癲癇兒童抗癲癇藥使用情況及超說(shuō)明書用藥的調(diào)查分析

楊圣?！⊥醅B　王立文

[摘要] 目的 總結(jié)首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）住院癲癇兒童抗癲癇藥物使用及超說(shuō)明書使用情況，分析超說(shuō)明書用藥的原因，為癲癇兒童抗癲癇藥物的合理使用提供臨床參考。 方法 收集2011年1月～2015年12月在我院住院癲癇兒童基本信息和臨床診斷治療情況，包括性別、年齡、發(fā)作類型和抗癲癇藥使用情況等。根據(jù)藥品使用說(shuō)明書，判斷抗癲癇藥物是否超說(shuō)明書，同時(shí)將超說(shuō)明書使用分為超年齡、超發(fā)作類型、超劑量和超單藥/添加和超給藥頻次等，分類統(tǒng)計(jì)分析抗癲癇藥物超說(shuō)明書使用情況。 結(jié)果 共收集865例癲癇兒童，其中男500例，女365例，年齡中位數(shù)2.3歲，其中724例兒童服用抗癲癇藥物治療，另141例未添加抗癲癇藥（包括使用促腎上腺皮質(zhì)激素、潑尼松和/或甲強(qiáng)龍82例）?？拱d癇藥物共使用1120人次，其中服用1種抗癲癇藥兒童492例，服用2種抗癲癇藥兒童125例，服用3種抗癲癇藥兒童55例，服用4種及以上抗癲癇藥兒童52例?？拱d癇藥超說(shuō)明書用藥類型的占比由高到低分別是超年齡（35.8%）、超單藥/添加（19.7%）、超發(fā)作類型（14.6%）、超給藥劑量（4.5%）和超給藥頻次（2.3%）?？拱d癇藥物超給藥年齡占比由高到低分別為托吡酯（72.9%）、左乙拉西坦片劑（67.0%）和奧卡西平口服液（56.7%）；抗癲癇藥物超發(fā)作類型占比由高到低分別為左乙拉西坦口服液（51.9%）、左乙拉西坦片劑（40.8%）、托吡酯（26.3%）；抗癲癇藥物超單藥/添加占比由高到低分別為左乙拉西坦口服液（81.4%）、左乙拉西坦片劑（55.5%）、托吡酯（23.7%）。 結(jié)論 抗癲癇藥在兒童癲癇中超說(shuō)明書用藥的發(fā)生率是很高的，尤其以超年齡使用最為突出，其中藥物以托吡酯和左乙拉西坦為著。兒童用藥的特殊性是造成超說(shuō)明書用藥的重要原因。超說(shuō)明書應(yīng)用抗癲癇藥物時(shí)，需評(píng)估藥物的不良反應(yīng)和超說(shuō)明書用藥的獲益，最終獲得藥物療效與安全的最佳平衡，促進(jìn)臨床合理用藥。

[關(guān)鍵詞] 兒童；癲癇；抗癲癇藥；超說(shuō)明書用藥

[中圖分類號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）04（b）-0045-04

Survey analysis of antiepileptic drugs prescription and off-label use in children with epilepsy

YANG Shenghai WANG Jun WANG Liwen CHEN Jinxiao WU Huanhuan XU Cuijuan

Department of Neurology， Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics， Beijing 100020， China

[Abstract] Objective To summarize the situation of antiepileptic drugs （AEDs） administration and off-label use in epileptic children hospitalized in Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics （CIP Children Hospital）， and investigate the reason for off-label use， and provide evidence for the appropriate administration of AEDs in epileptic children. Methods Demographic and clinical diagnosis and therapy information of epileptic children， including gender， age， seizure types， AEDs administration and and so on， were collected in CIP Children Hospital from January 2011 to December 2015. Based on the label and instruction of AEDs， whether the AEDs administration was off-label use of which types were categorized into off-age， off-seizure types， off-dosage， off-mono/add-on therapy and off-administration frequency were evaluated， and the situation of off-label use of AED was statistically analyzed. Results Totally 865 epileptic children were collected， including 500 males and 365 females. The median age was 2.3 years old. Among them， 724 epileptic children received AEDs therapy， while the other 141 did not （including 82 children with Adrenocorticotropic Hormone， Prednisone， and/or Methylprednisolone therapy）. 1120 person-times of AEDs were administrated. The numbers of epileptic children who received 1， 2， 3 and ≥4 AEDs were 492， 125， 55 and 52 cases. The percentage rank of types of off-label use was off-age （35.8%）， off-mono/add-on therapy （19.7%）， off-seizure types （14.6%）， off-dosage （4.5%） and off-administration frequency （2.3%）. Moreover， top 3 percentage of AEDs in off-age were Topiramate （72.9%）， Levetiracetam Tablets （67.0%）， and Oxcarbazepine Liquid （56.7%）； top 3 percentage of AEDs in off-seizure types were Levetiracetam Liquid （51.9%）， Levetiracetam Tablets （40.8%）， Topiramate （26.3%）； top 3 percentage of AEDs in off-mono/add-on therapy were Levetiracetam Liquid （81.4%）， Levetiracetam Tablets （55.5%）， Topiramate （23.7%）. Conclusion The off-label use of AEDs is widespread in epileptic children， especially in off-age. The most percentage of off-label use in AEDs were Levetiracetam and Topiramate. The main reason for the off-label use in AEDs is the complication of children epileptic therapy. When the administration of AEDs is an off-label use， the adverse effects and benefits should be evaluated， so that get optimal balance of drug efficacy and safety and promote clinical appropriate drug administration.

[Key words] Children； Epilepsy； Antiepileptic drugs； Off-label use

癲癇是兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病之一?？拱d癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）通常是癲癇的首選治療方法，約70%患者可以通過(guò)藥物治療控制發(fā)作[1]。但是由于兒童自身的特殊生物學(xué)特性和新型抗癲癇藥物不斷推廣，兒童抗癲癇藥物超說(shuō)明書使用的現(xiàn)象非常普遍。調(diào)查顯示約20%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在超藥品說(shuō)明書用藥情況[2-3]，且超藥品說(shuō)明書用藥約占總處方數(shù)的21%，其中占比最高的是抗驚厥藥物（74%），其次是抗精神病藥物（60%）和抗生素（41%）[4]。癲癇兒童的長(zhǎng)期預(yù)后與正規(guī)合理的抗癲癇藥物使用有關(guān)，因此抗癲癇藥物的合理選擇對(duì)癲癇兒童是非常重要的。本研究通過(guò)對(duì)首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）兒童抗癲癇藥物用藥情況進(jìn)行調(diào)查分析，了解兒童抗癲癇藥物超說(shuō)明書用藥情況，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月～2015年12月在我院住院診斷癲癇的兒童臨床資料，包括性別、年齡、疾病、發(fā)作類型、抗癲癇藥使用情況（包括藥品種類、規(guī)格、劑量、給藥途徑、給藥頻次）等。根據(jù)患兒的年齡分為4個(gè)亞組：<1歲、1～<3歲、3～<6歲和6～<18歲。

1.2 方法

超說(shuō)明書規(guī)定用藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)藥品使用說(shuō)明書，從適應(yīng)證、年齡、給藥劑量、頻次、給藥方式等方面，每個(gè)抗癲癇用藥記錄逐項(xiàng)判斷其是否與藥品說(shuō)明書相符，若不相符則判斷其存在超說(shuō)明書用藥，記錄超說(shuō)明書用藥的類型，對(duì)同一條用藥記錄中存在的多個(gè)超說(shuō)明書用藥類型均做記錄。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集865例癲癇兒童，其中男500例，女365例；年齡0.2～17.8歲，中位年齡2.3歲；1歲以內(nèi)癲癇兒童351例（40.6%），3歲以內(nèi)癲癇兒童568例（65.7%），6歲以內(nèi)癲癇兒童716例（82.8%）。<1歲、1～<3歲、3～<6歲和6～<18歲各年齡組癲癇兒童的例數(shù)分別為351、217、148和149例。其中，添加抗癲癇藥的兒童共724例，未添加抗癲癇藥的兒童141例（包括使用促腎上腺皮質(zhì)激素、潑尼松和甲強(qiáng)龍82例，患兒使用其中一種或者多種藥物）?？拱d癇藥的使用頻次共為1120人次，其中服用1、2、3種抗癲癇藥的兒童分別為492、125、55例，服用4種及以上抗癲癇藥的兒童52例。

2.2 全年齡組超說(shuō)明使用情況

本研究中共1120人次服用抗癲癇藥治療，超說(shuō)明書使用共816人次（72.9%）。在抗癲癇藥物超說(shuō)明書使用中，其中超年齡使用的兒童386例，超單藥/添加的兒童186例，超發(fā)作類型的兒童165例，超劑量的兒童53例，超給藥頻率的兒童26例?？拱d癇藥超說(shuō)明書用藥類型的占比由高到低分別是：超年齡（401人次，35.8%）、超單藥/添加（221人次，19.7%）、超發(fā)作類型（163人次，14.6%）、超給藥劑量（50人次，4.5%）和超給藥頻次（26人次，2.3%）。

2.3 各年齡組超說(shuō)明使用情況

各年齡組癲癇兒童抗癲癇藥物超說(shuō)明書用藥類型占比最高的分別為：年齡<1歲，超給藥年齡，256人次，占59.5%；年齡1～<3歲，超給藥年齡，100人次，占38.5%；年齡3～<6，超給藥年齡，42人次，占17.4%；年齡6～<18，超單藥/添加，27人次，占14.4%。見表1。

2.4 不同癲癇藥物超說(shuō)明使用情況

抗癲癇藥物超給藥年齡占比由高到低分別為托吡酯（72.9%）、左乙拉西坦片劑（67.0%）、奧卡西平口服液（56.7%）、奧卡西平片劑（25.0%）、拉莫三嗪（24.4%）；抗癲癇藥物超發(fā)作類型占比由高到低分別為左乙拉西坦口服液（51.9%）、左乙拉西坦片劑（40.8%）、托吡酯（26.3%）等；抗癲癇藥物超單藥/添加占比由高到低分別為左乙拉西坦口服液（81.4%）、左乙拉西坦片劑（55.5%）、托吡酯（23.7%）等；抗癲癇藥物超劑量占比由高到低分別為左乙拉西坦口服液（66.7%）、丙戊酸鈉片（11.1%）、拉莫三嗪（6.7%）、丙戊酸鈉口服液（6.4%）等；抗癲癇藥物超給藥頻率占比由高到低分別為氯硝西泮片（9.5%）、拉莫三嗪（6.7%）等。見表2。

3 討論

3.1 兒童癲癇概論及目前治療情況

癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過(guò)度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。癲癇是兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病之一。WHO評(píng)估世界范圍內(nèi)大約有5000萬(wàn)癲癇患者，4‰～10‰人口罹患癲癇，中低收入國(guó)家這一比例更高，高達(dá)7‰～14‰[5]。我國(guó)癲癇的年發(fā)病率為28.8/10萬(wàn)人口～35.0/10萬(wàn)人口，患病率為2.1‰～7.3‰，其中兒童期是癲癇發(fā)病的高峰期[6-8]。目前癲癇治療的方法較多，近年來(lái)隨著藥物治療、神經(jīng)調(diào)控等方面的進(jìn)展，現(xiàn)在抗癲癇治療常用的方法主要包括抗癲癇藥物治療、癲癇外科治療和生酮飲食，抗癲癇藥物通常是癲癇的首選治療方法，如果正確選擇一種抗癲癇藥物，新診斷癲癇患者的無(wú)發(fā)作率能達(dá)到60%～70%[1]。

3.2 兒童抗癲癇藥物超說(shuō)明書使用現(xiàn)狀及原因分析

國(guó)內(nèi)外的許多調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)藥物超說(shuō)明書使用是很普遍的，尤其兒童群體的超說(shuō)明書用藥更為突出。國(guó)內(nèi)的多項(xiàng)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)兒科患兒藥物超說(shuō)明書使用的發(fā)生率為53.00%～98.36%[9-11]。國(guó)外的兩項(xiàng)調(diào)查分析也發(fā)現(xiàn)患兒藥物超說(shuō)明書用藥的發(fā)生率是很高的，分別為50%、90%[12-13]。抗癲癇藥物超說(shuō)明使用是很普遍的，尤其兒童抗癲癇藥物超說(shuō)明書使用。蔡淺云等[14]調(diào)查分析四川地區(qū)左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平和拉莫三嗪等新型抗癲癇藥物在兒童癲癇患兒中超說(shuō)明書用藥情況，共收集854例癲癇患兒，其中670例患兒服用4種新型抗癲癇藥物中的一種或多種，超說(shuō)明書用藥者406例，占所有抗癲癇藥物治療病例數(shù)的47.54%，占新型抗癲癇藥物治療總病例數(shù)的60.6%。蔡鴻福等[15]對(duì)2400份兒童抗癲癇藥物處方分析，其中超說(shuō)明書用藥共955張，占所有處方的39.79%，主要是超適應(yīng)證和超年齡用藥，抗癲癇藥物超說(shuō)明書用藥的比例由高到低分別為唑尼沙胺片（100.00%）、左乙拉西坦片（95.19%）、拉莫三嗪片（48.08%）和丙戊酸鈉片（43.33%）等。張?jiān)氯A[16]對(duì)北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科住院治療的102例服用新型抗癲癇藥物的癲癇患兒進(jìn)行分析，其中82例（80.39%）存在超說(shuō)明書用藥，包括托吡酯43例，左乙拉西坦30例，拉莫三嗪9例和奧卡西平9例。Borges等[17]調(diào)查分析583例癲癇患兒抗癲癇藥使用情況，其中287例（49.2%）患兒存在超說(shuō)明書使用抗癲癇藥物。

3.3 我院癲癇患兒超說(shuō)明書使用情況及分析

本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥物在我院癲癇患兒中超說(shuō)明書用藥也是很普遍的，研究中添加抗癲癇藥的癲癇兒童共724例，其中超年齡、超單藥/添加和超發(fā)作類型使用抗癲癇藥物的兒童例數(shù)及占比較高。在<3歲的小嬰幼癲癇兒童中超說(shuō)明書用藥尤為突出，小嬰幼癲癇兒童共568例，共加用690人次抗癲癇藥物，其中超給藥年齡356人次，占比高達(dá)51.6%，這與目前多數(shù)新型抗癲癇藥物在小嬰幼兒中沒有年齡的適用證有關(guān)，由于倫理學(xué)的原因，藥物臨床試驗(yàn)在嬰幼兒和兒童中難以開展，因此藥品說(shuō)明書中一般對(duì)年齡有嚴(yán)格的限制，這也是導(dǎo)致兒童超說(shuō)明書用藥的常見原因。抗癲癇藥物超給藥年齡占比、超發(fā)作類型占比、超單藥/添加占比及超劑量占比最高的藥物分別是托吡酯（72.9%）、左乙拉西坦口服液（51.9%）、左乙拉西坦口服液（81.4%）、左乙拉西坦口服液（66.7%）。分析發(fā)現(xiàn)新型抗癲癇藥物超說(shuō)明書用藥最為突出，其中以左乙拉西坦和托吡酯為著，這可能與新型抗癲癇藥物臨床應(yīng)用時(shí)間短、臨床用藥數(shù)較少等有關(guān)系。左乙拉西坦口服液和左乙拉西坦片劑說(shuō)明書中適用的年齡分別為1個(gè)月以上和4歲以上的兒童，適用年齡的顯著差別導(dǎo)致這兩種劑型的藥物的超給藥年齡的占比存在明顯差別。丙戊酸鈉和奧卡西平這兩種抗癲癇藥物也存在同樣問(wèn)題，因?yàn)閯┬停ㄆ瑒┖鸵后w）不同及相應(yīng)的適用年齡差別，導(dǎo)致超年齡使用存在明顯差別。左乙拉西坦說(shuō)明書中用于“部分性發(fā)作的加用治療”，因此單藥使用時(shí)即存在超說(shuō)明書用藥，但2013版國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟指南更新了左乙拉西坦初始單藥治療成人局灶性發(fā)作具有A級(jí)證據(jù)（Ⅰ級(jí)）[18]，2015年國(guó)內(nèi)抗癲癇指南中提到左乙拉西坦可用作全面強(qiáng)直陣攣、肌陣攣發(fā)作和局灶性發(fā)作的一線用藥[19]。本研究分析中發(fā)現(xiàn)雖然兒童抗癲癇藥物超說(shuō)明書很普遍，但藥物的安全性和有效性還是很好的，因此超說(shuō)明書用藥也與藥品說(shuō)明書本身的局限性和滯后于藥物臨床應(yīng)用有關(guān)，相關(guān)部門應(yīng)該加快藥物說(shuō)明書的更新，盡可能減少兒童超說(shuō)明書用藥的占比。

目前兒童抗癲癇藥物超說(shuō)明書使用是非常普遍的現(xiàn)象，與多種因素有關(guān)，包括：①兒童人群獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)，開展新藥的臨床研究比較困難；②藥品說(shuō)明書的制定常常滯后于臨床的應(yīng)用。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)臨床藥理學(xué)組專家共識(shí)中，提出了針對(duì)超說(shuō)明書用藥的應(yīng)對(duì)及管理策略，從多個(gè)角度來(lái)保護(hù)合理的超說(shuō)明書用藥，促進(jìn)說(shuō)明書的更新，更好的為癲癇兒童治療提供依據(jù)[20]。

綜上所述，癲癇兒童中超說(shuō)明書使用抗癲癇藥物是非常普遍的現(xiàn)象。兒科臨床工作中，為了做出對(duì)癲癇兒童最有利的治療選擇，超說(shuō)明書用藥難以避免。藥物治療的總體原則在于：依據(jù)發(fā)作類型與綜合征選藥；盡可能單藥治療；對(duì)于第一種藥物治療失敗后需考慮選用不同機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)及不良反應(yīng)無(wú)相互增加、具有療效協(xié)同增強(qiáng)作用的“合理的多藥治療”；治療中需關(guān)注抗癲癇藥物不良反應(yīng)；如合理使用一線抗癲癇藥物仍有發(fā)作，擬判斷為藥物難治性癲癇前需嚴(yán)格評(píng)估癲癇的診斷。如果在不同年齡段的兒童臨床上有用藥需求，應(yīng)進(jìn)一步組織相應(yīng)年齡段的臨床試驗(yàn)，以觀察藥物的安全性及有效性。如需要超說(shuō)明書應(yīng)用抗癲癇藥物，應(yīng)事先與家長(zhǎng)溝通取得共識(shí)，并注意監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)，最終獲得療效與安全的最佳平衡。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kwan P，Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy [J]. N Engl J Med，2000，342（5）：314-319.

[2] 付海爾，李瑜.藥品說(shuō)明書之外的用法在臨床的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2009，1（7）：80-82.

[3] 劉藝平，彭洋.超說(shuō)明書用藥的利弊思考[J].中南藥學(xué)，2013，11（1）：76-77.

[4] Stafford RS.Regulating off -label drug use-rethinking the role of the FDA [J]. N Engl J Med，2008，358（14）：1427.

[5] World Health Organization：Epilepsy [EB/OL]. http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/. 2017-02.

[6] Gu L，Liang B，Chen Q，et al. Prevalence of epilepsy in the People's Republic of China：a systematic review [J]. Epilepsy Res，2013，105（1-2）：195-205.

[7] Ding X，Zheng Y，Guo Y，et al. Active epilepsy prevalence，the treatment gap，and treatment gap risk profile in eastern Chna：A population-based study [J]. Epilepsy Behav，2017，18（78）：20-24.

[8] Yu Z，Dong K，Chang H，et al. The epidemiological and clinical characteristics study on epilepsy in 8 ethnic groups of Chin [J]. Epilepsy Res，2017，12（138）：110-115.

[9] 高明娥.我院兒科住院患者超說(shuō)明書用藥現(xiàn)狀[J].中國(guó)藥物與臨床，2016，16（7）：976-978.

[10] 郭春彥，王曉玲.大型綜合兒童醫(yī)院門診患兒超說(shuō)明書用藥情況調(diào)查[J].臨床藥物治療雜志，2014，12（2）：50-55.

[11] 林蕓，魏敦燦，李慶南，等.兒科門診超說(shuō)明書用藥的調(diào)查與分析[J].北方藥學(xué)，2016，13（3）：171-173.

[12] Conroy S，Choonara I，Impicciatore P，et al. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigation in Children [J]. BMJ，2000，320（7227）：79-82.

[13] Pandolfini C，Bonati M. A literature review on off-label drug use in children [J]. Eur J Pediatr，2005，164（9）：552-558.

[14] 蔡淺云，羅蓉，吳懼，等.四川地區(qū)新型抗癲癇藥物超說(shuō)明書規(guī)定用藥分析：一項(xiàng)對(duì)兒童患者的多中心調(diào)查研究[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2012，12（5）：536-541.

[15] 蔡鴻福，鄭斌，劉茂柏.兒童抗癲癇藥物超說(shuō)明書用藥調(diào)查分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（6）：551-554.

[16] 張?jiān)氯A.關(guān)注抗癲癇藥物的標(biāo)簽外用藥[J].中華兒科雜志，2011，49（8）：564-566.

[17] Borges AP，Campos MS，Pereira LR. Evaluation of unlicensed and off-label antiepileptic drugs prescribed to children：Brazilian Regulatory Agency versus FDA [J]. Int J Clin Pharm， 2013，35（3）：425-431.

[18] Glauser T，Ben-Menachem E，Bourgeois B，et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seiz？鄄ures and syndromes [J]. Epilepsia，2013，54（3）：551-563.

[19] 中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南·癲癇病分冊(cè)（2015修訂版標(biāo)）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.

[20] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)臨床藥理學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).中國(guó)兒科超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)[J].中華兒科雜志，2016，54（2）：101-103.

（收稿日期：2018-01-14 本文編輯：程 銘）