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    雙重響應(yīng)性納米凝膠在藥物裝載中的應(yīng)用

    2018-07-13 02:22:52段蘭蘭蘇銘吉方正平張玉紅
    粘接 2018年7期
    關(guān)鍵詞:二硫鍵載藥雙重

    夏 蒙,段蘭蘭,蘇銘吉,方正平,張玉紅

    (有機化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心,有機功能分子合成與應(yīng)用教育部重點實驗室,湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,湖北 武漢 430062)

    由于生活環(huán)境的污染,以及人們飲食和生活習(xí)慣的無規(guī)律,各種疾病的患病人群在逐年增加,人們對藥物的需求也是與日俱增[1,2]。臨床上使用的藥物以小分子細(xì)胞毒性藥物為主,這些藥物存在著溶解性不好、靶向性較差和代謝時間較短等問題。并且在殺死病變細(xì)胞的同時,也可能會損害正常的細(xì)胞或組織,導(dǎo)致藥效不佳和另外的毒性,從而引起免疫力下降[3]。而具有藥物裝載能力的納米凝膠可以通過物理負(fù)載或化學(xué)鍵結(jié)合的方式將藥物進行負(fù)載,保證了藥物在無滲漏的情況下準(zhǔn)確地傳遞到病變部位,實現(xiàn)藥物的靶向性輸送。藥物載體在進入病變組織后能夠自行拆卸,并且在病變部位進行控制釋放,既能增加藥效時長,又可以提高藥物在病變部位的含量,取得更好的療效。在這一過程中,選擇具有刺激響應(yīng)的藥物載體至關(guān)重要。而具有刺激響應(yīng)的聚合物材料作為藥物載體這一研究方向更是人們研究的熱點[4]。刺激響應(yīng)性聚合物是指在外界環(huán)境的刺激下能夠在物理性質(zhì)或化學(xué)性質(zhì)上做出相應(yīng)變化的一類聚合物材料,通過選取不同的聚合 單 體 ,可以實現(xiàn)對溫 度[5]、 pH值[6]、光照[7]、 磁場[8]和 還原性[9]等刺激的響應(yīng)。本研究綜述了近幾年雙重響應(yīng)性納米水凝膠在藥物運載中的應(yīng)用,并對具有響應(yīng)性納米水凝膠研究進展進行了總結(jié)和展望。

    1  雙重敏感性聚合物在納米載藥中的應(yīng)用

    1.1 溫度及pH雙重響應(yīng)性聚合物在納米載藥中的應(yīng)用

    當(dāng)細(xì)胞或組織受到感染或病變時,細(xì)胞所處的環(huán)境平衡就會被打破。腫瘤細(xì)胞部位的溫度比正常細(xì)胞略高,并且其細(xì)胞外液的pH值(6.5~7.2)比正常組織的細(xì)胞外液pH值(7.4)低,偏酸性。因此,溫度敏感和pH敏感性材料能夠較好地區(qū)分正常細(xì)胞和病變細(xì)胞,實現(xiàn)靶向藥物釋放,降低藥物毒副作用,更有效地殺死病變細(xì)胞[10,11]。溫度及pH雙重響應(yīng)性聚合物是指對溫度和pH均具有響應(yīng)性的功能性聚合物材料。目前,研究相對最熱的溫度敏感性聚合物是聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM),其臨界溶解溫度(LCST)約為32 ℃[12]。pH響應(yīng)型聚合物一般是由含有弱酸性或弱堿性基團的聚合物骨架組成,在具有一定pH值和離子強度的溶液介質(zhì)中,pH值的改變可能會導(dǎo)致這些基團電離或質(zhì)子化,產(chǎn)生大分子鏈段間氫鍵的變化,從而導(dǎo)致聚合物鏈的伸展或崩塌,表現(xiàn)出對pH變化的響應(yīng)性能[13]。通過將對pH值有響應(yīng)的單體或聚合物與NIPAM共聚,不僅可以得到具有溫度及pH雙重敏感性能,而且可以使其共聚物或共聚物凝膠的LCST非常接近人體的體溫,使其在藥物控釋、溫敏形狀膜等醫(yī)學(xué)和生物領(lǐng)域更具有潛力和應(yīng)用價值。

    常見的具有pH響應(yīng)性單體有丙烯酰胺(AM),丙烯酸(AA),甲基丙烯酸甲酯(MA)和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)等。Xiong等[14]制備出了具有溫度及pH雙重響應(yīng)性聚N-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸(PNA),并成功對阿霉素(DOX)進行負(fù)載。研究結(jié)果表明,DOX-PNA具有對pH依賴的低臨界溶解溫度LCST,這一特殊性能使得DOX-PNA在熱療和化療聯(lián)合治療過程中具有較大的應(yīng)用價值,有望提高腫瘤靶向性,改善藥物療效。Yi等[15]研究了以PNIPAM和AA為共聚單體,N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺(MBA)為交聯(lián)劑,在β-環(huán)糊精(β-CD)的存在下制備出了響應(yīng)性納米凝膠(PNACD)。結(jié)果顯示,PNACD具有良好的溫敏性和pH敏感性,能有效包裹DOX,藥物包裹率高達(dá)(54±5)%,載藥后的PNACD/DOX具有良好的藥物緩釋溫度和pH敏感性。Rwei等[16]通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合制備了星形狀聚(N-異丙基丙烯酰胺-共-琥珀酰胺酸)[P(NIPAM-co-IAM)],此共聚物在不同溫度和pH值下的星形結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示,其具有pH和溫度雙重響應(yīng)性,并且能夠在不同pH值環(huán)境中對藥物進行響應(yīng)性釋放。

    圖1 不同溫度(a)和pH值(b)的星形聚合物結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Schematic diagram of structure of star polymer at different temperatures (a) and pH(b)

    1.2 溫度及還原敏感雙重響應(yīng)性聚合物在藥物載體中的應(yīng)用

    還原型谷胱甘肽(GSH)是生物體中相對最豐富的低分子質(zhì)量生物硫醇,是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的含有巰基的多肽,廣泛分布在各器官中。其與其氧化產(chǎn)物奧谷胱甘肽(GSSG)組成了人體相對最重要的氧化還原對,對細(xì)胞微環(huán)境的氧化還原平衡起著關(guān)鍵的作用。在正常組織中,細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度范圍是1~10 mM,比細(xì)胞外的GSH濃度(2~20 μM)高200倍以上[17,18]。而在一些特定的腫瘤細(xì)胞中,癌細(xì)胞外GSH的濃度比正常細(xì)胞的高7~10倍,使得腫瘤組織要比正常組織更具有還原性環(huán)境。

    氧化還原響應(yīng)型聚合物通常在結(jié)構(gòu)中含有還原敏感性的二硫鍵(S-S),此二硫鍵會在還原劑的作用下被還原為巰基(-SH)而斷裂,從而使聚合物發(fā)生降解釋放藥物。溫度及還原敏感雙重響應(yīng)性聚合物材料一般是由含二硫鍵的物質(zhì)與具有溫敏性的材料聚合得到的。Yuan[19]將含有二硫鍵的二硫二乙醇(DiT)與聚乙二醇(PEG)和六亞甲基二異氰酸酯(HDI)聚合得到兩親性的聚(醚氨基甲酸乙酯),其負(fù)載DOX的納米粒子在體外藥物釋放研究實驗中表現(xiàn)出對溫度和還原性的雙重響應(yīng)性,體現(xiàn)出在抗癌藥物傳遞系統(tǒng)中的巨大潛力。同樣的,詹園等[20]將含二硫鍵的N,N'-雙丙烯酰胱胺(BAC)作交聯(lián)劑,采用自由基沉淀聚合法制備出了PNA納米凝膠,得到具有雙重響應(yīng)性的藥載體系,實現(xiàn)了溫度和還原性雙重響應(yīng)性藥物釋放,如圖2所示,克服了單一刺激響應(yīng)系統(tǒng)的局限性。

    圖2 藥物DOX負(fù)載的PNA納米凝膠的形成和藥物釋放行為的示意圖Fig.2 Schematic of formation and drug release behavior of drug DOX loaded PNA nanogel

    1.3 pH/還原性雙重響應(yīng)性聚合物在納米載藥中的應(yīng)用

    pH/還原性雙重響應(yīng)性聚合物材料是指不僅對pH變化做出響應(yīng)性,而且能夠在還原環(huán)境下被還原分解的聚合物材料。這種材料作藥物載體時一般在雙重響應(yīng)時能夠?qū)λ幬镞M行更好地釋放,達(dá)到更高的釋放率,同時這種材料的可降解性也使得其具有良好的生物相容性。

    Chen等[21]探討了響應(yīng)性膠束聚乙二醇-SS-聚(2,4,6-三甲氧基芐基季戊四醇酯)(PEG-SS-PTMBPEC)對DOX細(xì)胞內(nèi)釋放的氧化還原響應(yīng)性和pH響應(yīng)性,如圖3所示。實驗結(jié)果表明,藥物DOX在10 mM GSH和pH=5.0刺激狀態(tài)下使二硫鍵斷裂、鏈段伸展,這種雙重響應(yīng)下的釋放率高達(dá)94.2%。

    圖3 基于PEG-SS-PTMBPEC共聚物的還原和pH敏感的可降解膠束應(yīng)用于雙重刺激下細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物釋放示意圖Fig.3 Schematic of application of redox and pH-responsive biodegradable micelles based on PEG-SS-PTMBPEC copolymer in intracellular anticancer drug release under dual stimulation

    Cai等[22]將聚(ε-己內(nèi)酯)-b-聚(甲基丙烯酸二乙氨基乙酯)(PCL–PDEA)和二硫鍵連接的聚(乙二醇)-聚(ε-己內(nèi)酯)(MPEG-SS-PCL)混合蒸發(fā)溶劑得到pH和還原敏感性混合膠束,并且該質(zhì)量比為5∶5的混合膠束能夠在較低pH和還原環(huán)境下實現(xiàn)10 h內(nèi)藥物釋放率90%的控釋效果。

    Yu等[23]通過簡單的縮聚反應(yīng)將二硫鍵和二羥乙基哌嗪基團引入到具有雙重敏感的聚氨酯嵌段聚合物中,該聚合物載體由于具有良好的生物相容性并能在體內(nèi)長期循環(huán),且其pH和還原雙重響應(yīng)性使得載體能夠靈敏地在腫瘤組織中控釋藥物。

    1.4 pH/磁性雙重響應(yīng)性聚合物在納米載藥中的應(yīng)用

    pH/磁性雙重響應(yīng)性聚合物是指同時具有pH響應(yīng)性和磁性響應(yīng)性的聚合物。磁性納米粒子(MNP)具有磁響應(yīng)性,能在一定磁場的作用下,定向運動到特定的位置。含有磁性納米顆粒的聚合物藥物載體可以向磁場附近聚集,實現(xiàn)組織中局部富集的目的,達(dá)到靶向運輸藥物。

    Ma等[24]首次報道了以高磁場響應(yīng)的磁性膠體納米晶簇(MCNC)為核、交聯(lián)的聚丙烯酸作殼的智能藥物載體MCNC/PAA,實現(xiàn)了對DOX的靶向給藥和pH響應(yīng)性釋放,同時此復(fù)合納米載體可通過磁共振成像(MRI)實現(xiàn)跟蹤,是一種很具潛力的載藥平臺。

    具有超順磁性的四氧化三鐵(Fe3O4)也是具有磁響應(yīng)性的常見材料,其獨特的磁特性和生物相容性吸引了諸多的關(guān)注。Fan等[25]制備出一種新型的磁性Fe3O4石墨烯納米復(fù)合材料(MGNs),并對5-氟尿嘧啶(5-FU)進行有效負(fù)載,其體外釋藥研究表現(xiàn)出較強的pH響應(yīng)性,并且該納米復(fù)合材料的水溶液也具有良好的分散性和超順磁性等性能,在生物醫(yī)學(xué)和生物材料方面具有無限潛力。Kang等[26]成功制備出了具有pH響應(yīng)和磁響應(yīng)性的聚丙烯酸-改性Fe3O4( PAA@Fe3O4)混合微球,并研究了其對DOX的控釋行為以及被Hela細(xì)胞的吸收過程,結(jié)果表明,其藥物的釋放對pH值具有較強的依賴性,并且在磁導(dǎo)條件下負(fù)載DOX的PAA@Fe3O4微球治療效果更佳。

    1.5 其他雙重響應(yīng)性聚合物材料在藥物載體中的應(yīng)用

    光輻照作為一種清潔且可控的環(huán)境刺激,已在藥物載體系統(tǒng)中被廣泛應(yīng)用。光響應(yīng)性是通過被不同波長的光輻射后能產(chǎn)生物質(zhì)順-反結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。偶氮苯、硝基苯和肉桂是較常見的幾種光敏基團。張然然[27]合成了具有溫敏和光敏性的兩親嵌段共聚物聚(環(huán)氧乙烷)-b-聚(N-異丙基丙烯酰胺-硝基芐基酯)[PEO-b-P(NIPAM-co-NBA)]和具有核/殼結(jié)構(gòu)的NaYF4[Tm3+Yb3+上 轉(zhuǎn) 換 納 米 粒 子( UCNPs)],PEO-b-P(NIPAM-co-NBA)聚 合物在水溶液中自組裝形成膠束,包裹了UCNPs和疏水藥物尼羅紅(NR),混合的納米顆粒在近紅外的照射下做出響應(yīng),使NBA的疏水性殘基脫落,釋放有效載荷,同時改變了該嵌段共聚物的LCST值,增強了其溫度敏感性。

    磁性納米粒子可以與某些溫度敏感性聚合物復(fù)合,以得到的磁場-溫度雙重響應(yīng)性復(fù)合微球作藥物載體,這也是一種很有效的方法。艾凡榮等[28]將Fe3O 與溫敏性的P(NIPAM-co-AM)復(fù)合得到雙重敏感性微球,并對其磁響應(yīng)性和溫度響應(yīng)性進行了表征,該微球在腫瘤熱療與化療聯(lián)合治療方面具有較好的應(yīng)用前景。Koppolu等[29]研究了聚(N-異丙基丙烯酰胺烯丙胺)包覆氧化鐵磁性納米粒子用作治療晚期甲狀腺癌的藥物載體的可能性,研究表明,外加磁場顯著增加了癌細(xì)胞對納米粒子的吸收,并且負(fù)載藥物DOX的釋放表現(xiàn)出溫度響應(yīng)性。

    此外,以L-天冬氨酸為功能單體,聚合形成的納米凝膠具有pH敏感和酶敏感的雙重響應(yīng)性。研究表明,新設(shè)計的pH和酶雙重響應(yīng)的L-天冬氨酸聚酯納米管是治療癌癥的優(yōu)秀多藥載體[30];以及利用疏水性丙烯酸酯與親水性低聚乙二醇丙烯酸酯進行共聚,制備熱和酶雙敏感高分子兩親物載藥材料等在藥物載體中研究為癌癥細(xì)胞中的DOX遞送開辟了新的酶和熱響應(yīng)性的聚合物支架方法。這種載體在腫瘤微環(huán)境中的突然釋放和在細(xì)胞內(nèi)隔室處的控制遞送均在單個聚合物支架中完成。在無負(fù)載和負(fù)載DOX的聚合物的細(xì)胞毒性測定中,載有DOX的聚合物對乳腺癌(MCF-7)和宮頸癌(HeLa)細(xì)胞表現(xiàn)出增強的殺傷作用[31]。然而,這些納米凝膠本身不僅沒有細(xì)胞毒性,而且表現(xiàn)出對腫瘤部位微環(huán)境具有較好的刺激響應(yīng)性。

    2  結(jié)語

    具有響應(yīng)性的納米凝膠用于載藥時,溫度、pH、還原性、磁場和光照等環(huán)境的刺激,可以引起凝膠自身孔徑、體積和微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,從而釋放和包裹藥物,達(dá)到控制釋放的效果。然而,不同組織部位的腫瘤生理環(huán)境各異,僅僅具有雙重響應(yīng)性的聚合物材料已經(jīng)不足以應(yīng)對復(fù)雜的微環(huán)境。因此,如何更好地對封裝藥物進行控制釋放,更好地響應(yīng)內(nèi)源刺激或外源刺激等變化而制備出多重響應(yīng)性水凝膠,是今后研究的重點。相信隨著多響應(yīng)性納米水凝膠研究的不斷深入,智能藥物載體有望對不同病變區(qū)的微環(huán)境做出不同的響應(yīng),并向靶向區(qū)域定時定量釋放藥物,達(dá)到治療疾病的最佳效果。

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