療組）和A3組（骨化三醇常規(guī)治療組），每組各20例。治療前各組患者年齡、性別、透析齡、血肌酐、iPTH、血鈣、血磷等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 治療方法

A1組和A2組患者透析后當(dāng)晚根據(jù)血iPTH值口服骨化三醇2～4 μg，2次/周；A1組患者同時(shí)口服碳酸鑭，500 mg，3次/d。A1組患者組和A2組患者骨化三醇根據(jù)每月復(fù)查iPTH結(jié)果調(diào)整劑量，如果出現(xiàn)iPTH下降，但未達(dá)標(biāo)者則延遲2周調(diào)整骨化三醇至相應(yīng)組別劑量，達(dá)標(biāo)者仍繼續(xù)骨化三醇沖擊治療2周后調(diào)整劑量為維持量0.25 μg/d。將150 pg/ml＜iPTH＜300 pg/ml認(rèn)定為達(dá)標(biāo)，或沖擊治療滿(mǎn)18周。A3組患者常規(guī)口服骨化三醇0.25 μg/d；血鈣低于1.9 mmol/L患者口服碳酸鈣1.5 g/d。所有患者治療前及治療后每月晨空腹采血，觀察血清鈣、磷、iPTH，計(jì)算鈣磷乘積。實(shí)驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；②患者強(qiáng)烈要求退出。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不同時(shí)間的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.0125。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后血iPTH比較

各組治療前后血iPTH比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：不同時(shí)間點(diǎn)的血iPTH有差異（F=33.530，P=0.000），不同處理組的血iPTH有差異（F=18.730，P=0.000），不同處理組的血iPTH變化趨勢(shì)有差異（F=4.330，P=0.001）。見(jiàn)表1。

表1 各組治療前后血iPTH比較 （n =20，pg/dl，±s）

表1 各組治療前后血iPTH比較 （n =20，pg/dl，±s）

組別0個(gè)月1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月A1組642.23±236.35480.62±176.68267.64±139.96230.38±96.70 A2組650.37±243.25570.58±181.34450.26±120.78408.25±106.60 A3組659.28±218.63641.36±229.49631.84±208.96620.45±213.52

2.2 各組治療前后血鈣比較

各組治療前后血鈣比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：不同時(shí)間點(diǎn)的血鈣無(wú)差異（F=1.800，P=0.175），不同處理組的血鈣有差異（F=6.000，P=0.001），不同處理組的血鈣變化趨勢(shì)無(wú)差異（F=0.290，P=0.941）。見(jiàn)表2。

2.3 各組治療前后血磷比較

各組治療前后血磷比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：不同時(shí)間點(diǎn)的血磷有差異（F=52.660，P=0.000），不同處理組的血磷無(wú)差異（F=1.390，P=0.247），不同處理組的血磷變化趨勢(shì)有差異（F=4.180，P=0.001）。見(jiàn)表3。

表2 各組治療前后血鈣比較 （n =20，mmol/L，±s）

表2 各組治療前后血鈣比較 （n =20，mmol/L，±s）

組別0個(gè)月1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月A1組1.87±0.171.97±0.422.08±0.352.09±0.21 A2組1.89±0.231.91±0.212.05±0.242.03±0.24 A3組1.88±0.161.86±0.281.97±0.291.99±0.16

2.4 各組治療前后血鈣磷乘積的比較

各組治療前后血鈣磷乘積比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：不同時(shí)間點(diǎn)的血鈣磷乘積有差異（F=185.100，P=0.000），不同處理組的血鈣磷乘積有差異（F=22.700，P=0.000），不同處理組的血鈣磷乘積變化趨勢(shì)有差異（F=31.750，P=0.000）。見(jiàn)表4。

表3 各組治療前后血磷比較 （n =20，mmol/L，±s）

表3 各組治療前后血磷比較 （n =20，mmol/L，±s）

組別0個(gè)月1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月A1組2.33±0.491.99±0.261.81±0.301.70±0.32 A2組2.46±0.572.51±0.622.58±0.372.76±0.48 A3組2.58±0.712.61±0.222.51±0.282.54±0.27

2.5 治療后iPTH達(dá)標(biāo)率比較

A1組和A2組治療1、3和6個(gè)月比較不同時(shí)間iPTH達(dá)標(biāo)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療1、3和6個(gè)月同一時(shí)間的不同組間比較iPTH達(dá)標(biāo)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表4 各組治療前后血鈣磷乘積的比較（n =20，mmol2/L2，±s）

表4 各組治療前后血鈣磷乘積的比較（n =20，mmol2/L2，±s）

組別0個(gè)月1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月A1組4.27±0.273.97±0.423.18±0.353.19±0.11 A2組4.19±0.334.21±0.214.35±0.244.36±0.19 A3組4.32±0.264.36±0.284.27±0.194.29±0.16

表5 治療后iPTH達(dá)標(biāo)率比較 [n =20，例（%）]

3 討論

SHPT是SKD常見(jiàn)并發(fā)癥[6]，其原因在于CKD患者長(zhǎng)期進(jìn)行性的鈣磷代謝紊亂以及骨化三醇、甲狀旁腺素分泌異常[7]。SHPT可表現(xiàn)為低血鈣、高血磷、iPTH升高、免疫力下降、腎性貧血加重[8]。本研究中發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析患者中53%血iPTH超過(guò)300 pg/ml，同時(shí)存在不同程度的低鈣血癥及高磷血癥，且高磷血癥發(fā)生率高達(dá)80%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)低鈣血癥的發(fā)生率30%。另有多項(xiàng)研究[9-10]指出，骨化三醇沖擊治療SHPT常發(fā)生難以控制的高磷血癥、鈣磷乘積增高而迫使治療受阻。這主要是由于骨化三醇促進(jìn)腸道對(duì)鈣磷的吸收以及腎小管對(duì)鈣磷的重吸收，故而加重異位鈣化的風(fēng)險(xiǎn)[11]。所以本實(shí)驗(yàn)更重視沖擊治療前及沖擊過(guò)程中血磷的控制。本實(shí)驗(yàn)中A1組患者給予骨化三醇沖擊加碳酸鑭降磷治療，治療后血磷下降，而A2組患者單純骨化三醇沖擊治療，血磷較治療前有所升高，而且A1組患者治療后血鈣磷乘積低于同期A2組。這與周巧巧[10]等的研究結(jié)果一致。周巧巧等的研究中指出在沖擊治療過(guò)程中，未服用碳酸鑭的患者血磷升高而不得不減少骨化三醇治療劑量或終止治療方案，而鈣磷乘積是預(yù)示異位鈣化風(fēng)險(xiǎn)的可靠指標(biāo)[12]。本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，骨化三醇的沖擊治療同時(shí)聯(lián)合碳酸鑭，可以有效地預(yù)防血磷升高，并治療高磷血癥，降低鈣磷乘積，從而降低異位鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。

骨化三醇能夠抑制甲狀旁腺腺體的分泌功能，從而降低血iPTH濃度，達(dá)到治療SHPT的目的[13]。本實(shí)驗(yàn)中，單純骨化三醇沖擊治療可降低血iPTH濃度，而骨化三醇沖擊治療加碳酸鑭組患者可更有效的控制SHPT，總有效率達(dá)90%。高磷血癥可獨(dú)立于低鈣血癥和低維生素D活性而直接刺激甲狀旁腺素的合成，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)控制血磷可有效降低血iPTH。本實(shí)驗(yàn)中的骨化三醇常規(guī)治療組不能有效降低iPTH，分析其原因可能是由于常規(guī)劑量骨化三醇治療僅是一種生理替代治療，基礎(chǔ)劑量的血藥濃度不足以抑制過(guò)多的甲狀旁腺素的分泌。大劑量的骨化三醇沖擊治療使血1，25（OH）2D3濃度升高，能更有效地抑制甲狀旁腺的細(xì)胞增殖，減少甲狀旁腺素的產(chǎn)生，從而降低血甲狀旁腺素的濃度[9]。由此可見(jiàn)，骨化三醇沖擊聯(lián)合碳酸鑭治療SHPT優(yōu)于單純骨化三醇沖擊，而骨化三醇常規(guī)治療不能控制已發(fā)生的中重度SHPT。

骨化三醇可以促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收。本研究中，骨化三醇沖擊治療后血鈣雖然有上升，但均在正常范圍，而且根據(jù)最新KDIGO CKD-MBD2016指南限制應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑，僅針對(duì)血鈣低于1.9 mmol/L的患者給予碳酸鈣口服，治療結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)各組的血鈣差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明在沖擊治療同時(shí)根據(jù)血鈣水平選擇性補(bǔ)鈣，可有效避免血鈣升高，減少異位鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果表明，骨化三醇沖擊治療加碳酸鑭組在1和3個(gè)月iPTH治療均呈下降趨勢(shì)，而到6個(gè)月時(shí)仍下降，但下降不再明顯。可以進(jìn)一步觀察到?jīng)_擊治療1個(gè)月已明顯有效，至3個(gè)月時(shí)基本達(dá)到目標(biāo)值。用藥到6個(gè)月時(shí)90%患者iPTH已達(dá)標(biāo)，僅給予骨化三醇0.25μg/d的維持量，所以不再有明顯下降。對(duì)18周骨化三醇沖擊加碳酸鑭治療仍不能達(dá)到目標(biāo)值的患者，進(jìn)一步可能加用鈣敏感受體激動(dòng)劑，符合手術(shù)指證的可考慮手術(shù)治療[14]。

本研究在達(dá)到目標(biāo)值后骨化三醇延遲2周減量直至維持量，所以并沒(méi)有觀察到有患者出現(xiàn)反彈現(xiàn)象。這與以往陽(yáng)雨頎等[9]的研究不同，該組實(shí)驗(yàn)中治療達(dá)標(biāo)后直接調(diào)整劑量為0.25 μg/d，部分患者3個(gè)月后便出現(xiàn)反彈。本實(shí)驗(yàn)表明，骨化三醇沖擊治療達(dá)相應(yīng)目標(biāo)后仍延遲2周減量可有效預(yù)防iPTH反彈。但沖擊治療時(shí)間以及減量所產(chǎn)生的遠(yuǎn)期獲益及不良反應(yīng)發(fā)生情況仍需長(zhǎng)期大樣本的臨床觀察。有研究建議定期間斷進(jìn)行沖擊治療[12]，這是考慮到由于骨化三醇在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定。

綜上所述，對(duì)于300 pg/ml＜iPTH＜1 000 pg/ml的終末期腎衰竭血液透析合并中重度SHPT患者給予骨化三醇沖擊聯(lián)合碳酸鑭治療可以有效降低血iPTH、降低血磷及鈣磷乘積，延長(zhǎng)沖擊治療時(shí)間，并且延遲減量可以有效預(yù)防反彈。骨化三醇沖擊治療達(dá)到相應(yīng)治療目標(biāo)后延遲2周減量，可有效避免因減量過(guò)快引起的反彈。對(duì)個(gè)別通過(guò)骨化三醇沖擊聯(lián)合碳酸鑭治療仍不能控制的SHPT患者，應(yīng)考慮加用鈣敏感受體激動(dòng)劑或手術(shù)治療。