碳酸司維拉姆聯合常規(guī)治療對慢性腎衰竭合并高磷血癥患者血清炎癥因子及HO—1、iPTH水平的影響

劉智楠 鄭慧 郭向輝

中圖分類號 R452 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0683-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.27

摘 要 目的：探討碳酸司維拉姆聯合常規(guī)治療對慢性腎衰竭（CRF）合并高磷血癥患者血清炎癥因子及血紅素氧化酶1（HO-1）、全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平的影響。方法：將2014年1月-2015年1月唐山市工人醫(yī)院腎內科確診為CRF合并高磷血癥患者60例按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各30例。對照組患者給予降糖、降脂、降壓、降磷、保護腎臟等臨床常規(guī)方法治療，觀察組患者在對照組治療基礎上給予碳酸司維拉姆（劑量0.8 g，每天3次，餐中服藥），療程均為4周。比較兩組患者血清中白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、 HO-1、iPTH和鈣、磷水平，并比較兩組患者不良反應發(fā)生情況。結果：因兩組患者在治療過程中均有2例退出，故最終兩組納入數分別為28例。治療前，兩組患者血清各指標水平差異均無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后血清中IL-6、CRP、iPTH、磷水平均顯著降低（P<0.05），血清鈣水平顯著升高（P<0.05），且觀察組患者上述指標較對照組改善更明顯（P<0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統計學意義（P>0.05）。結論：碳酸司維拉姆聯合常規(guī)治療后能更為有效地降低CRF合并高磷血癥患者血清炎癥因子（IL-6、CRP）和HO-1、iPTH水平，調節(jié)鈣、磷代謝，且安全性較高。

關鍵詞 碳酸司維拉姆；慢性腎衰竭；高磷血癥；C反應蛋白；白細胞介素6；血紅素氧化酶1；全段甲狀旁腺激素

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of sevelamer carbonate combined with routine treatment on serum inflammatory factors， heme oxygenase-1 （HO-1） and intact parathyroid hormone （iPTH） levels of chronic renal failure （CRF） patients with hyperphosphatemia. METHODS： Totally 60 chronic renal failure patients with hyperphosphatemia in department of renal internal medicine， Tangshan Workers Hospital during Jan. 2014 to Jan. 2015 were divided into control group and observation group according to random number table， with 30 cases in each group. Control group received routine treatment as reducing blood glucose， lowering blood lipid， lowering blood pressure， reducing phosphorus， protecting kidney. Observation group was additionally given sevelamer carbonate （dose was 0.8 g， 3 times a day， during meal） on the basis of control group， for 4 weeks. The levels of IL-6， CRP， HO-1， iPTH， Ca and P were compared between 2 groups. The occurrence of ADR was compared between 2 groups. RESULTS： Two cases were withdrewn from the study in each group， finally 28 cases were included in the study in each group. Before treatment， there was no statistical significance in each index between 2 groups （P>0.05）. Compared with before treatment， the serum levels of IL-6， CRP， iPTH and P in 2 groups were decreased significantly after treatment （P<0.05）， while serum level of Ca was increased significantly （P<0.05）； the improvement of above indexes in observation group were more dovious than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： Sevelamer carbonate combined with routine treatment can effectively reduce the serum levels of IL-6， CRP， HO-1 and iPTH and regulate Ca and P metabolism of CRF patients with hyperphosphatemia with good safety.

KEYWORDS Sevelamer carbonate； Chronic renal failure； Hyperphosphatemia； CRP； IL-6； Heme oxygenase-1； Immunoreactive parathyroid hormone

慢性腎衰竭（CRF）是指各種原因造成的慢性進行性腎臟疾病，其臨床主要表現為腎單位逐漸硬化，代謝產物潴留，水、電解質和酸堿平衡紊亂等，長期伴有低血鈣、高血磷現象，到終末期時甚至會引起各系統出現衰竭癥狀[1]。Zhang L等[2]于2012年在我國開展了慢性腎臟疾病的流行病學調查，結果顯示我國的CRF發(fā)病率為10.8%，在當時患病者約有1.5億人，遠遠超過被認為CRF發(fā)病率（2 630萬人）最高的美國，并且其中超過200萬人最終步入終末期腎臟疾病。

CRF合并高磷血癥患者普遍有“微炎癥”狀態(tài)，而“微炎癥”反應在CRF的進展、惡化過程中起著重要作用，常用的炎癥標志物C反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）等在血液中的水平是預測CRF并發(fā)癥發(fā)生的主要指標[3-4]。CRF合并高磷血癥的主要表現為患者體內活性氧產生過多和（或）機體抗氧化功能不全產生的組織損傷[5]。血紅素氧化酶1（HO-1）對CRF合并高磷血癥患者血管硬化可起到抑制作用，當腎衰竭患者體內炎癥水平升高、血管硬化損傷加重時，作為保護性指標的HO-1在血清中水平也隨之升高[6]?；颊咴谔幱贑RF3～4期時會出現血鈣降低，此時機體會通過釋放全段甲狀旁腺激素（iPTH）來調節(jié)血鈣濃度。但患者進入終末期腎臟病后，長期的低血鈣、高血磷會導致iPTH水平持續(xù)升高。碳酸司維拉姆是用于治療CRF患者高磷血癥并發(fā)癥的常用藥物，但除降磷作用外，國內外鮮有文獻報道其可降低CRF患者血清炎癥因子及iPTH水平[7-9]。因此，本研究擬探討碳酸司維拉姆對CRF合并高磷血癥患者血清中炎癥因子以及HO-1、iPTH水平的影響，為CRF合并高磷血癥患者的治療提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《慢性腎衰竭中西醫(yī)結合診療指南》[10]中關于CRF診斷標準[腎小球濾過濾率<50%，血肌酐（Scr）>177 μmol/L，尿素氮（Bun）>7.0 mmol/L]；（2）伴有慢性腎臟疾病病史>3個月；（3）血清鈣、磷水平，血清炎癥因子水平以及HO-1、iPTH水平均異常（其中血清磷>1.78 mmol/L）；（4）年齡在18～75歲。

排除標準：（1）同時伴有感染、出血或其他免疫性疾病者；（2）患有病毒性肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征或其他傳染性較強疾病者；（3）患者有腦出血或梗塞以及心梗等心腦疾病史者；（4）入院前2周內曾應用過相關治療性藥物者；（5）對本研究用藥物過敏者。

1.2 研究對象

將唐山市工人醫(yī)院腎內科2014年1月-2015年1月診斷為CRF的患者，根據隨機數字表法分成對照組和觀察組，每組各30例。對照組中男、女患者分別為6、14例，平均年齡（55.1±7.3）歲；觀察組中男、女患者分別為16、14例，平均年齡（53.7±7.4）歲。對照組中慢性腎小球腎炎患者14例、糖尿病腎病患者8例、高血壓腎病患者8例；觀察組中慢性腎小球腎炎患者15例、糖尿病腎病患者10例、高血壓腎病患者5例。兩組患者在治療過程中因不配合治療或更改治療方案等原因各退出2例，故最終納入例數兩組均為28例。兩組患者年齡、性別、病因等比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

所有患者均在入院后完善相關檢查，叮囑患者采用低鹽、低脂、優(yōu)質低蛋白飲食。對照組患者給予常規(guī)的降糖、降脂、降壓、保護腎臟治療，并注意檢測患者血壓、血糖、血脂變化，期間進行高磷血癥的對癥治療[10]。觀察組患者在對照組常規(guī)治療基礎上，同時給予碳酸司維拉姆片（每次0.8 g）（商品名為諾維樂，Genzyme Europe B.V，批準文號：國藥準字J20130160，規(guī)格：800 mg），每日給藥3次，餐中服藥。兩組患者的觀察周期均為4周，共計1個療程。

1.4 觀察指標及其檢測方法

兩組患者在治療前和治療4周后，均于早晨7：30空腹采集兩管肘靜脈血（每管3 mL），然后以離心半徑為10 cm、3 000 r/min離心15 min，收集血清至EP管中，于-80 ℃冰箱中保存，備用。

1.4.1 血清炎癥因子水平 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法測定兩組患者治療前和治療4周后血清中炎癥因子IL-6和CRP水平，具體操作步驟參照試劑盒（上海森雄科技有限公司，批號：SX01018）說明書進行。使用Thermo Scienti?c Multiskan FC型酶標儀對ELISA結果進行檢測。

1.4.2 血清中鈣、磷水平 采用CHEMIX-180型生化分析儀（日本希森美康株式會社）檢測兩組患者在給藥前和治療4周后血清中鈣、磷水平。

1.4.3 血清中HO-1、iPTH水平 分別按照HO-1 ELISA檢測試劑盒（美國 Biolegend 公司，批號：100103）和iPTH ELISA檢測試劑盒（美國羅氏公司，批號：M00949）方法操作，檢測兩組患者給藥前和治療4周后血清中HO-1、iPTH水平。使用Thermo Scienti?c Multiskan FC型酶標儀對ELISA結果進行檢測。

1.5 安全性評價

在治療期間嚴格監(jiān)測患者血脂、血糖、血壓變化，觀察其他并發(fā)癥或不良反應發(fā)生情況，并及時給予治療。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清炎癥因子水平檢測結果

治療前，兩組患者血清中IL-6、CRP水平差異無統計學意義 （P>0.05）。與治療前比較，治療4周后兩組患者血清中IL-6、CRP水平均顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05），結果見表1。

2.2 血清中HO-1、iPTH水平檢測結果

治療前，兩組患者血清中HO-1、iPTH水平差異無統計學意義 （P>0.05）。與治療前比較，治療4周后兩組患者血清中HO-1、iPTH水平均顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05），結果見表2。

2.3 血清中鈣、磷水平檢測結果

治療前，兩組患者血清中鈣、磷水平差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療4周后兩組患者血清中鈣水平顯著升高（P<0.05），且觀察組顯著高于對照組（P<0.05）；血清磷水平顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05），結果見表3。

2.4 安全性比較結果

治療期間兩組患者主要不良反應表現為惡心、嘔吐、便秘等，觀察組患者不良反應發(fā)生率略低于對照組，但差異無統計學意義（χ2=0.63，P=0.73），結果見表4。

3 討論

CRF是各種慢性腎臟病發(fā)展到后期的統一結局，且常常合并高磷血癥。有研究指出，CRF合并高磷血癥患者機體存在一種特異的“微炎癥狀態(tài)”，指患者在沒有全身或局部急性臨床感染跡象時，血液中反映炎性反應狀態(tài)的標志物水平仍輕度升高，表現為IL-6、CRP等炎癥因子水平的升高[11-12]。CRF患者臨床上多采用血液透析治療，而血液透析會導致CRF合并高磷血癥患者處于氧化應激的水平，長時間會促進血管硬化。大量學者支持血清超敏指標CRP、IL-6水平與CRF合并高磷血癥患者動脈粥樣硬化程度具有較大的相關性的觀點[13]。高磷血癥是CRF患者，尤其是行血液透析治療的患者最常見的并發(fā)癥之一，長期血清磷水平過高將會導致腎組織中1α-羥化酶活性受到抑制，影響1，25-二羥維生素D3的合成，進而使骨質鈣釋放減少，導致血鈣濃度減低[14]。且大量數據表明，CRF患者iPTH水平升高，其原因可能也與CRF患者高磷、低鈣的血清水平有關[15]。目前CRF患者高磷血癥的藥物治療以碳酸司維拉姆為主。該藥是一種新型的磷結合劑，其不僅可以降低血磷水平，還可以改善血脂代謝，長期服用也不會導致有關毒副作用[16]。

本研究結果顯示，治療4周后，兩組患者血清中CRP、IL-6、HO-1、iPTH和磷水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者血清鈣水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組。此外，觀察組患者不良反應發(fā)生率略低于對照組，且癥狀輕微，停藥后自動恢復正常。本研究結果表明，碳酸司維拉姆能夠顯著改善CRF合并高磷血癥患者的鈣、磷代謝，降低血清中炎癥因子（CRP、IL-6）及HO-1、iPTH水平，具有較好的臨床療效且安全性較高。但本次研究樣本量較小，且參與研究的患者病情復雜，對研究結果影響較大。本研究為該藥的臨床應用奠定了前期基礎，期待藥理學學者及相關專業(yè)學者進行相關的臨床前研究。

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（收稿日期：2017-05-21 修回日期：2018-01-10）

（編輯：林 靜）