甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素治療乳頭狀甲狀腺癌對患者MMP-2、MMP-9和PTEN的影響

張鐵泉，鄧　清，樂問津，魯號峰，黃　強，李　宓

(湖北省荊州市第一人民醫(yī)院肝膽外科　434000)

甲狀腺癌是臨床常見的內分泌腫瘤之一，近年來該病的發(fā)病率呈現逐年上升的趨勢，其中常見的甲狀腺癌類型就是乳頭狀甲狀腺癌，有資料顯示，乳頭狀甲狀腺癌患者約占甲狀腺癌的80%[1]。目前，治療乳頭狀甲狀腺癌的主要方法是采用手術結合甲狀腺激素的模式進行治療。臨床研究資料顯示：采用甲狀腺全切除術對乳頭狀甲狀腺癌患者進行手術治療，術后聯(lián)合同位素及甲狀腺激素抑制治療，療效確切，但對于采用甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素是否對患者血清基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)和第10號染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)的影響卻少有報道[2-3]。本研究旨在探討乳頭狀甲狀腺癌應用甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素治療對患者MMP-2、MMP-9和PTEN的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年4月至2015年2月本院收治的45例乳頭狀甲狀腺癌患者為研究對象，所有患者治療間隙與治療后均需終生口服甲狀腺激素(LT4)，其中男10例，女35例(絕經前13例，絕經后22例)；年齡47～67歲，平均(48.7±4.5)歲；體質量60～81 kg，平均(63.8±4.6)kg；病程1個月至8年，平均(4.8±1.6)年；腫瘤平均直徑為(1.9±0.8)cm。納入標準：(1)所有患者均因在健康體檢時發(fā)現或自己發(fā)覺甲狀腺腫塊，且經術中快速的病理檢查，病理檢查結果均為乳頭狀甲狀腺癌，并按照1987年國際抗癌協(xié)會(UICC)制定的乳頭狀甲狀腺癌臨床分期(TNM)標準[4]進行分期；(2)所有患者及其家屬均簽署知情同意書，并同意參與本次研究，且均能堅持治療及依從性也較好；(3)本研究通過本院相關倫理委員會的批準，所有病例均簽署知情同意書。排除標準：(1)既往有甲狀腺疾病病史；(2)有嚴重疾病史且需長期服藥；(3)有精神病史或神經性病變患者；(4)已接受相關治療并可能對觀測指標造成影響；(5)有嚴重心、肝、腎損傷影響代謝。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均采用全身麻醉復合硬膜外阻滯麻醉，然后行外科手術，將峽部和雙側甲狀腺全切除。所有患者術前及術后均采用甲狀腺激素抑制治療，服用左甲狀腺素(優(yōu)甲樂，德國默克公司生產，規(guī)格：25 μg×60片，生產批號：20131201)，每次100～200 μg，每天1次，并囑咐患者需終身服用，均在術后1個月內使用131I將殘余的甲狀腺組織及乳頭狀甲狀腺癌轉移病灶進行清除。治療過程中應密切觀察患者的甲狀腺激素水平，以此對優(yōu)甲樂的劑量進行調整，直至甲狀腺激素水平值降到0.5 μU/mL以下。

1.2.2療效判定治療2個月后，依據實體瘤療效評價標準對兩組患者療效進行評價，顯效為患者的甲狀腺腫瘤病變消失或患者的甲狀腺腫瘤病灶范圍縮小≥50%；有效為患者的甲狀腺腫瘤病灶縮小在25%～50%，且未發(fā)現新的病灶；無效為患者的甲狀腺腫瘤病灶無明顯縮小或出現新的病灶?？傆行?顯效率+有效率。

1.2.3觀察指標及檢測方法所有患者治療前1 d及治療2個月后采集靜脈血5 mL，加入乙二胺四乙酸三鉀(EDTA-K3)抗凝管中混勻，置于5 000 r/min的離心機上進行10 min的分離血清操作，最后上層血清置于EP-pendorf管中，放置于溫度<80 ℃冰箱中冷凍待用。采用山西博達制藥有限公司生產的酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測試劑盒，嚴格按照試劑盒操作說明，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗對患者血清中的MMP-2、MMP-9表達水平進行測定。采用美國Biosite(博適)公司提供的Triage R診斷儀及湖南安塞生物有限責任公司提供的免疫試劑盒，嚴格按照試劑盒操作說明，采用熒光免疫法對血清P53抗體、PTEN及缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)進行測定，所有操作均嚴格按照試劑盒操作說明進行。

2　結　　果

2.1療效分析45例患者均順利完成手術，術中及住院期間無患者死亡，其中顯效40例，有效3例，無效2例，治療總有效率為95.55%。

2.2患者治療前后MMP-2、MMP-9水平比較患者治療后MMP-2、MMP-9水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　　患者治療前后MMP-2、MMP-9水平比較

2.3患者治療前后血清P53、PTEN及HIF-1α水平比較經過對患者治療前后的血清P53、PTEN及HIF-1α水平進行分析研究，結果顯示：患者治療后血清P53、PTEN及HIF-1α水平較治療前均有明顯改善，患者治療后血清P53及HIF-1α水平明顯低于治療前，而PTEN水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.4患者并發(fā)癥發(fā)生情況45例患者中6例患者出現并發(fā)癥，發(fā)生率為13.33%，其中2例(4.44%)患者出現甲狀旁腺損傷，1例(2.22%)患者出現甲狀腺功能低下，1例(2.22%)患者出現手足麻木，2例(4.44%)患者出現喉返神經損傷。

表2　　患者治療前后血清P53、PTEN及HIF-1α水平比較

2.5隨訪情況治療2個月后，所有患者均接受為期3個月至2年的術后隨訪，無一例患者失訪。隨訪結果顯示：45例患者中2例患者腫瘤復發(fā)，發(fā)生率為4.44%，其中1例(2.22%)患者甲狀腺腫瘤復發(fā)，1例(2.22%)患者發(fā)生淋巴結轉移。無患者出現肝功能損傷，無患者出現骨髓抑制及肺組織纖維化等。

3　討　　論

近年來，發(fā)生甲狀腺癌的風險增加[5]。在臨床醫(yī)學上將甲狀腺癌分為分化型與未分化型兩大類，其中最為常見的就是分化型甲狀腺癌，分化型甲狀腺癌中又以乳頭狀甲狀腺癌最為常見[6]。臨床上治療分化型甲狀腺癌患者的方法主要是行甲狀腺切除外科手術，術后結合甲狀腺素及同位素進行輔助治療。且有相關研究表明：發(fā)生甲狀腺腫瘤的主要危險因素是甲狀腺癌患者體內垂體分泌能夠加速患者體內甲狀腺激素的生長，因此抑制患者體內的甲狀腺激素水平能抑制患者腫瘤因子的擴散及轉移等，以此達到抑制患者體內腫瘤因子的生長、擴散及轉移的目的[7]。在患者行甲狀腺切除術后采用131I進行輔助治療，131I治療的目的主要是清除術后殘余的甲狀腺癌細胞及已轉移的病灶。且有相關資料顯示：甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素對分化型甲狀腺癌患者進行治療，其療效確切[8]。本次研究表明，甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素治療的患者其總有效率為95.55%，整體生存率較高，與上述報道一致。

惡性腫瘤產生與發(fā)展的重要因素就是患者腫瘤表面細胞的基底膜和細胞外基質的破壞與降解。有學者提出，癌細胞的發(fā)生及發(fā)展分為3個步驟，即癌細胞接近患者細胞基底膜，其次是對局部蛋白進行分解，最后是癌細胞發(fā)展[9]。MMPs是與鋅結合具有降解腫瘤細胞外基質活性的一類酶性物質，在腫瘤的擴散與轉移中起著重要的作用。而MMP-2與MMP-9是最為重要的一部分，其中MMP-2可以對患者體內明膠Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原進行降解，而MMP-9是MMPs酶家族中分子結構最大的元素，它不僅能夠破壞和降解腫瘤表面的基底膜和外基質，還能促進新生血管的生成，以此來促進腫瘤的擴散和轉移[10-11]。且有研究資料顯示，MMP-2與MMP-9在惡性腫瘤的產生及發(fā)展的過程中起著重要作用[12]。因此對腫瘤患者治療時，應密切關注患者的MMP-2與MMP-9表達水平[13]。在本次研究中，治療后所有患者的MMP-2、MMP-9表達水平較治療前顯著降低，因此說明甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素對乳頭狀甲狀腺癌患者進行治療對患者的MMP-2、MMP-9表達具有較好的改善作用。有資料顯示：腫瘤患者血清P53、PTEN及HIF-1α水平與腫瘤的生長、侵襲、轉移、繁殖等存在著密切關系，因此對腫瘤患者治療時，應關注患者血清P53、PTEN及HIF-1α水平的變化，這樣更有利于掌握患者的病情[14-15]。在本次研究中，對所有患者治療前后的血清P53、PTEN及HIF-1α水平進行比較分析，結果顯示，所有患者治療后血清P53、PTEN及HIF-1α水平均較治療前得到了明顯改善，因此說明甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素對乳頭狀甲狀腺癌患者進行治療，對患者的血清P53、PTEN及HIF-1α水平具有較好的改善效果。本研究45例患者均接受為期3個月至2年的術后隨訪，無死亡病例，其中6例患者出現并發(fā)癥，其發(fā)生率為13.33%；2例患者腫瘤復發(fā)，其發(fā)生率為4.44%。本研究結果顯示乳頭狀甲狀腺癌患者使用甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素進行治療，可以有效改善患者存活期，同時還具有降低并發(fā)癥及腫瘤復發(fā)發(fā)生率的作用，因此乳頭狀甲狀腺癌患者使用甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素進行治療安全性較高。

本研究通過觀察45例乳頭狀甲狀腺癌患者治療后的療效、并發(fā)癥發(fā)生情況、術后隨訪情況及治療前后MMP-2、MMP-9、P53、PTEN及HIF-1α水平，證實了采用乳頭狀甲狀腺癌患者應用甲狀腺全切除術聯(lián)合同位素進行治療，療效顯著，對患者的MMP-2與MMP-9水平及血清P53、PTEN及HIF-1α水平均有明顯的改善作用，且安全性較高。