參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的Meta分析

吳健瑜　孫偉鵬　楊海淦　張子敬　何燦封　溫俊茂　陳育忠

中圖分類號(hào) R971 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）02-0248-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.25

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Clinical Trials、 Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），納入?yún)④畏稣⑸湟郝?lián)合化療（試驗(yàn)組）對(duì)比單純化療（對(duì)照組）治療結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入25篇RCT文獻(xiàn)，合計(jì)1 987例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者客觀緩解率顯著高于對(duì)照組[RR=1.19，95%CI（1.02，1.39），P=0.02]，生存質(zhì)量改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.72，95%CI（1.49，1.99），P<0.001]，CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組[MD=0.40，95%CI（0.29，0.50），P<0.001]，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組 [RR=0.59，95%CI（0.52， 0.68），P<0.001]，肝腎功能損害發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR=0.52，95%CI（0.41，0.67），P<0.001] ，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：參芪扶正注射液聯(lián)合化療可提高結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率，改善其生存質(zhì)量和免疫功能，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 參芪扶正注射液；化療；結(jié)直腸癌；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the clinical efficacy and safety of Shenqi fuzheng injection combined with chemotherapy in the treatment of colorectal cancer. METHODS： Retrieved from PubMed， EMBase， Clinical Trials， Cochrane Library， CJFD， CBM， Wanfang database and VIP， RCTs about Shenqi fuzheng injection combined with chemotherapy （trial group） vs. chemotherapy alone （control group） in the treatment of colorectal cancer were included. Meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual. RESULTS： A total of 25 RCTs were included， involving 1 987 patients. Results of Meta-analysis showed that objective remission rate of trial group was significantly higher than control group [RR=1.19，95%CI（1.02，1.39），P=0.02]； the improvement of survival quality was significantly better than control group [RR=1.72，95%CI（1.49， 1.99），P<0.001]； CD4+/CD8+ was significantly higher than control group [MD=0.40，95%CI（0.29， 0.50），P<0.001]； the incidence of gastrointestinal reaction was significantly higher than control group [RR=0.59，95%CI（0.52， 0.68），P<0.001]； the incidence of liver and renal injury was significantly lower than control group [RR=0.52，95%CI（0.41，0.67），P<0.001] ，with statistical significance. CONCLUSIONS： Shenqi fuzheng injection combined with chemotherapy can improve objective remission rate of colorectal cancer patients， survival quality and immune function， and reduce the occurrence of toxic reation.

KEYWORDS Shenqi fuzheng injection； Chemotherapy； Colorectal cancer； Meta-analysis

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer）是世界第三大常見的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織（WHO）國家癌癥研究代表處發(fā)布的2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（GLOBOCAN 2012）[1]估算了我國結(jié)直腸癌標(biāo)化發(fā)病率[按標(biāo)準(zhǔn)人口（包括年齡、性別等）構(gòu)成計(jì)算的發(fā)病率，用于消除多個(gè)率比較時(shí)年齡、性別等因素引起的混雜偏倚]為0.014 2%，標(biāo)化病死率[按標(biāo)準(zhǔn)人口（包括年齡、性別、病情輕重等）構(gòu)成計(jì)算的病死率]為0.007 4%。

結(jié)直腸癌化療方案目前主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣方案（FOLFOX）、卡培他濱+奧沙利鉑方案（CapeOX）等， 但均存在不同程度的毒副作用而影響后續(xù)化療。參芪扶正注射液是以黨參和黃芪為原料的中藥制劑，具有益氣扶正的功效，常用于輔助化療治療。因此 ，在本研究中筆者采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效和安全性，旨在為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確認(rèn)為結(jié)直腸癌（包括腺癌、黏液腺癌、鱗癌、印戒細(xì)胞癌等）?；颊吣挲g及性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予單純化療（如FOLFOX方案、CapeOX方案、5-FU、卡培他濱等）；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予參芪扶正注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 根據(jù)WHO頒布的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]評(píng)價(jià)臨床客觀療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）；客觀緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。以功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量改善情況，評(píng)分范圍0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生存質(zhì)量越好。以CD4+/CD8+評(píng)價(jià)患者的免疫功能。以胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、肝腎功能損害發(fā)生率評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究不包含化療；②方案中聯(lián)合其他中醫(yī)治療措施；③僅有摘要而無全文、重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；④綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Clinical Trials、 Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。英文檢索式：“Shenqi fuzhen injection” and“Colorectal”or“Colonic” or “Rectal” or “Large intestine” and “Cancer” or “Neoplasm” or “Tumor”；中文檢索式：“參芪扶正注射液”和“結(jié)直腸”或“結(jié)腸”或“直腸”或“大腸”和“癌”或“腫瘤”和“化療”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征，采取主題詞聯(lián)合自由詞檢索的方式。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年8月20日。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

篩選文獻(xiàn)時(shí)，由兩位研究者獨(dú)立閱讀題目與摘要，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)決定是否納入研究，有爭(zhēng)議時(shí)交與第三方討論解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第一作者及發(fā)表年份、性別、年齡、臨床分期、干預(yù)措施等內(nèi)容。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括以下7個(gè)方面：1）隨機(jī)方法；2）分配隱藏；3）參與者和研究人員盲法；4）結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法；5）不完全結(jié)局報(bào)告；6）報(bào)告選擇性偏倚；7）其他偏倚。同時(shí)，使用推薦、評(píng)估、發(fā)展和評(píng)價(jià)分級(jí)（GRADE）評(píng)分[3]對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I 2檢驗(yàn)。若P>0.05、I 2<50%，表示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用倒漏斗圖對(duì)納入研究的潛在性發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。采用GRADEpro 3.6統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究基本信息

初檢得到107篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到55篇文獻(xiàn)；根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題目和摘要，排除非結(jié)直腸癌、非化療對(duì)照、非聯(lián)合參芪扶正注射液、重復(fù)發(fā)表、綜述和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)27篇，得到相關(guān)文獻(xiàn)28篇；查閱全文后，排除非化療對(duì)照1篇、混雜胃癌病例2篇，最終納入25篇RCT文獻(xiàn)[4-28]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

25項(xiàng)研究合計(jì)1 987例患者，其中試驗(yàn)組1 012例，對(duì)照組975例。納入研究基本信息見表1（注：Ⅰ～Ⅳ為TNM分期，A～D為Dukes分期）。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

25項(xiàng)研究中有9項(xiàng)[5-6，18-19，23-26，28]提及隨機(jī)方法，其中7項(xiàng)研究[18-19，23-26，28]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[5]按照入院順序分配，1項(xiàng)研究[6]按住院號(hào)分配；1項(xiàng)研究[4]采用隨機(jī)信封法，其余均未提及分配隱藏；所有研究均未提及對(duì)參與者和研究者及結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲；1項(xiàng)研究[7]在治療過程中出現(xiàn)病例脫落；所有研究均未注冊(cè)，無法獲取研究方案；所有研究均未提及報(bào)告選擇性偏倚及其他偏倚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2、圖3。

2.3 結(jié)果

2.3.1 客觀緩解率 11篇文獻(xiàn)[4，9-11，13-15，19，23，25，27]報(bào)道了客觀緩解率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.34，I 2=11%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者客觀緩解率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.19，95%CI（1.02，1.39），P=0.02]。

2.3.2 生存質(zhì)量改善情況 13篇文獻(xiàn)[4，6，9-10，13-14，17-18，20，23-24，27-28]報(bào)道了生存質(zhì)量改善情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I 2=33%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者生存質(zhì)量改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.72，95%CI（1.49， 1.99），P<0.001]。

2.3.3 CD4+/CD8+ 14篇文獻(xiàn)[4，9，12-13，16-21，24-26，28]報(bào)道了CD4+/CD8+，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.40，95%CI（0.29， 0.50），P<0.001]。

2.3.4 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 15篇文獻(xiàn)[5-9，10-11，14-15，17-18，21-22，27-28]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.07，I 2=38%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.59，95%CI（0.52，0.68），P<0.001]。

2.3.5 肝腎功能損害發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)[7-11，14-15，17-18，21-22，28]報(bào)道了肝腎功能損害發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者肝腎功能損害發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.52，95%CI（0.41，0.67），P<0.001]。

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析

以客觀緩解率、生存質(zhì)量改善情況、CD4+/CD8+、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、肝腎功能損害發(fā)生率為指標(biāo)，以其效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)、效應(yīng)量RR為橫坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見圖9～圖13。由圖可知，圖形均呈倒漏斗狀，散點(diǎn)集中分布在中部和頂部，且大部分集中在漏斗左上部，提示存在發(fā)表偏倚可能性較低，樣本量尚可。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除CD4+/CD8+指標(biāo)分析中納入的3篇文獻(xiàn)[4，16-17]后，異質(zhì)性較剔除前得到顯著控制（P=0.30，I 2=15%），詳見圖14。

2.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在局限性方面，本研究觀察的5個(gè)結(jié)局指標(biāo)所納入文獻(xiàn)均存在隱藏分組缺失及盲法缺失；在不一致性方面，CD4+/CD8+存在異質(zhì)性較大的問題；另外，5個(gè)指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)存在間接性、不精確性、發(fā)表偏倚的問題?？陀^緩解率、生存質(zhì)量改善情況、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率和肝腎功能損害發(fā)生率的證據(jù)質(zhì)量為中級(jí)，CD4+/CD8+的證據(jù)質(zhì)量為低級(jí)，詳見表2（注：*為納入文獻(xiàn)隱藏分組缺失和盲法缺失；#為納入文獻(xiàn)存在較大異質(zhì)性；Δ為連續(xù)變量，采用MD及其95%CI表示 ）。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，正氣虛損是中晚期結(jié)直腸癌患者的共同狀態(tài)，經(jīng)化療治療后，機(jī)體正氣更加虧虛，對(duì)化療耐受力下降，故當(dāng)以補(bǔ)助正氣為原則。參芪扶正注射液中的黨參和黃芪具有補(bǔ)氣健脾的功效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，參芪扶正注射液具有保護(hù)化療后小鼠免疫功能、增強(qiáng)T細(xì)胞亞群的活性、改善造血功能等作用[29]。

本研究結(jié)果顯示，相比單純化療，參芪扶正注射液聯(lián)合化療可提高結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率，改善生存質(zhì)量和免疫功能。宋寧等[30]對(duì)17篇參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療胃癌的Meta分析結(jié)果表明，參芪扶正注射液可改善患者KPS評(píng)分。安全性方面，參芪扶正注射液聯(lián)合化療可減少胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害等毒副反應(yīng)的發(fā)生。

本研究的局限性——（1）方法學(xué)質(zhì)量低：納入研究皆未注冊(cè)，無法獲取研究方案，偏倚可能性較大，且語種單一，均為中文文獻(xiàn)；納入研究均未提及隨機(jī)分配及雙盲試驗(yàn)，部分研究雖提及隨機(jī)序列，但具體方案不詳。（2）臨床異質(zhì)性大：結(jié)直腸癌存在腺癌、黏液腺癌、鱗癌、印戒細(xì)胞癌等差異，或?qū)陀^緩解率有一定的影響。（3）治療方案不一：納入研究雖均為參芪扶正注射液聯(lián)合化療，但未對(duì)化療方案、療程等進(jìn)行統(tǒng)一，可能會(huì)對(duì)合并的結(jié)果產(chǎn)生影響。（4）證據(jù)等級(jí)不高：納入研究均為中（低）質(zhì)量，結(jié)局指標(biāo)的GRADE評(píng)級(jí)為中（低）級(jí)。建議今后的相關(guān)研究應(yīng)嚴(yán)格按照CONSORT規(guī)范設(shè)計(jì)RCT，提高研究方法學(xué)質(zhì)量，完善注冊(cè)；結(jié)局指標(biāo)盡可能采用國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以減少研究差異，提高研究質(zhì)量。

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（收稿日期：2017-02-06 修回日期：2017-11-28）

（編輯：陳 宏）