ADRB2、GLCCI1、FCER2基因檢測在2例難治性哮喘患兒個體化用藥中的實踐

任丹陽 李云巍 涂彩霞 沈建玲 宗靜 嚴愛花 徐濤 李惠英

中圖分類號 R562.2+5；Q344+.12 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0659-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.21

摘 要 目的：研究ADRB2、GLCCI1、FCER2基因檢測在難治性哮喘患兒個體化藥物治療中的應(yīng)用價值。方法：臨床藥師參與2例難治性哮喘患兒的治療，綜合分析其致病因子（變應(yīng)原、呼吸道感染的病原體）、肺功能檢測指標和家族史等誘發(fā)哮喘的危險因素后，建議行抗哮喘藥物相關(guān)基因[β2腎上腺素受體（ADRB2）、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄體1基因（GLCCI1）、低親和力免疫球蛋白E（IgE）受體（FCER2）]檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果分別提出增加吸入用糖皮質(zhì)激素給藥劑量、停用β2受體激動藥、加用抗膽堿能藥物等建議。結(jié)果：臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，綜合基因檢測結(jié)果及患兒臨床因素優(yōu)化難治性哮喘治療方案后，2例患兒病情穩(wěn)定，發(fā)作次數(shù)明顯減少。結(jié)論：基因檢測可為哮喘患兒個體化治療方案的制訂提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 難治性哮喘；基因檢測；臨床藥師；個體化藥物治療

ABSTRACT OBJECTIVE：To study the value of ADRB2，GLCCI1，F(xiàn)CER2 gene detection in individualized medication of children with refractory asthma. METHODS：Clinical pharmacists participated in therapy for 2 cases of refractory asthma，and comprehensively analyzed risk factors as its pathogenic factors （allergens and pathogens of respiratory infections），lung function indexes and family history. It was suggested to conduct anti-asthmatic drugs gene [β2-adrenergic receptor （ADRB2），glucocorticoid induced transcriptional 1 gene （GLCCI1），low affinity IgE receptor （FCER2）] testing. According to detection results，the suggestions were put forward such as increasing the dose of Glucocorticoid for inhalation，stopping β2 receptor agonist，additionally using anticholinergic drug. RESULTS：The clinical physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists. After optimizing refractory asthma therapy plan according to the results of gene testing and clinical factors，2 patients were stable and the number of seizures decreased significanthy. CONCLUSIONS：Gene test can provide evidence for the formulation of individualized therapy in asthma children.

KEYWORDS Refractory asthma； Gene test； Clinical pharmacists； Individualized drug therapy

支氣管哮喘是一種以反復(fù)發(fā)作的咳嗽、喘息、胸悶及呼吸困難為表現(xiàn)的、兒童時期最常見的慢性氣道炎癥性疾病[1-2]。哮喘控制藥物是通過抗炎作用達到控制哮喘的目的，需要每日用藥并長期使用，主要包括吸入用糖皮質(zhì)激素和全身用糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑和長效吸入型β2受體激動藥等[2]。難治性哮喘是指采用包括吸入中高劑量糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動藥兩種或更多種的控制藥物規(guī)范治療至少3～6個月仍不能達到良好控制的哮喘[2]。在門診隨診患兒中，難治性哮喘病例比較多見。哮喘是一種由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而形成的多基因遺傳疾病，發(fā)病有明顯的家族聚集現(xiàn)象，遺傳度達70%～80%[3]。而給予及時的正規(guī)治療和給予合適的給藥劑量，對于哮喘的控制至關(guān)重要。已有研究報道，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄體1（GLCCI1）基因檢測有助于臨床進行個體化治療，有針對性的給藥可顯著提高治療效果并降低不良反應(yīng)發(fā)生率[4]，β2腎上腺素受體（ADRB2）基因檢測可預(yù)測噻托溴銨的應(yīng)答情況[5]，低親和力免疫球蛋白E（IgE）受體（FCER2）基因rs28364072位點多態(tài)性與IgE水平及哮喘發(fā)作嚴重程度相關(guān)[6-7]。本文通過介紹臨床藥師參與難治性哮喘的治療，探討基因檢測在難治性哮喘患兒個體化藥物治療中的應(yīng)用價值，進一步確定抗哮喘藥物相關(guān)基因種類。

1 病例1

1.1 病例資料與原治療方案

患兒，男，13歲，因“哮喘4年復(fù)診”于2017年7月24日來昆明醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院門診就診，就診前，已吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑（商品名：信必可都保）治療1年，口服孟魯司特鈉顆粒（商品名：順爾寧）治療1年，家庭霧化1年，期間每周4～5次急性發(fā)作，每晚口服1次醋酸潑尼松片（商品名：強的松）才能控制喘息，已休學1年。過敏原為室內(nèi)灰塵。

1.2 治療過程

患兒來院后行氣道炎癥指標檢測和肺功能檢查，結(jié)果見表1[表中氣道炎癥指標包括呼出氣一氧化氮（FeNO）；肺功能指標包括第一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）、用力呼氣流量分別取25%、50%、75%肺活量的呼氣流速（FEF25-75）、最大呼氣中段流量（MMEF）]。

由表1檢查結(jié)果可以看出，該患兒為混合性肺通氣功能障礙，且哮喘頻繁發(fā)作，屬難治性哮喘，故醫(yī)師要求進行抗哮喘藥物相關(guān)基因檢測，結(jié)果見表2。

根據(jù)表2結(jié)果，臨床藥師建議該患兒停止使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑，更改治療方案為布地奈德吸入粉霧劑（商品名：木而暢） 200 μg，每次1吸，每日2次；噻托溴銨粉吸入劑（商品名：思力華）18 μg，每日1吸；孟魯司特鈉顆粒5 mg，每晚口服1次。臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議?；純夯丶颐刻毂O(jiān)測其PEF值，1個月后該患兒來院復(fù)查，PEF監(jiān)測個人最佳值為60%（>65%為正常），臨床癥狀明顯改善，1個月內(nèi)急性發(fā)作減少為2次，夜間癥狀減少，目前已返校。

2 病例2

2.1 病例資料與原治療方案

患兒，男，10歲，因“哮喘4年復(fù)診”于2017年7月28日來我院門診就診，就診前吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名：舒利迭）治療4年，現(xiàn)隔日1吸。劇烈運動后咳嗽、喘息，可正?；顒?，有過敏性鼻炎。

2.2 治療過程

患兒來院后行氣道炎癥指標檢測和肺功能檢查，結(jié)果見表3。

由表3結(jié)果可以看出，該患兒為阻塞性肺通氣功能障礙，小氣道功能改變。醫(yī)師要求進行抗哮喘藥物相關(guān)基因檢測，結(jié)果見表4。

根據(jù)表4結(jié)果，臨床藥師建議該患兒停止使用噻托溴銨粉吸入劑，更改治療方案為布地奈德吸入粉霧劑200 μg，每次2吸，每日2次；沙美特羅替卡松粉吸入劑18 μg，每日1吸。臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議。1個月后電話隨訪，該患兒PEF監(jiān)測達到110%左右，臨床癥狀明顯改善，1個月內(nèi)哮喘未發(fā)作。

3 分析與討論

3.1 基因檢測的必要性

GLCCI1是一種蛋白質(zhì)編碼基因，在肺細胞和免疫細胞中表達，在哮喘條件下使用糖皮質(zhì)激素，GLCCI1的表達會增加[8]。有研究表明，GLCCI1可能是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)凋亡的早期標志物[9]。ADRB2基因位于第5號染色體q31～q32，這個染色體區(qū)域與哮喘及相關(guān)表型密切相關(guān)。在正常氣道中，ADRB2發(fā)揮著多種重要的生理作用，比如擴張氣道、增強纖毛清除功能、保護氣道等作用[10]。FCER2基因編碼低親和力IgE受體，與IgE水平升高、嚴重哮喘惡化和基因表達下降有關(guān)[11-12]。故開展抗哮喘藥物相關(guān)基因檢測可為兒童哮喘個體化治療提供有力的依據(jù)。

3.2 基因檢測的對象

吸入用糖皮質(zhì)激素具有很好的抗炎作用，可直接作用于呼吸道，是長期治療持續(xù)性哮喘首選的氣道抗炎藥[2]。吸入用糖皮質(zhì)激素可使嚴重哮喘的發(fā)生率降低，但對部分哮喘患者的控制仍不理想，這可能由于個體對激素應(yīng)答情況不同，因此，對初次診斷哮喘、首次用藥的患兒進行基因檢測，可了解患兒對激素應(yīng)答效果，按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》推薦的給藥劑量范圍[2]，結(jié)合基因檢測結(jié)果給予有針對性的治療方案和給藥劑量。有研究表明，β2受體激動藥也存在對部分患者應(yīng)答較弱的現(xiàn)象[5]，通過基因檢測也可預(yù)知該患兒對該藥是否有應(yīng)答效果。對于難治性哮喘患兒進行基因檢測就顯得更加必要。

3.3 基因?qū)虻膫€體化給藥

哮喘對患兒及其家庭、社會有很大的影響，雖然目前哮喘尚不能根治，但通過有效的哮喘防治教育與管理，建立醫(yī)患之間的伙伴關(guān)系，可以實現(xiàn)哮喘的臨床控制，因此，臨床藥師在指導(dǎo)臨床用藥時，參考基因檢測結(jié)果的同時，還要考慮患兒的用藥依從性、家族史、過敏史及其他誘發(fā)因素。近些年來，ADRB2的基因多態(tài)性已被大量研究，且國內(nèi)外哮喘患兒中ADRB2（rs1042713）的研究比較成熟，其與沙丁胺醇或沙美特羅的治療應(yīng)答有直接關(guān)系。同GG基因型相比，攜帶AA基因型的哮喘患兒對沙丁胺醇或沙美特羅應(yīng)答較低，使用長效β2受體激動藥可增加哮喘惡化的風險[13-14]。GLCCI1（rs37973）與糖皮質(zhì)激素應(yīng)答息息相關(guān)，有研究報道，同AA基因型相比，攜帶GG基因型的哮喘患者對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答較弱，而攜帶GA基因型的哮喘患者對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答居中；G等位基因和GLCCI1的表達有關(guān)，在糖皮質(zhì)激素刺激的人細胞中，同AA基因型相比，GG基因型的表達更低[8，15]。因此，在糖皮質(zhì)激素應(yīng)答方面，GLCCI1可能扮演重要的角色，其機制可能是通過調(diào)節(jié)GLCCI1基因表達完成的。FCER2基因與長期使用糖皮質(zhì)激素哮喘惡化的風險有關(guān)，AA基因型和AG基因型的哮喘患者長期使用糖皮質(zhì)激素哮喘惡化的風險低，而GG基因型的哮喘患者長期使用糖皮質(zhì)激素哮喘惡化的風險高。

3.4 病例分析

病例1和病例2兩個患兒的ADRB2基因型均為AA，表明2例患兒對β2受體激動藥均應(yīng)答較弱。對于病例1，GLCCI1的基因檢測結(jié)果為GA型，結(jié)合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》，臨床藥師建議停用布地奈德福莫特羅粉吸入劑（β2受體激動藥與糖皮質(zhì)激素的復(fù)合制劑），調(diào)整治療方案為使用中劑量的糖皮質(zhì)激素（布地奈德吸入粉霧劑200 μg，每次1吸，每日2次）+噻托溴銨粉吸入劑+孟魯司特鈉顆粒。噻托溴銨屬于長效抗膽堿能藥物，通過阻斷毒蕈堿型受體（M受體）起到舒張氣道作用。噻托溴銨藥動學特點決定其具有持久的支氣管舒張作用，但噻托溴銨吸入后起效時間相對較緩慢，在吸入后約30 min起效，120 min達最大效應(yīng)，藥效持續(xù)超過24 h。因其獨特的藥理作用，噻托溴銨成為世界上首個每日用藥1次的吸入性抗膽堿能藥物，極大地提高了患者用藥依從性[16]。因此，從患兒依從性角度，臨床藥師建議使用噻托溴銨粉吸入劑抗哮喘；且該患兒哮喘發(fā)作比較嚴重、頻繁，又有過敏性鼻炎，故臨床藥師建議繼續(xù)使用孟魯司特鈉顆粒進行抗炎治療。經(jīng)過1個月的治療，該患兒哮喘發(fā)作頻次減少，且已經(jīng)返校。

對于病例2，GLCCI1的基因型檢為GG型，結(jié)合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》，臨床藥師建議停止使用沙美特羅替卡松粉吸入劑，更改治療方案為使用高劑量的糖皮質(zhì)激素（布地奈德吸入粉霧劑200 μg，每次2吸，每日2次）+噻托溴銨粉吸入劑；患兒沒有過敏史，且激素量已達到抗炎作用，故不需加用孟魯司特鈉顆粒。1個月后電話隨訪，該患兒PEF監(jiān)測達到正常值范圍內(nèi)，臨床癥狀明顯改善，一個月內(nèi)哮喘未發(fā)作。

病例1和病例2的FCER2基因型檢測結(jié)果分別為AA、AG，長期使用糖皮質(zhì)激素哮喘惡化的風險低，因此，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性低。

除了關(guān)注患兒肺功能情況、臨床癥狀外，臨床藥師還應(yīng)建立哮喘患兒病例檔案，對哮喘患兒進行隨訪，同家長建立長期伙伴關(guān)系，有利于建立家長的自信心，同時也利于提高患兒用藥的依從性，叮囑家長減少觸碰誘發(fā)危險因素，主要為一些致病因子——變應(yīng)原、呼吸道感染的病原體、花粉、藥物和食物添加劑、被動吸煙等。病例1、病例2兩個患兒均已建立檔案，臨床藥師首先通過電話隨訪及時了解患兒控制情況，并反饋給臨床醫(yī)師，同臨床醫(yī)師共同商定下一步的治療方案，經(jīng)過2例成功的案例，為以后哮喘的治療打下基礎(chǔ)，基于基因檢測的哮喘治療可能會提高哮喘的控制率。

4 結(jié)語

目前哮喘的發(fā)病機制尚不明確，但就目前研究看，遺傳因素、臨床因素等個體差異是導(dǎo)致哮喘控制不佳的主要原因。從藥物遺傳學和藥物基因組學知識庫（PharmGKB）中查詢可知，在中國人中，GLCCI1的G風險等位基因頻率為42.86%，ADRB2的A風險等位基因頻率為54.65%，因此，大約有一半中國人對糖皮質(zhì)激素和β2受體激動藥存在應(yīng)答不佳的現(xiàn)象?；驒z測可為個體化抗哮喘治療方案提供依據(jù)，是臨床藥師開展個體化藥學服務(wù)的工作切入點之一，特別是對首次診斷為哮喘、首次用藥的患兒進行基因檢測，可以使哮喘得到及時的控制，降低加重的風險，同時減少資源的浪費。但基因檢測只是臨床決策的依據(jù)之一，臨床藥師在基因檢測的基礎(chǔ)上，應(yīng)建立病例檔案，定期進行電話回訪，綜合評估患兒用藥依從性、藥物療效及不良反應(yīng)等臨床因素和循證藥學證據(jù)，與臨床醫(yī)師共同優(yōu)化抗哮喘治療方案，以期獲得更好的治療效果，同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高哮喘控制率。

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（收稿日期：2017-11-07 修回日期：2017-12-21）

（編輯：鄒麗娟）