黃葵膠囊聯(lián)合還原型谷胱甘肽在糖尿病腎病中的應(yīng)用

孫道崎 黃德芳 薛俊 張安星 俞丹

摘要 目的：探討黃葵膠囊聯(lián)合還原型谷胱甘肽（GSH）在糖尿病腎病中的應(yīng)用效果。方法：選取2016年2月至2017年1月江蘇省無(wú)錫市第三人民醫(yī)院收治的糖尿病腎病患者128例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組64例。對(duì)照組患者給予GSH靜脈滴注，觀察組患者則在此基礎(chǔ)上加用黃葵膠囊聯(lián)合治療，通過(guò)觀察治療前后血糖、血脂、腎功能判定療效，監(jiān)測(cè)用藥前后血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AOPP）、白介素-1β（IL-1β）水平。結(jié)果：觀察組的臨床療效高達(dá)90.6%，與對(duì)照組的76.6%比較升高顯著（P<0.05）；治療后觀察組患者的血糖、血脂、腎功能顯著低于治療前及對(duì)照組（P<0.05）；治療后觀察組的GGT、AOPP、IL-1β低于治療前及對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：黃葵膠囊聯(lián)合GSH利于控制血糖，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，改善腎功能，療效理想，其機(jī)制可能與調(diào)控血清中GGT、AOPP、IL-1β水平以減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷、微炎性反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎?。稽S葵膠囊；還原型谷胱甘肽；糖脂代謝；腎功能

Abstract Objective：To study the effectiveness of Huangkui capsule and GSH in treating diabetic nephropathy.Methods：A total of 128 patients with diabetic nephropathy who were admitted and treated in our hospital from February 2016 to January 2017 were randomly divided into control group of 64 cases and observation group of 64 cases.Patients in the control group were treated with GSH， while patients in the observation group were given Huangkui capsule and GSH.The effectiveness was determined by observing the changes of blood sugar， blood fat and kidney function， and monitoring the changes of GGT， AOPP and IL-1β level.Results：The clinical efficiency for patients in the observation group was 90.6%， which was higher than 76.6% in the control group （P<0.05）； The indexes of blood sugar， blood fat and kidney function for patients in the observation group were lower than that of the control group （P<0.05）； The levels of GGT， AOPP and IL-1β for patients in the observation group were lower than that of the control group after treatment （P<0.05）.Conclusion：Huangkui capsule and GSH are good in controlling blood glucose， lipid metabolic disorder and improving renal function， with satisfactory clinical effects.The mechanism may be associated with regulating the levels of GGT， AOPP and IL-1β to reduce the body state of oxidative stress damage， micro inflammation reaction， which is worthy of clinical promotion.

Key Words Diabetic nephropathy； Huangkui capsule； GSH； Glucose lipid metabolism； Renal function； GGT； AOPP； IL-1β

中圖分類(lèi)號(hào)：R282；R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.012

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿病患者最常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥，蛋白尿和腎功能異常為其主要臨床表現(xiàn)，血糖波動(dòng)對(duì)腎功能產(chǎn)生持續(xù)損害是導(dǎo)致終末期腎?。‥nd-stage Renal Disease，ESRD）及死亡的主要原因[1-2]。研究顯示，臨床約有30%的糖尿病患者最終發(fā)展為DN[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，DN患者普遍存在微炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體的高血糖引起抗氧化與氧化系統(tǒng)失衡，誘導(dǎo)腎臟固有細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，傷及腎臟[4-5]。因此，早期采取有效方式控制微炎性反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)是臨床診治DN的重要思路。還原型谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸組成的生物活性三肽，于腎臟組織內(nèi)廣泛分布，是體內(nèi)天然存在的抗氧化劑，近年來(lái)為臨床治療腎臟病所常用，且已取得一定的效果。臨床研究證實(shí)，GSH參與糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝，在腎臟的抗氧化過(guò)程中具有重要的作用，還可以改善體內(nèi)微炎性反應(yīng)狀態(tài)[6]。外源性補(bǔ)充GSH能部分復(fù)活被活性氧損傷的含巰基的蛋白質(zhì)或酶，減輕腎臟損傷。黃葵膠囊作為一種含有黃酮類(lèi)物質(zhì)的中成藥，與GSH協(xié)同作用治療DN的臨床療效滿(mǎn)意，但是具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本研究重點(diǎn)探討黃葵膠囊聯(lián)合GSH在DN中的應(yīng)用效果，探討可能的作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2017年1月我院收治的脾腎氣虛挾濕熱證糖尿病腎病患者，共計(jì)128例?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組64例。對(duì)照組男40例，女24例；年齡40～75歲，平均年齡（57.2±5.7）歲；糖尿病病程2～20年，平均病程（7.7±3.5）年；觀察組男38例，女26例；年齡40～75，平均年齡（56.8+6.2）歲；糖尿病病程2～19年，平均病程（7.4±3.4）年；2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者診斷符合《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[7]中有關(guān)糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡40～75歲；2）主癥：小便頻數(shù)或清長(zhǎng)，或渾濁如脂膏，脘腹脹滿(mǎn)，納呆，惡心，疲乏；次癥：面色蒼白，口有穢臭，渴不多飲，腰膝酸軟，頭重如裹，肢體重著，或少尿，肢體浮腫，舌紅，胖，齒痕，苔黃膩，脈細(xì)滑數(shù)，中醫(yī)辨證為脾腎氣虛挾濕熱證。3）患者有明確的糖尿病病史，常伴有高血壓，有腎病綜合征的臨床特點(diǎn)，尿白蛋白排出率（UAER）在6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次>20 μg/min（或>30 mg/24 h）；4）本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除合并感染或其他嚴(yán)重并發(fā)癥須中途采取他藥治療者；排除中醫(yī)證型不符者；排除1型糖尿病患者；排除存在慢性腹瀉、尿道感染、結(jié)核病、心力衰竭、腎病綜合征、腎小球腎炎等影響尿蛋白者；排除其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性腎損害者；排除妊娠期、哺乳期者；排除精神障礙、癡呆者；排除合并嚴(yán)重心肺、肝腎器質(zhì)性病變者；排除腎功能迅速惡化者；排除血壓、血糖不穩(wěn)定干擾蛋白尿者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）依從性差、藥物過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重者；2）無(wú)故失聯(lián)者；3）資料缺失不完整影響到研究結(jié)果判定者。

1.6 治療方法 指導(dǎo)2組患者進(jìn)行規(guī)律作息，養(yǎng)成科學(xué)的生活方式，控制飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，控制體重、血糖、血壓、血脂，適當(dāng)給予維持水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對(duì)照組患者加用GSH（國(guó)藥準(zhǔn)字H19991068，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司）1.2 g，1次/d，靜脈滴注，2周為1個(gè)療程，2組均連續(xù)治療4個(gè)療程。觀察組患者則在GSH基礎(chǔ)上加用黃葵膠囊（江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990040），5粒/次，3次/d，2周為1個(gè)療程，2組均連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 1）治療前后用日立HITACHI7600型全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、24 h尿蛋白定量（UTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、血肌酐（SCr）水平。2）治療前后采用生化比色法檢測(cè)血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平；采用人AOPP夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定晚期糖基化終末產(chǎn)物（AOPP）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定白介素-1β（IL-1β）水平，試劑盒由北京北方生物研究所提供，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[7]判定。顯效：癥狀、體征消失或明顯改善，糖脂指標(biāo)恢復(fù)正?；蚪档?/3，UTP下降≥1/2，腎功能正常。有效：各方面均有所好轉(zhuǎn)，UTP下降<1/2。無(wú)效：各方面未見(jiàn)改變。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ 檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組糖尿病腎病患者有效率比較 觀察組顯效38例，有效20例，無(wú)效6例，有效率90.6%，對(duì)照組顯效30例，有效19例，無(wú)效15例，有效率76.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 2組糖尿病腎病患者血糖、血脂代謝比較 治療前，2組患者的血糖、血脂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組患者的血糖、血脂水平顯著低于治療前及對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 2組腎功能比較 治療前，2組腎功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組腎功能UTP、UAER、β2-MG、SCr低于治療前及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 2組糖尿病腎病患者GGT、AOPP、IL-1β比較治療前，2組患者的血清因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組GGT、AOPP、IL-1β低于治療前及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

DN屬中醫(yī)學(xué)“消渴”合并“水腫”“腎萎”“關(guān)格”“尿濁”等范疇，患者多因素體稟賦不足、飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味，導(dǎo)致脾虛不健運(yùn)，化生濕熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，邪毒入絡(luò)，傷及腎元，腎失封藏，則精微下泄，氣化失司，則水液代謝障礙，發(fā)為水液潴留。正如《圣濟(jì)總錄》中所言：“消渴日久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開(kāi)闔不利，水液聚于體內(nèi)而發(fā)為水腫”?？梢?jiàn)，脾腎氣虛挾濕熱為DN患者的主要病機(jī)特點(diǎn)。本研究所用黃葵膠囊是由中藥黃蜀葵花的有效成分精制而成的中成藥，黃蜀葵于《嘉佑本草》最早記載，入心、腎、膀胱經(jīng)，為甘寒之品，功可利水通淋、清熱解毒；現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，黃蜀葵以黃酮類(lèi)化合物為主要化學(xué)成分，有抗炎、抗凝、抑菌、降低免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)復(fù)合物沉積、降脂、減輕腎小管損傷、抗氧化等作用。對(duì)于慢性腎病患者而言，既可控制腎小球免疫炎性反應(yīng)炎性因子的釋放以改善機(jī)體微炎性反應(yīng)狀態(tài)；還可通過(guò)抑制caspase-3和caspase-8的表達(dá)，減少ED1+和ED3+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，可清除氧自由基，降低脂質(zhì)過(guò)氧化酶水平，增加毛細(xì)血管通透性，減輕機(jī)體水腫，緩解腎小管間質(zhì)病變，保護(hù)腎臟免受損害[8]；能夠使機(jī)體發(fā)揮血小板聚集抵抗作用，改善機(jī)體高凝狀態(tài)，還能改善機(jī)體微炎性反應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的修復(fù)，降低BUN、Scr，減輕尿蛋白量，保護(hù)腎臟功能[9-11]。

本研究結(jié)果顯示，黃葵膠囊聯(lián)合GSH進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療DN患者的有效率顯著升高（P<0.05）；2組患者經(jīng)治療后的糖脂代謝及腎功能均有所改善，觀察組的改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。這證實(shí)，DN患者體內(nèi)存在明顯的糖脂代謝紊亂及腎功能損害，而黃葵膠囊聯(lián)合GSH協(xié)同作用肯定，利于控制血糖，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，改善腎功能，其效果優(yōu)于單純GSH治療。不僅如此，DN患者血清中GGT、AOPP、IL-1β水平存在高表達(dá)，提示DN患者機(jī)體存在明顯的氧化應(yīng)激狀態(tài)及炎性反應(yīng)，兩者是加重腎臟損害的主要原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN患者處于高血糖、脂代謝紊亂狀態(tài)，其發(fā)生發(fā)展是糖脂代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)改變、血管活血物質(zhì)及炎性遞質(zhì)增加、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等綜合作用的結(jié)果[12-14]。機(jī)體的糖脂代謝紊亂一方面可以使機(jī)體產(chǎn)生過(guò)多的而不能被腎組織內(nèi)抗氧化物質(zhì)迅速清除的氧化應(yīng)激產(chǎn)物，且GGT、AOPP增多，GGT作為一種膜結(jié)合糖蛋白，于腎內(nèi)分布最多，可通過(guò)調(diào)節(jié)糖代謝、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激等多方面增加2型糖尿病的尿蛋白水平，加重腎臟損害[15-16]。AOPP可促進(jìn)氧化酶的激活，還可結(jié)合巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞，促進(jìn)分泌黏附分子，使機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，釋放更多參與免疫、炎性反應(yīng)過(guò)程的炎性遞質(zhì)，引起機(jī)體的免疫與微炎性反應(yīng)[17]，還可使葡萄糖大量轉(zhuǎn)化為山梨醇，通過(guò)滲透性作用傷及腎臟細(xì)胞；另一方面，糖脂代謝紊亂可使患者易發(fā)生代謝應(yīng)激反應(yīng)，體內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧，刺激活化的巨噬細(xì)胞分泌大量的IL-1β，從而引起血管擴(kuò)張和白細(xì)胞介導(dǎo)的組織壞死，加重腎臟的慢性炎性反應(yīng)[18-20]?？梢?jiàn)，機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)及炎性反應(yīng)對(duì)于DN的病情發(fā)展整尤為關(guān)鍵，兩者相互作用最終引起DN。本研究中，隨著用藥后病情的好轉(zhuǎn)，血清中GGT、AOPP、IL-1β水平顯著降低，以觀察組的變化更大（P<0.05），這進(jìn)一步證實(shí)，血清中GGT、AOPP、IL-1β等參與DN的病情進(jìn)展，參與腎臟保護(hù)的過(guò)程，與DN病情活動(dòng)有關(guān)。另外，結(jié)合本研究結(jié)果，可以證實(shí)黃葵膠囊聯(lián)合GSH改善機(jī)體氧化應(yīng)激及微炎性反應(yīng)狀態(tài)、發(fā)揮腎臟保護(hù)功能的機(jī)制可能是與調(diào)控血清中GGT、AOPP、IL-1β水平有一定的相關(guān)性。

綜上所述，DN患者體內(nèi)存在明顯的糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激狀態(tài)、炎性反應(yīng)及腎功能損害。黃葵膠囊聯(lián)合GSH可能通過(guò)調(diào)控血清中GGT、AOPP、IL-1β水平以改善機(jī)體氧化應(yīng)激及微炎性反應(yīng)狀態(tài)、發(fā)揮腎臟保護(hù)功能，療效滿(mǎn)意，值得臨床推廣運(yùn)用。

參考文獻(xiàn)

[1]Hwang S，Park J，Kim J，et al.Tissue expression of tubular injury markers is associated with renal function decline in diabetic nephropathy[J].J Diabetes Complications，2017，31（12）：1704-1709.

[2]Li Z，Zhang W.Protective effect of berberine on renal fibrosis caused by diabetic nephropathy[J].Mol Med Rep，2017，16（2）：1055-1062.

[3]Ahn JH，Yu JH，Ko SH，et al.Prevalence and determinants of diabetic nephropathy in Korea：Korea national health and nutrition examination survey[J].Diabetes Metab J，2014，38（2）：109-119.

[4]Mima A.Inflammation and oxidative stress in diabetic nephropathy：new insights on its inhibition as new therapeutic targets[J].J Diabetes Res，2013，2013：248563.

[5]Florez JC.Genetics of Diabetic Kidney Disease[J].Semin Nephrol，2016，36（6）：474-480.

[6]靳新東，牛喜平.還原型谷胱甘肽對(duì)早期糖尿病腎病患者血液指標(biāo)的作用[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21（12）：1633-1635，1639.

[7]中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì).糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）[J].上海中醫(yī)藥雜志，2007，41（7）：7-8.

[8]于敏，史耀勛，田謐，等.黃葵膠囊治療糖尿病腎病機(jī)制探討[J].吉林中醫(yī)藥，2012，32（8）：829-831.

[9]Andrésdóttir G，Jensen ML，Carstensen B，et al.Improved prognosis of diabetic nephropathy in type 1 diabetes[J].Kidney Int，2015，87（2）：417-426.

[10]Laustsen C，Nielsen PM，Nrlinger TS，et al.Antioxidant treatment attenuates lactate production in diabetic nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol，2017，312（1）：F192-199.

[11]秦玉萍，衛(wèi)巍，王馮勤，等.黃葵膠囊聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療糖尿病腎病的臨床效果分析[J].南通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，36（3）：232-234.

[12]Chen Y，Cai G，Sun X，et al.Treatment of chronic kidney disease using a traditional Chinese medicine，F(xiàn)los Abelmoschus manihot（Linnaeus）Medicus（Malvaceae）[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2016，43（2）：145-148.

[13]Kishore L，Kaur N，Singh R.Nephroprotective effect of Paeonia emodi via inhibition of advanced glycation end products and oxidative stress in streptozotocin-nicotinamide induced diabetic nephropathy[J].J Food Drug Anal，2017，25（3）：576-588.

[14]An L，Zhou M，F(xiàn)MMT M，et al.Salvia miltiorrhiza Lipophilic Fraction Attenuates Oxidative Stress in Diabetic Nephropathy through Activation of Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2[J].Am J Chin Med，2017，45（7）：1441-1457.

[15]趙應(yīng)飛，李晗，錢(qián)成榮，等.2型糖尿病胰島素抵抗與血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及尿清蛋白肌酐比值的相關(guān)研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（5）：700-701.

[16]魏卓，劉雅文，程熠，等.血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與2型糖尿病及并發(fā)糖尿病腎病的相關(guān)性研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2017，21（1）：66-69.

[17]王曉光，譚婷婷，任迪.補(bǔ)脾益腎活血法對(duì)糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激水平及炎癥因子的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（12）：1063-1067.

[18]任敏，張謹(jǐn)，周斌社，等.辛伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)糖尿病腎病患者AOPP、ICAM-1、IL-1β水平的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13（13）：1816-1818.

[19]Ye Y，Chen Q，Li J，et al.CXCL16 deficiency attenuates diabetic nephropathy through decreasing oxidative stress and inflammation[J].Biochem Biophys Res Commun，2017，491（3）：848-854.

[20]El-Horany HE，Abd-Ellatif RN，Watany M，et al.NLRP3 expression and urinary HSP72 in relation to biomarkers of inflammation and oxidative stress in diabetic nephropathy patients[J].IUBMB Life，2017，69（8）：623-630.