去氨加壓素不同減藥策略治療兒童單癥狀性遺尿癥的Meta分析

唐海銘 張高福

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400014

根據(jù)國際小兒尿控學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)，兒童單癥狀性遺尿癥是指年齡≥5歲兒童每月至少1次夜間不自主排尿，并持續(xù)3個月以上，不伴有任何下尿路癥狀[1]。長期夜間遺尿可能患兒及其家庭帶來較大的疾病負(fù)擔(dān)和心理壓力，造成患兒自尊心受損，學(xué)校表現(xiàn)不佳，被社會孤立，心理障礙等問題[2-5]。去氨加壓素是國際兒童夜遺尿指南的一線治療，可以使大部分兒童單癥狀性遺尿癥有效治愈[6]，但停藥后有較高的復(fù)發(fā)率，有研究指出結(jié)構(gòu)性撤藥能降低停藥后的復(fù)發(fā)率，但國內(nèi)、國際遺尿指南尚沒有對去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥治療兒童單癥狀性遺尿癥的循證支持證據(jù)。

目前已有數(shù)篇研究比較了去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥治療兒童單癥狀性遺尿癥的效果及其副作用[7-11]。因此本研究檢索比較去氨加壓素兩種不同撤藥方式治療兒童單癥狀性遺尿的相關(guān)文獻(xiàn)，對符合納入本研究標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析，回顧性研究納入系統(tǒng)評價，為評價去氨加壓素不同撤藥方式治療兒童單癥狀性遺尿提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以（monosymptomatic enuresis and desmopressin）為檢索詞，檢索 Pubmed，Embase，Ovid，Medline，Web of science，Cochrane library至2017年 11月 15的臨床對照實驗（clinical controlled trials）及隨機(jī)對照實驗（randomized controlled trials）， 同時搜索clinicaltrial.gov網(wǎng)站為可能未發(fā)表的試驗提供了資料，并向作者們詢問了不完整的數(shù)據(jù)，手工檢索潛在的相關(guān)標(biāo)題，并對符合我們納入標(biāo)準(zhǔn)的參考書目進(jìn)行了搜索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象符合國際小兒尿控協(xié)會對單癥狀性遺尿癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。（2）年齡5～18歲之間的兒童。（3）對照組和干預(yù)組為診斷單癥狀性遺尿癥的患兒，均采用去氨加壓素治療，且對去氨加壓素治療反應(yīng)好，經(jīng)過一定療程的治療后對照組立即停藥，干預(yù)組去氨加壓素緩慢減藥，包含停藥后兩組遺尿的復(fù)發(fā)情況，對治療的依從性及副作用。（4）隨機(jī)對照實驗及臨床對照實驗。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非單癥狀性遺尿癥患兒。（2）年齡＜5歲或＞18歲。（3）沒有去氨加壓素不同撤藥方式的比較。（4）去氨加壓素與其他藥物聯(lián)合治療，去氨加壓素與其他藥物或行為治療的比較。（5）非隨機(jī)對照試驗，無對照組的臨床試驗，以及動物試驗。

1.3 納入文獻(xiàn)及資料提取

由2名評價員嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)提取，并將結(jié)果交叉核對，2名評價員意見有分歧時可通過討論解決或者由第三者裁決。對不完整的數(shù)據(jù)與作者聯(lián)系后予以補(bǔ)充。

表1 相關(guān)文獻(xiàn)的一般情況

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊，主要從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、等方面評價各研究的質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的統(tǒng)計軟件Revman5.3進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）作為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%的可信區(qū)間（95%CI）表示。異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗（α=0.05），無異質(zhì)性者采用固定效應(yīng)模型，有異質(zhì)性者采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的搜索和篩選結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，共檢索到351篇文獻(xiàn)，經(jīng)過題目和摘要初步篩選后有7篇文獻(xiàn)，通過閱讀全文，排除3篇回顧性研究，排除1篇去氨加壓素兩種結(jié)構(gòu)性撤藥比較的研究，最終有3篇文獻(xiàn)納入Meta分析，納入的RCT一般情況見表1，所入組的研究對象均為單癥狀性遺尿癥患兒，不伴有其他并發(fā)癥，且對去氨加壓素治療反應(yīng)好，停藥后1月遺尿次數(shù)＞2次/月定義為復(fù)發(fā)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的3篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照研究，其中有兩個研究為多中心隨機(jī)試驗，1個研究對隨機(jī)方法做了描述（Gokce2014），Gokce2014研究有失訪，但未采用意向性治療分析。文獻(xiàn)的質(zhì)量評價見表2。

2.3 結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥治療兒童單癥狀性遺尿癥效果比較

2.3.1 整體比較 共3項研究，包括403例研究對象對去氨加壓素不同撤藥方式后遺尿的復(fù)發(fā)情況做比較，各研究間結(jié)果是同質(zhì)的（I2=0，P=0.43），采 用 固 定 效 應(yīng) 模 型，結(jié) 果 RR=1.30，95%CI1.04～1.62，提示去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥對遺尿的復(fù)發(fā)情況相比，遺尿的復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02）。Meta分析結(jié)果見圖2。

2.3.2 亞組比較

2.3.2.1 劑量依賴性減藥 共2項研究，包括215例研究對象納入研究，各研究間結(jié)果是同質(zhì)的（I2=18%，P=0.27），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果 RR=1.43，95%CI1.02 ～ 2.00，提示劑量依賴性的去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥對遺尿的復(fù)發(fā)情況相比，遺尿的復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）。Meta分析結(jié)果見圖2。

2.3.2.2 時間依賴性減藥 共2項研究，包括188例研究對象納入研究，各研究間結(jié)果是同質(zhì)的（I2=0，P=0.37），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果 RR=1.19，95%CI0.89-1.60，提示時間依賴性的去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥對遺尿的復(fù)發(fā)情況相比，遺尿的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.24）。Meta分析結(jié)果見圖2。

圖2 去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥治療兒童單癥狀性遺尿持續(xù)反應(yīng)率結(jié)果

2.4 結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥治療兒童單癥狀性遺尿癥的依從性分析

共3項研究，包括332例研究對象對去氨加壓素不同撤藥方式治療的退出、失訪例數(shù)進(jìn)行比較，各研究間結(jié)果是同質(zhì)的（I2=0，P=0.93），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果 RR=0.99，95%CI0.94 ～ 1.04，提示去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥患兒的依從性相比，患兒的依從性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.75），Meta分析結(jié)果見圖3。

圖3 去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥患兒的依從性

2.5 結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥治療兒童單癥狀性遺尿癥的安全性評價

共1篇文獻(xiàn)報道了治療的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)程度不重，且與去氨加壓素治療相關(guān)副反應(yīng)所占比例不高（1%），其余2 篇文獻(xiàn)未觀察到明顯的不良反應(yīng)，見表1。

3 討論

去氨加壓素是一種是精氨酸加壓素類似物，它作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管，增加集合管對水的重吸收，從而減少夜間尿量的產(chǎn)生[12]，是國際小兒尿控協(xié)會指南中治療兒童單癥狀性遺尿的一線治療。有研究指出遺尿患兒的血漿精氨酸加壓素水平較正常同齡兒明顯降低[4，13-14]，提示垂體分泌ANP不足，因此通過外源性補(bǔ)充去氨加壓素可減少遺尿發(fā)生，但立即停藥后有較高復(fù)發(fā)率，這可能與外源性激素攝入抑制下丘腦-垂體分泌軸，立即停藥導(dǎo)致激素缺乏綜合征和戒斷綜合征有關(guān)[15]。有研究表明結(jié)構(gòu)性撤藥能降低遺尿的復(fù)發(fā)率，使得遺尿癥狀獲得持續(xù)的緩解，但是還沒研究指出結(jié)構(gòu)性撤藥降低遺尿復(fù)發(fā)率的機(jī)制，可能與去氨加壓素持續(xù)性的刺激和分泌抗利尿激素的垂體后葉功能的成熟及分泌節(jié)律的維持有關(guān)，但是相關(guān)研究沒對去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥治愈的遺尿患兒的尿滲透壓進(jìn)行監(jiān)測[16-17]。另有研究指出較長時間的使用去氨加壓素增強(qiáng)腎臟在夜間對尿液的濃縮功能，從而減少停藥后尿床的復(fù)發(fā)[18]。

表2 納入的隨機(jī)對照研究的質(zhì)量評價

本課題共檢索到7篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中3篇為回顧性研究，1篇為去氨加壓素兩種不同結(jié)構(gòu)性撤藥比較，均表明去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥比立即撤藥使患兒對去氨加壓素治療完全應(yīng)答所占比例更高，治療后尿床頻率較治療前減少更明顯，停藥后遺尿復(fù)發(fā)率更低。雖然我們只納入了3篇RCT研究進(jìn)行Meta分析，但研究之間沒有異質(zhì)性（見圖4）。通過對納入的3篇文獻(xiàn)，共403例患兒的研究，提示去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥后遺尿的復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.30，95%CI1.04～1.62，P=0.02），且劑量依賴性的結(jié)構(gòu)性撤藥能更好的降低 遺 尿 的 發(fā) 生 率（RR=1.43，95%CI1.02～ 2.00，P=0.04）。通過本研究為去氨加壓素治療兒童單癥狀性遺尿癥撤藥方式提供一些參考。

本課題檢索到的7篇文獻(xiàn)對于去氨加壓素的結(jié)構(gòu)性撤藥治療過程中，患兒依從性均較高，只有Gokce、Tullus報道很少一部分（分別占治療人數(shù)的8%、1%）患兒退出，退出原因與治療副作用沒有相關(guān)性。通過對納入的3篇RCT研究對氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥及立即撤藥治療患兒依從性進(jìn)行Meta分析，共332例患兒的研究，提示去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥與立即撤藥患兒的依從性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.75），提示去氨加壓素結(jié)構(gòu)性撤藥患兒仍有較高的依從性，一方面可能與患兒遺尿癥狀持續(xù)緩解有關(guān)，另一方面可能與藥物治療對患兒心理安慰有關(guān)。突然撤藥可能使患兒遺尿癥狀復(fù)發(fā)，患兒及家屬再次陷入擔(dān)憂恐慌狀態(tài)，加劇遺尿。馬駿等[19]指出通過生理心理治療可較快發(fā)展患兒夜間排尿控制能力，遠(yuǎn)期療效較好，提示心理治療在患兒遺尿癥治療的作用，藥物的緩慢減量較突然停藥可能對患兒及家長有一定的心理安慰作用。

一般來說去氨加壓素治療兒童遺尿癥副作用很少，其中罕見但嚴(yán)重的副作用為低鈉血癥，誘發(fā)的因素包括過量飲水、去氨加壓素劑量使用過大，使用去氨加壓素鼻內(nèi)劑等[20]。有研究[21]指出去氨加壓素副作用很少，237例遺尿癥患兒，僅22例患兒出現(xiàn)副作用，且副作用不重。本研究納入的3篇RCT文獻(xiàn)，只有Tullus報道了治療的副作用，與去氨加壓素相關(guān)的副反應(yīng)所占比例不高（1%），且考慮和使用去氨加壓素鼻內(nèi)劑治療有一定相關(guān)性，其余2 篇文獻(xiàn)未觀察到明顯的不良反應(yīng)，總體來說去氨加壓素治療兒童遺尿癥安全性較高。

本文不足之處在于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且各研究間撤藥的方式不完全一樣，還需大量高質(zhì)量的臨床對照研究進(jìn)一步支持我們的結(jié)論，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種撤藥方式的機(jī)制，同時為臨床中制定具體的撤藥方式提供理論基礎(chǔ)。

4 結(jié)論

去氨加壓素是兒童遺尿指南推薦治療兒童單癥狀性遺尿癥的一線用藥，可有效改善患兒遺尿癥狀，促進(jìn)患兒心理健康，改善自我認(rèn)識意識評價及行為問題，從而提高生活質(zhì)量[22]。去氨加壓素的結(jié)構(gòu)性撤藥患兒依從性較高，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，可能增加遺尿患兒對去氨加壓素治療的反應(yīng)，降低停藥后的復(fù)發(fā)率，使癥狀獲得持續(xù)性緩解，劑量依賴性的撤藥可能效果更好。