急性主動脈夾層發(fā)生低氧血癥患者危險因素的Meta分析*

張歡歡，楊玉金，張加樂，鄭春艷，朱劍，李霏

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血管外科，江西 南昌 330006）

主動脈夾層（aortic dissection, AD）又稱主動脈夾層動脈瘤，是一種具有潛在威脅患者生命、異常兇險、圍手術(shù)期并發(fā)癥多且嚴(yán)重的疾病[1]。有研究報道主動脈夾層的誤診率高達(dá)38%[2]，從國際的注冊中心急性主動脈夾層調(diào)查小組最新報告急性Stanford A型主動脈夾層術(shù)后死亡率高達(dá)約23.9%[3]。低氧血癥是急性主動脈夾層術(shù)后，尤其是Stanford A型主動脈夾層術(shù)后常見的并發(fā)癥，低氧血癥使患者的機(jī)械通氣時間和ICU滯留時間延長，增加主動脈夾層圍術(shù)期的病死率[4]。有研究報道[5]低氧血癥是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，連續(xù)的低氧血癥會導(dǎo)致肺和其他器官嚴(yán)重的功能失調(diào)。也有研究報道主動脈夾層術(shù)后發(fā)生低氧血癥的死亡率高達(dá)51.06%[6]，AD患者經(jīng)常會出現(xiàn)多臟器衰竭以及嚴(yán)重的氧合障礙[7]。因此，主動脈夾層合并低氧血癥的早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)對患者的預(yù)后有很大影響，怎樣早期明確主動脈夾層的危險因素，降低急性期病死率成為臨床治療的難題[8]。本研究旨在通過國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)主動脈夾層合并低氧血癥患者危險因素的研究進(jìn)行Meta分析，為臨床早期預(yù)測，降低主動脈夾層低氧血癥的病死率提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫：MEBASE、Web of knowledge、The Cochrane Library、PubMed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2016年，英文檢索詞“acute aortic dissection, hypoxemia, risk factors”。中文檢索詞為“主動脈夾層、低氧血癥、危險因素”。應(yīng)用滾雪球的方法對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，注意灰色文獻(xiàn)。

1.2 研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均進(jìn)行CT/磁共振、超聲、血?dú)夥治龅冉Y(jié)合進(jìn)行診斷，診斷為主動脈夾層的患者；②分型不限，住院時間從發(fā)病到術(shù)后出院；③研究類型為隨機(jī)對照研究、隊(duì)列研究、病例對照研究；④中英文公開發(fā)表，發(fā)表時間為1980年至今。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究例數(shù)＞30例；②研究類型為橫斷面研究、質(zhì)性研究、病例報道；③只有摘要發(fā)表，無法獲取全文；④主動脈夾層合并慢性阻塞性肺疾病的患者。

1.3 文獻(xiàn)資料篩選

由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對。若遇到分歧與第三方討論解決。提取資料包括：作者、年份、主動脈夾層低氧血癥、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、危險因素、低氧血癥的發(fā)生率，必要時聯(lián)系原作者進(jìn)一步獲取相關(guān)研究信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0版。文獻(xiàn)質(zhì)量評價包括以下4個方面：①研究疾病定義、診斷、危險因素是否正確；②是否采用RCT，是否采用分配隱藏，隱藏方案是否充分；③暴露因素是否采用盲法，研究方法是否相同；④偏倚是否控制得當(dāng)，是否具有可比性、結(jié)局的情況。每篇由2位評價者進(jìn)行評價。隊(duì)列研究和病例對照研究采用NOS量表進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.0統(tǒng)計軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，對研究資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.1，I2≤50%，研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型計算合并量，若異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2＞50%，則不同質(zhì)則應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并量。二分類變量采用比值比（O^R）作為效應(yīng)量指標(biāo)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。對所獲得的研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，主動脈夾層氧血癥組為實(shí)驗(yàn)組，主動脈夾層非低氧血癥組為對照組，對其相關(guān)危險因素進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過計算機(jī)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫初檢出相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過Note Express軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)10篇，共檢索930篇，閱讀題目和摘要27篇，閱讀全文排除12篇，排除不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)質(zhì)量較低的文獻(xiàn)8篇，最終納入7篇（中文3篇，英文4篇）。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)特征

納入7篇文獻(xiàn)中，7篇為回顧性研究，研究文獻(xiàn)樣本量為70～403例，共計1 175例，主動脈夾層低氧血癥患者為376例，主動脈夾層非低氧血癥患者為799例，發(fā)表時間為2006～2016年，納入研究危險因素主動脈低氧血癥的發(fā)生率為17.12%～51.06%。見附表。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 患者的因素 研究涉及的患者的因素包括體重指數(shù)（BMI）＞25 kg/m2、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙等，7項(xiàng)研究報道BMI與主動脈夾層低氧血癥有關(guān)，其中4篇文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：P＞0.1，I2=45%，其中I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。BMI＞25 kg/m2是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：2.48，5.68），P=0.000]。見圖2、3。2.3.2 患者術(shù)后氧合因素 依據(jù)2010年柏林標(biāo)準(zhǔn)對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者術(shù)后48 h內(nèi)動脈血氧分壓/吸人氧濃度（PaO2/FiO2）判斷患者的氧合情況，200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）＜PaO2/FiO2≤300 mmH為輕度低氧，100 mmHg＜Pa02/Fi02≤200 mmHg為中度低氧，PaO2/FiO2≤100 mmHg為重度低氧。本研究納入6項(xiàng)研究報道PaO2/FiO2≤300 mmHg是主動脈夾層低氧血癥的獨(dú)立危險因素，其中對3篇文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：P＞0.1，I2=36%，其中I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。PaO2/FiO2≤300 mmHg是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：3.24，7.73），P=0.000]。見圖4、5。

2.3.3 治療因素 研究涉及的治療因素包括：體外循環(huán)時間、機(jī)械通氣時間、留置ICU時間等。其中5項(xiàng)研究報道體外循環(huán)時間越長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素，其中3項(xiàng)研究Meta分析結(jié)果顯示：P＞0.1，I2=0%，其中I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。體外循環(huán)時間延長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：2.95，8.50），P=0.000]（見圖6、7）；其中4項(xiàng)研究報道機(jī)械通氣延長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素，其中合并Meta分析結(jié)果顯示：P＞0.1，I2=0%，其中I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。機(jī)械通氣延長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：54.54，69.94），P=0.000]（見圖8、9）；其中3項(xiàng)研究報道ICU留置時間越長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素，其中合并Meta分析結(jié)果顯示：P＜0.1，I2=85%，其中I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。ICU留置時間延長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：2.19，4.76），P=0.000]（見圖10、11）。

圖1 篩選文獻(xiàn)的流程圖

附表 納入研究的基本特征

圖2 BMI＞25 kg/m2與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的森林圖

圖3 BMI＞25 kg/m2與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的漏斗圖

圖4 PaO2/FiO2≤300 mmHg與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的漏斗圖

圖5 PaO2/FiO2≤300 mmHg與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的森林圖

圖6 體外循環(huán)時間與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的森林圖

圖7 體外循環(huán)時間與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的漏斗圖

圖8 機(jī)械通氣時間與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的漏斗圖

圖9 機(jī)械通氣時間與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的森林圖

圖10 留置ICU時間與主動脈夾層合并低氧血癥的森林圖

圖11 留置ICU時間與主動脈夾層合并低氧血癥的漏斗圖

3 討論

主動脈夾層是致命的心血管疾病，急性期如沒有手術(shù)治療或者其他干預(yù)，主動脈夾層的死亡率可高達(dá)50%[13]。國際研究表明血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者院內(nèi)死亡率為31.4%，血流動力學(xué)穩(wěn)定的主動脈夾層患者院內(nèi)死亡率為16.7%[14]。有研究報道[15]主動脈夾層患者的開胸術(shù)后發(fā)生低氧血癥導(dǎo)致的病死率仍然較高，低氧血癥處理不及時會導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭綜合征[16]。在過程的20年由于缺乏有效的治療，主動脈夾層合并呼吸衰竭綜合征導(dǎo)致的病死率約25%～67%，51%的遠(yuǎn)端型急性主動脈夾層患者在24 h內(nèi)發(fā)生過氧合障礙，臨床轉(zhuǎn)歸較差[17]。本研究納入的危險因素主動脈低氧血癥的發(fā)生率為17.12%～51.06%，因此明確主動脈夾層發(fā)生低氧血癥的相關(guān)危險因素，為降低主動脈夾層的病死率提供依據(jù)。

3.1 患者的因素

有研究顯示肥胖是急性呼吸綜合征/急性肺損傷（ARDS/ALI）的風(fēng)險因素，大部分肥胖患者存在慢性過度炎癥，增加循環(huán)中性粒細(xì)胞升高和氧應(yīng)激，ARDS/ALI發(fā)生抗炎和促炎，氧化和抗氧化，凝血因子和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等平衡失調(diào)與肥胖有密切的關(guān)系[18-19]。本研究對4篇文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：BMI＞25 kg/m2主動脈夾層發(fā)生低氧血癥的患者是BMI≤25 kg/m2的3.75倍，BMI＞25 kg/m2是主動脈夾層低氧血癥的危險因素。這與肥胖患者最顯著的改變是肺順應(yīng)性下降有關(guān)，主要起因于以下因素：胸壁的脂肪浸潤、肺血容量增加、胸廓外源性壓迫作用，使肺活量下降及肺不張，增加氣道阻力，通氣和灌注不匹配等[4，20]；這與肥胖使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使脂肪因子釋放和結(jié)合發(fā)生異常，增加呼吸衰竭綜合征的風(fēng)險有關(guān)[19]。因此，肥胖患者易發(fā)生肺動力學(xué)的改變，呼吸阻力明顯增加，呼吸功能下降，主動脈夾層動脈瘤手術(shù)后患者心肺功能相對較差，需氧量增加，難以承受以往的負(fù)荷，術(shù)后表現(xiàn)尤其顯著，術(shù)后應(yīng)進(jìn)行針對行的處理。

3.2 患者術(shù)后氧合因素

有研究報道[21]主動脈夾層患者的PaO2/FiO2比值的下降可能是主動脈夾層的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。炎癥反會釋放促炎細(xì)胞因子，引起肺部中性粒細(xì)胞積累和激活，中性粒細(xì)胞可以釋放一些毒素媒介，這可能損害肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和增加毛細(xì)血管通透性，這種改變會導(dǎo)致肺泡炎癥和呼吸衰竭[22]。據(jù)診斷PaO2/FiO2≤300 mmHg可考慮為肺損傷，PaO2/FiO2≤200 mmHg為氧損傷，在急性主動脈夾層患者中發(fā)生率約50%[23-24]。本研究對3篇文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：PaO2/FiO2≤300 mmHg的主動脈夾層低氧血癥的發(fā)生率是PaO2/FiO2正常值的5倍。

3.3 治療因素

本研究結(jié)果顯示體外循環(huán)時間、機(jī)械通氣時間、留置ICU時間等是主動脈夾層低氧血癥的危險因素。有研究報道主動脈夾層心臟手術(shù)期間常常以體外循環(huán)支持，體外循環(huán)在手術(shù)期間可以有效維持肺功能[25]。但是體外循環(huán)會導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，補(bǔ)體、細(xì)胞因子、內(nèi)皮素、多種炎癥介質(zhì)和免疫損傷被激活，增加血管的滲透性，嚴(yán)重導(dǎo)致器官功能障礙[5]。也有研究報道體外循環(huán)也會導(dǎo)致組織灌注的改變，血液動力學(xué)改變、其他組織、器官缺氧和肺部并發(fā)癥[26]。本研究結(jié)果顯示體外循環(huán)時間越長，主動脈夾層越容易發(fā)生低氧血癥。有研究報道[27]術(shù)后應(yīng)用高劑量的中性粒細(xì)胞抑制劑，多形核中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可以減少肺損傷，改善DHCA體外循環(huán)后的肺功能。主動脈夾層術(shù)后血流動力學(xué)不穩(wěn)定者、體外循環(huán)、器官衰竭者、主動脈夾層激起肺損傷引起全身炎癥反應(yīng)的患者需要延長機(jī)械通氣[28-29]。有研究報道[30]機(jī)械通氣超過48 h為機(jī)械通氣延長，主動脈弓置換術(shù)后機(jī)械通氣可以有效的提高患者短期低氧血癥的氧分?jǐn)?shù)，維持動脈氧飽和度，但是時間延長會導(dǎo)致其他嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至發(fā)生更高的病死率。有研究報道機(jī)械通氣超過7 d，患者的院內(nèi)病死率為45%，機(jī)械通氣超過48 h的病死率為3.6%[1]。本研究結(jié)果顯示主動脈夾層低氧血癥患者機(jī)械通氣時間延長是主動脈夾層非低氧血癥的機(jī)械通氣的62.24倍。因此，改善患者氧合能力、管理圍手術(shù)期抗炎治療、調(diào)整術(shù)后早期機(jī)械通氣策略和加強(qiáng)呼吸道管理可以有效的降低主動脈夾層的低氧血癥的發(fā)生率。有研究顯示[31]主動脈夾層ICU留置時間＞96 h，可考慮ICU留置時間延長。主動脈夾層低氧血癥存在多種風(fēng)險因素，腦卒中、體外循環(huán)延長、低氧血癥、呼吸衰竭等會導(dǎo)致主動脈夾層ICU住院時間延長[32]。大量研究報道[33-35]主動脈夾層患者出院后生活質(zhì)量較差，出院后的病死率也較高，1年左右的病死率高達(dá)34%，3年左右的病死率在60%左右。本研究對3篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示留置ICU住院時間是主動脈夾層低氧血癥危險因素。主動脈夾層低氧血癥患者的平均留置ICU時間比非低氧血癥患者的平均留置ICU時間多3.48倍。這可能與主動脈夾層低氧血癥患者應(yīng)急狀態(tài)、體外循環(huán)等導(dǎo)致其他嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致住院時間延長有關(guān)。

3.4 其他因素

本研究納入文獻(xiàn)報道介入支架是主動脈夾層低氧血癥的保護(hù)因素；HDCA、白細(xì)胞升高、CPR、24 h輸血量＞3 000 ml等是主動脈夾層低氧血癥的危險因素，但是仍需要大量高質(zhì)量的研究進(jìn)行分析?？赡芘c主動脈夾層使機(jī)體處于高度應(yīng)激狀態(tài)，全身炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)的改變等，多因素合并引起一系列功能失調(diào)有關(guān)。本研究目前國內(nèi)外報道的較少，仍需要高質(zhì)量的文獻(xiàn)進(jìn)行支持。

本研究納入的文獻(xiàn)為公開發(fā)表的文獻(xiàn)，只納入了中英文文獻(xiàn)，可能存在檢索不全而導(dǎo)致的發(fā)表偏倚；納入研究中全部為回顧性研究，缺少前瞻性研究，部分研究文獻(xiàn)未報告隨機(jī)方法和分配隱藏方法，單個研究的樣本量較小，容易產(chǎn)生偏倚；本研究目前國內(nèi)外報道的較少，可能存在發(fā)表偏倚。目前關(guān)于主動脈夾層低氧血癥危險因素研究證據(jù)不足，仍需要大量的研究和循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步探討。今后需要更謹(jǐn)慎的設(shè)計，大量高質(zhì)量的前瞻性研究來分析主動脈夾層的綜合效應(yīng)，為主動脈夾層低氧血癥的預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。