補(bǔ)骨脂主要不良反應(yīng)的研究與思考

穆國華 石玥 申萌萌 吳麗婷 趙青竹 劉雁峰

摘要 本文對補(bǔ)骨脂的歷史沿革及其主要成分做了回顧；對現(xiàn)代研究中補(bǔ)骨脂的肝、腎以及其生殖毒性進(jìn)行了綜述，并將其和其他中藥配伍后毒性的改變進(jìn)行了總結(jié)；最后由對補(bǔ)骨脂的認(rèn)識引發(fā)對中草藥及其復(fù)方用藥的安全思索，以期中醫(yī)藥能夠更加規(guī)范化、安全化的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 補(bǔ)骨脂；主要成分；肝毒性；腎毒性；生殖毒性；綜述；中草藥；中藥復(fù)方

Abstract In this paper，the history of Fructus Psoraleae and its main components were reviewed.The liver，kidney and reproductive toxicity of Fructus Psoraleae in modern research were reviewed and the changes of toxicity after compatibility with other Chinese medicines were summarized.Finally，the understanding of Fructus Psoraleae raised the thoughts on safety of Chinese herbal medicine and its compound medication，looking forward that the Chinese medicine can be more standardized in safe application.

Key Words Fructus Psoraleae； Main components； Liver toxicity； Kidney toxicity； Reproductive toxicity； Review； Chinese herbal medicine； Chinese herbal compound

中圖分類號：R284文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.058

近年來，隨著國家對中醫(yī)藥事業(yè)的大力支持和人們對中醫(yī)藥的逐漸深入了解和認(rèn)識，中醫(yī)藥在治療疾病中所起的作用越來越受到重視，與此同時(shí)，部分中藥的不良反應(yīng)也被推到了風(fēng)口浪尖，引起了國外醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈反響，甚至一部分醫(yī)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該抵制有毒中草藥在臨床中的應(yīng)用。補(bǔ)骨脂作為一味在臨床中常用的藥物，我們對其主要成分及其不良反應(yīng)的認(rèn)識也由來已久。補(bǔ)骨脂在臨床的辨證用藥中也遭到一部分醫(yī)師的抵制。我們將補(bǔ)骨脂的歷史沿革、主要成分及不良反應(yīng)的研究概述如下。

1 補(bǔ)骨脂歷史沿革、主要功用及主要成分

1.1 歷史沿革 補(bǔ)骨脂始記于《雷公炮制論》。補(bǔ)骨脂是豆科植物補(bǔ)骨脂干燥成熟的果實(shí)，《開寶本草》中有云：“生廣南諸州及波斯國”。補(bǔ)骨脂，乃梵語“Vakuci”的音譯名。

1.2 主要功用 本草有曰：“補(bǔ)骨脂，有名破故紙，補(bǔ)骨脂言其功也。其性味辛，大溫，主治五勞七傷，風(fēng)虛冷，骨髓傷敗，腎冷精流，及婦人血?dú)鈮櫶ァ薄Ｆ渑谥品ㄒ彩驾d于《雷公炮制論》，曰：“凡使，性本大燥毒，用酒浸一宿，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻蒸從巳至申出，日干用”。補(bǔ)骨脂藥性：苦、辛，溫。歸腎、脾經(jīng)。功效：補(bǔ)腎壯陽，固精縮尿，溫脾止瀉，納氣平喘[1]。臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)：《本草經(jīng)疏》曰：“凡病陰虛火動，夢遺，尿血，小便短澀及目亦口苦舌干，大便燥結(jié)，內(nèi)熱作渴，火升目赤，易饑嘈雜，濕熱成痿，以致骨乏無力者，皆不宜服”?！兜门浔静荨吩唬骸瓣幪撓孪?，內(nèi)熱煩渴，眩暈氣虛，懷孕心胞熱，二便結(jié)者禁用”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂的主要活性成分具有顯著的抑制細(xì)菌生長、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗炎性反應(yīng)，甚至可以抗絲蟲活性，抗抑郁，抗真菌以及皮膚真菌活性，抗糖尿病活性等[2]。不同的提純法提取的補(bǔ)骨脂的有效成分，其功用也不盡相同[3]，在普遍采用的醇提法對補(bǔ)骨脂的有效成分進(jìn)行提純的研究中發(fā)現(xiàn)，用75%乙醇提取物和95%乙醇提取物具有明顯雌激素樣作用，而水提物雌激素樣作用不明顯。

1.3 補(bǔ)骨脂主要成分 人們對補(bǔ)骨脂成分的研究由來已久。補(bǔ)骨脂的成分包括黃酮類、苯并呋喃類、香豆素類、單萜類、部分微量元素以及其他有機(jī)化合物。呋喃香豆素類、二氫黃酮類、異黃酮類補(bǔ)骨脂酚等是補(bǔ)骨脂的主要成分。其他有機(jī)化合物包括：豆甾醇、β-谷甾醇-D-葡萄糖苷、三十烷、葡萄糖、棉子糖等。其中補(bǔ)骨脂還包含大量人體所需要的微量元素如Zn、Mg，F(xiàn)e、Ca等[4]。

2 補(bǔ)骨脂腎毒性的研究概述

其不良反應(yīng)可追溯至《雷公炮灸論》一書，書中曾這樣記載：“此藥辛溫，大燥，毒性駿猛，需用酒浸泡一夜后再用潺潺流水浸泡三日，隨后置于干出晾曬，晾曬的時(shí)間尾巳時(shí)至申時(shí)，待藥物干燥后便可使用”?，F(xiàn)代研究也證實(shí)，長期服用含有補(bǔ)骨脂的藥物，有可能引起腎臟的毒性。

2.1 補(bǔ)骨脂酚對腎臟作用的研究 張玉順等[5]從補(bǔ)骨脂中提取出補(bǔ)骨脂酚，并對該藥物的毒性進(jìn)行了分析試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)該成分有明確的腎毒性。實(shí)驗(yàn)動物選用昆明種小鼠，分4個(gè)劑量組灌胃給藥，給藥一周之后，所有劑量組（包括最低劑量組，每千克體重0.125 mL）的小鼠腎臟均出現(xiàn)輕度的病理改變，且停藥28 d后小鼠的腎臟病變并未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。也有研究指出腎小球毛細(xì)血管中的間質(zhì)細(xì)胞核及內(nèi)皮細(xì)胞的增大與補(bǔ)骨脂生品以及補(bǔ)骨脂炮制品有關(guān)，其中毒性最弱的是酒制品。另外，補(bǔ)骨脂酚對早孕小鼠的腎臟亦可造成損傷[6]。單味補(bǔ)骨脂對腎臟的毒性已非常明確，此外在臨床中對懷孕女性的中藥應(yīng)用中也該避免。

2.2 與甘草配伍及炮制后對腎臟不良反應(yīng)研究 補(bǔ)骨脂在與甘草配伍后，并沒能夠有效的減少其對腎臟的損害[7]。研究表明，N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）是一種酸性水解酶，其中尿NAG的活性會因腎臟近曲小管的受損而明顯增高，與其他脲酶比較，尿NAG會提前出現(xiàn)變化。研究人員將小鼠分為2組，一組灌服補(bǔ)骨脂-甘草配伍，另一組灌服補(bǔ)骨脂，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NAG明顯提高，大鼠腎小管因補(bǔ)骨脂劑量的提高產(chǎn)生一定的毒性，對2組實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂-甘草配伍組小鼠增加的NAG更多，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，可能與大鼠體內(nèi)產(chǎn)生的毒代動力學(xué)的變化有關(guān)，對補(bǔ)骨脂酚能夠有更好的吸收，同時(shí)對補(bǔ)骨脂酚的代謝有抑制作用，因此大鼠體內(nèi)的補(bǔ)骨脂酚量增大。研究還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂酚的代謝與大鼠的性別也有關(guān)系。補(bǔ)骨脂重復(fù)連續(xù)給藥28 d可引起大鼠肝、腎功能損傷，停藥后可恢復(fù)至正常水平。補(bǔ)骨脂-甘草配伍并未增強(qiáng)或減弱補(bǔ)骨脂酚所引起的肝、腎毒性[8]。

另外，食用鹽腌制過后可以使補(bǔ)骨脂的腎臟毒性作用變強(qiáng)[9]，懷疑可能與食用鹽和其某些相關(guān)活性物質(zhì)發(fā)生作用，或者滲透性增高后，增加了胃腸道對補(bǔ)骨脂某些成分的吸收功能，補(bǔ)骨脂味辛、苦，性溫，歸腎、脾經(jīng)，而鹽又入腎，可能改變了小鼠腎臟的功能，使其代謝出現(xiàn)紊亂等原因有關(guān)。

3 補(bǔ)骨脂肝臟毒性的研究概述

3.1 補(bǔ)骨脂素對腎臟的影響研究 補(bǔ)骨脂具有很好的抗腫瘤作用[10-13]，尤其是其有效活性成分補(bǔ)骨脂素，研究證實(shí)，補(bǔ)骨脂素具有很好的抗腫瘤作用，補(bǔ)骨脂素能夠上調(diào)乳腺癌干細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶基因和蛋白的表達(dá)，增加藥物的作用靶點(diǎn)，逆轉(zhuǎn)乳腺癌干細(xì)胞對阿霉素的耐藥[14]。但與此同時(shí)，補(bǔ)骨脂素對肝臟的功能也會產(chǎn)生一定的影響，且對雌性大鼠的肝臟損傷更加明顯[15]。根據(jù)有關(guān)報(bào)道，1978—2005年，中國大陸地區(qū)有11例白癜風(fēng)患者在服食含補(bǔ)骨脂的白蝕丸后，出現(xiàn)不同程度的肝臟病理性損傷。Bjellerup等[16]對補(bǔ)骨脂素對生化水平的影響進(jìn)行了研究，數(shù)據(jù)表明用補(bǔ)骨脂素加紫外線照射法治療3次后可以影響肝臟功能，提高丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，其中肝細(xì)胞受損與損傷類型密切相關(guān)，損傷的發(fā)生不可預(yù)見。這種不良反應(yīng)目前還僅限于試驗(yàn)中，在臨床上還沒有詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)。研究證實(shí)，補(bǔ)骨脂中的有效活性成分香豆素可以通過影響肝微粒體，從而影響肝細(xì)胞的正常功能，引起機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶的升高[17]。

3.2 補(bǔ)骨脂水提物對肝臟的影響

補(bǔ)骨脂水提物可以影響膽汁酸的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)。連續(xù)給予大鼠補(bǔ)骨水提物，可以使大鼠肝臟造成病理性損傷[18]。

實(shí)驗(yàn)表明，大劑量，多次使用補(bǔ)骨脂水提物可以影響小鼠體重，造成小鼠體重下降。小鼠肝臟中的NTCP和BSEP蛋白水平會在補(bǔ)骨脂水提物的作用下明顯下降，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞吸收和排泄膽汁酸的能力下降，由此可見，肝細(xì)胞排出膽汁酸的能力降低是膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體受補(bǔ)骨脂水提物影響的主要原因，由于膽汁酸排出功能紊亂可能會導(dǎo)致肝細(xì)胞中膽汁酸的濃度提升[19]。肝細(xì)胞中的膽汁酸濃度過高會引起細(xì)胞損傷，因此肝損傷可在補(bǔ)骨脂水提物的作用下形成[20]。此外，給予正常大鼠補(bǔ)骨脂水提物也可以引起大鼠肝臟的脂肪變性，從而對肝細(xì)胞造成損害[21]。補(bǔ)骨脂水提物亦可以導(dǎo)致大鼠肝損害，補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素有肝毒性[22]。

3.3 不同劑量對肝臟毒性作用的影響

補(bǔ)骨脂的毒性作用與劑量及具有一定相關(guān)性，試驗(yàn)中補(bǔ)骨脂劑量越大，肝損傷程度越明顯[23-25]。在研究補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素和補(bǔ)骨脂酚對小鼠肝臟損害的實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)骨脂素可使小鼠肝臟出現(xiàn)散在局灶性壞死，而異補(bǔ)骨脂素僅出現(xiàn)部分肝臟細(xì)胞變性，補(bǔ)骨脂酚對小鼠肝臟的影響較前2組較輕[26]。此實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在補(bǔ)骨脂的單個(gè)提取物中，補(bǔ)骨脂酚的毒性作用相對較低，補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素有可能是補(bǔ)骨脂導(dǎo)致肝臟損傷的主要活性成分。

補(bǔ)骨脂中的香豆素類是促進(jìn)骨骼發(fā)育的主要活性成分[27]，補(bǔ)骨脂水煎液（WD）和醇提物（EE）有顯著促進(jìn)骨骼發(fā)育的效果，但其毒性也非常大，提示補(bǔ)骨脂起效或致毒的關(guān)鍵成分有可能是其脂溶性特征性成分[28]。

3.4 補(bǔ)骨脂對肝臟線粒體的影響 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂對小鼠肝細(xì)胞形態(tài)及線粒體膜電位也有影響。選用昆明種小鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對小鼠連續(xù)28 d補(bǔ)骨脂灌胃后，小鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)腫脹和壞死的癥狀，且血清中的IL-6、AST、ALT、TNF-α的活性變高；隨著給藥劑量的增加肝細(xì)胞線粒體膜的明顯降低[29]。因此小鼠肝臟出現(xiàn)的損傷與連續(xù)服用補(bǔ)骨脂密切相關(guān)。

3.5 補(bǔ)骨脂對肝臟損害的相關(guān)報(bào)道 據(jù)相關(guān)病例報(bào)道顯示，2005年發(fā)生過一起因泡茶飲用補(bǔ)骨脂導(dǎo)致急性肝損害的案例，經(jīng)臨床分析發(fā)現(xiàn)患者的膽汁濃度與ALP明顯上升[30]，對補(bǔ)骨脂的作用成分分析發(fā)現(xiàn)，多種成分具有雌激素一樣的效用[31-32]，而肝臟損害與雌激素過量也有關(guān)系[33-34]，因此在補(bǔ)骨脂的作用下對肝臟中代謝酶水平具有顯著影響[35]。補(bǔ)骨脂注射液可以出現(xiàn)起皮疹、水皰等過敏反應(yīng)，這些癥狀懷疑和補(bǔ)骨脂中具有擴(kuò)血管作用的活性成分黃酮有關(guān)[36]。

4 補(bǔ)骨脂生殖毒性分析

通過對小鼠進(jìn)行補(bǔ)骨脂素服用試驗(yàn)中，用治療劑量的補(bǔ)骨脂素給雌性小鼠長期服用后，小鼠出現(xiàn)卵巢功能低下、排卵數(shù)變少、雌激素水平下降、子宮質(zhì)量下降的癥狀[37]。此外，在補(bǔ)骨脂提取物的作用下，大鼠的雄性激素分泌被抑制，導(dǎo)致大鼠睪丸和附睪出現(xiàn)質(zhì)量下降的癥狀[38]。

5 不同炮制法、配伍及新舊品毒性的比較

實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，補(bǔ)骨脂經(jīng)鹽炙法炮制后（LD50）有所下降，說明其毒性有所下降。根據(jù)不同補(bǔ)骨脂制品對腎小球毛線血管叢產(chǎn)生的毒性作用研究發(fā)現(xiàn)，酒制的補(bǔ)骨脂毒性作用最弱，且對腎曲管上皮的毒性作用也是所有制品中最弱的，但作用差異不大。另外，補(bǔ)骨脂對雄性小鼠生殖器的影響：生品>清炒品>雷公法品>鹽蒸品，其中生品和清炒品組的小鼠睪丸重量顯著降低[39]。在對生品、老品、新品的半數(shù)致死量（LD50）比較的實(shí)驗(yàn)中提示，在3種試品中，新品的毒性最小，老品次之，生品的毒性最大[40]。不同炮制后的補(bǔ)骨脂不良反應(yīng)隨著補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素含量的增多而增大，補(bǔ)骨脂的毒性與其含量呈正相關(guān)。補(bǔ)骨脂有效活性單體種類繁多，確定其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)還需要做很多的工作。

經(jīng)過炮制后的補(bǔ)骨脂或者與其他中藥配伍后再一定程度上可以降低其對肝臟的損害。應(yīng)用不同炮制法炮制后的補(bǔ)骨脂，其療效均有不同程度的增加，在臨床治療中，選擇不同方法炮制過補(bǔ)骨脂可能增強(qiáng)其對不同疾病的治療效果[41-42]。補(bǔ)骨脂鹽炙后可緩解藥物對腎陽虛大鼠肝腎功能的不良反應(yīng)；同時(shí)緩解生品的燥性，鹽炙對藥物燥性有緩解作用[43-44]。

補(bǔ)骨脂配伍不同性味的中藥可以達(dá)到減毒或者增效的目的，而配伍不當(dāng)也可能會增強(qiáng)補(bǔ)骨脂的毒性作用。從中藥性味的角度配伍，可以在補(bǔ)骨脂的配伍用藥方面尋找一定的規(guī)律，如減毒配伍包括寒-溫并用、辛-酸相制。增效配伍有溫-熱通用、辛-溫配合、甘-溫合用等。目前補(bǔ)骨脂相關(guān)不良反應(yīng)的研究僅限于對其主要活性成分的單體部分，忽略了補(bǔ)骨脂不同成分之間是否存在相互的影響，具有一定的片面性[45]。補(bǔ)骨脂在人體內(nèi)的吸收及轉(zhuǎn)換和其安全性和有效性密切相關(guān)，也是藥理作用研究的基礎(chǔ)，在以后的研究中，可以結(jié)合其在機(jī)體內(nèi)的藥代動力學(xué)進(jìn)行研究，可能會有更多的不同的發(fā)現(xiàn)。

6 對補(bǔ)骨脂的認(rèn)識和思索

隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對中藥的機(jī)理機(jī)制研究也日漸地深入和完善。補(bǔ)骨脂作為一味臨床的常用藥物，其臨床的治療范圍和治療功效均日漸突出，尤其在治療不孕不育、女性雌激素水平下降以及抗腫瘤等方面的相關(guān)疾病中，補(bǔ)骨脂有著不可替代的重要位置。但是，隨著人們對其認(rèn)識的深入，補(bǔ)骨脂的一些弊端，即目前基于實(shí)驗(yàn)研究方面的補(bǔ)骨脂的毒性，也時(shí)刻困擾著醫(yī)師和患者，至于補(bǔ)骨脂在其治療疾病的同時(shí)，到底會不會給人體帶來不可逆轉(zhuǎn)的傷害，到底是其功大于過，還是過大于功，有待于進(jìn)一步的研究和探討。

補(bǔ)骨脂單味藥的不良反應(yīng)研究到目前為止已經(jīng)非常明了。不過，中醫(yī)藥臨床辨證用藥中很少有用單味的補(bǔ)骨脂來治療疾病，很多時(shí)候都是用補(bǔ)骨脂復(fù)方來治療臨床上的一些疾病。中藥中有許多有毒的藥物，但是在其合理的用藥范圍內(nèi)是安全的，相關(guān)規(guī)定補(bǔ)骨脂的臨床用量范圍是6～9 g不會出現(xiàn)不良反應(yīng)。中藥毒性在中醫(yī)中分為廣義和狹義2種解釋，廣義毒性是指藥物具備的特性和功能，狹義上指的是藥物的不良反應(yīng)。

中醫(yī)臨床用組方講究的是君、臣、佐、使相輔相成。其中佐藥中又有佐制藥，即消除或減輕君、臣的的毒性或制約其峻烈之性的藥物。所以，許多藥物的毒性在復(fù)方中藥中得到了抑制甚至消除。目前沒有足夠的實(shí)驗(yàn)或臨床研究表明復(fù)方補(bǔ)骨脂的毒性是否依然影響其臨床中的使用。另外，中藥之間亦有有相須、相使、相殺、相畏等，兩味中藥之間的相互毒性可以得到消除或抑制，實(shí)驗(yàn)研究表明，補(bǔ)骨脂和甘草配伍，并沒有增強(qiáng)或減弱其不良反應(yīng)，但是和其他藥物的配伍呢？有沒有可以增強(qiáng)或者降低甚至消除補(bǔ)骨脂的毒性的中藥呢？

根據(jù)中醫(yī)理論，中藥毒性是在臨床辨證用藥的過程中，通過其臨床的治療功效研究發(fā)現(xiàn)和認(rèn)知的。中藥的功效、不良反應(yīng)以及證候3者之間密切相關(guān)，不可單獨(dú)地割裂開來。對其毒性的研究應(yīng)置于適應(yīng)證、證候之中，綜合、科學(xué)地評判整體治療效果，而不能獨(dú)立地認(rèn)為其有毒性就不加以應(yīng)用而“就毒性論毒性”，因噎廢食，當(dāng)然，也不可以無視單味中藥本身的毒性而盲目的使用。

目前我們對中藥的研究還比較傾向于對單味中藥的成分及藥理作用的機(jī)制研究，而對中藥復(fù)方的研究尚且缺乏，因此對多味中藥配伍的開發(fā)及研究，科學(xué)地闡明更多中藥之間的相互影響，對中醫(yī)藥事業(yè)的進(jìn)步發(fā)展、對人類的健康及幸福都是必不可少的。

參考文獻(xiàn)

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（2015年版一部）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：174.

[2]林桂濤，李榮偉，耿子凱，等.補(bǔ)骨脂水及乙醇提取物雌激素樣作用的比較[J].中成藥，2016，38（12）：2688-2691.

[3]陳瑩，吳玥，宋金春.補(bǔ)骨脂化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2016，19（9）：1184-1188.

[4]顏冬梅，高秀梅.補(bǔ)骨脂化學(xué)成分研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14（9）：96-99.

[5]張玉順，劉玉琦，吳子倫，等.補(bǔ)骨脂酚對小鼠腎臟毒害作用的研究[J].中藥通報(bào)，1981，6（3）：30-32.

[6]趙慶華，孫蓉.基于功效和物質(zhì)基礎(chǔ)的補(bǔ)骨脂毒性研究進(jìn)展[J].中國藥物警戒，2014，11（8）：482-484.

[7]趙子婧，鞏政，史少澤，等.補(bǔ)骨脂及其與甘草配伍單次給藥大鼠的毒代動力學(xué)及肝腎毒性初探[J].中國中藥雜志，2015，40（11）：2221-2226.

[8]趙子婧，鞏政，史少澤，等.補(bǔ)骨脂及其與甘草配伍單次給藥大鼠的毒代動力學(xué)及肝腎毒性初探[J].中國中藥雜志，2015，40（11）：2221-2226.

[9]蔡濤濤，黃娜娜，王亮，等.補(bǔ)骨脂不同炮制方式對正常小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)比較研究[J].中國藥物警戒，2017，14（12）：730-736.

[10]張郴，張小東，趙佳.補(bǔ)骨脂抗腫瘤作用的研究現(xiàn)狀[J].中外醫(yī)療，2017，36（7）：193-195.

[11]祝天慧，李裕鑫，游松.鉑類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，33（6）：512-518.

[12]孫陽，周錢梅，蘇式兵.中藥配伍對癌癥治療的研究進(jìn)展[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，10（10）：1476-1480.

[13]狄文，宋柯琦.化療對年輕惡性腫瘤患者卵巢功能的影響[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2016，32（9）：908-910.

[14]許乘鳳，王曉紅，花義同，等.補(bǔ)骨脂素對乳腺癌干細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα表達(dá)的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017，38（5）：744-748.

[15]Wang J，Jiang Z，Ji J，et al.Evaluation of hepatotoxicity and cholestasis in rats treated with EtOH extract of Fructus Psoraleae[J].J Ethnopharmacol，2012，144（1）：73-81.

[16]Bjellerup M，Bruze M，Hansson A，et al.Liver injury following administration of 8-methoxypsoralen during PUVA therapy[J].Acta Derm Venereol，1979，59（4）：371-2.

[17]Wang XX，Lv X，Li SY，et al.Identification and characterization of naturally occurring inhibitors against UDP-glucuronosyltransferase 1A1 in Fructus Psoraleae（Bu-gu-zhi）[J].Toxicol Appl Pharmacol，2015，289（1）：70-8.

[18]田文楊，蘭姍，張力，等.補(bǔ)骨脂的安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制措施探討[J].中國中藥雜志，2017，42（21）：4059-4066.

[19]畢亞男，李震，盧國彥，等.補(bǔ)骨脂水提物對小鼠的肝毒性及膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的影響[J].藥物評價(jià)研究，2015，38（3）：267-270.

[20]Palmeira CM，Rolo AP.Mitochondrially-mediated toxicity of bile acids[J].Toxicology，2004，203（1-3）：1-15.

[21]Wang X，Lou YJ，Wang MX，et al.Furocoumarins affect hepatic cytochrome P450 and renal organic ion transporters in mice[J].Toxicol Lett，2012，209（1）：67-77.

[22]周昆，代志，柳占彪，等.補(bǔ)骨脂水提物引起的大鼠肝損害[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，32（4）：221-224.

[23]Gao Q，Xu Z，Zhao G，et al.Simultaneous quantification of 5 main components of Psoralea corylifolia L.in rats′ plasma by utilizing ultra high pressure liquid chromatography tandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2016，1011：128-35.

[24]尤力都孜·買買提，艾西木江·熱甫卡提，阿布都吉力力·阿布都艾尼，等.補(bǔ)骨脂水提取物小鼠灌胃急性毒性及亞急性毒性試驗(yàn)研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2017，33（1）：147-148.

[25]阿卜杜米吉提·阿卜力孜，阿布都吉力力·阿布都艾尼，艾西木江·熱甫卡提，等.補(bǔ)骨脂乙醇提取物小鼠灌胃急性及亞急性毒性試驗(yàn)研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（31）：20-24.

[26]周昆，王安紅，柴麗娟，等.補(bǔ)骨脂酚對HepG2的細(xì)胞毒性及BSEP、NTCP、FXR、CYP7A1的影響[J].毒理學(xué)雜志，2015，29（3）：193-196.

[27]Zhang X，Zhao W，Wang Y，et al.The Chemical Constituents and Bioactivities of Psoralea corylifolia Linn.：A Review[J].Am J Chin Med，2016，44（1）：35-60.

[28]陳穎，王茉，宋捷，等.補(bǔ)骨脂水煎液和醇提物對斑馬魚骨骼發(fā)育的影響及其毒性作用[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2017，31（6）：661-669.

[29]張秀娟，曹慧琪，邢志華，等.補(bǔ)骨脂對小鼠肝細(xì)胞形態(tài)、肝功能及線粒體膜電位的影響[J].中成藥，2014，36（1）：160-162.

[30]Nam SW，Baek JT，Lee DS，et al.A case of acute cholestatic hepatitis associated with the seeds of Psoralea corylifolia（Boh-Gol-Zhee）[J].Clin Toxicol（Phila），2005，43（6）：589-591.

[31]Xin D，Wang H，Yang J，et al.Phytoestrogens from Psoralea corylifolia reveal estrogen receptor-subtype selectivity[J].Phytomedicine，2010，17（2）：126-131.

[32]壽清耀，楊榮平，王賓豪，等.補(bǔ)骨脂雌激素樣作用的有效成分研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2007，18（6）：425-427.

[33]田小蕓，孫敬方，潘震寰，等.雌激素和膽酸對大鼠肝膽功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].江蘇醫(yī)藥，2001，27（6）：420-422.

[34]Hart J.Hepatotoxicity of the synthetic oestrogen hexoestrol in the female rat[J].Arch Toxicol，1986，59（4）：216-220.

[35]宓穗卿，黃天來，歐衛(wèi)平，等.補(bǔ)骨脂和補(bǔ)骨脂內(nèi)酯對NADPH-細(xì)胞色素C還原酶及血清肌酐的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，1998，9（3）：19-22，62.

[36]Quayson E，Berman AJ，Regina AC，et al.Hepatotoxicity Associated with the Use of Psoralea corylifolia Used to Treat Vitiligo[J].Clin Toxicol，2015，53（7）：741-741.

[37]Diawara MM，Chavez KJ，Hoyer PB，et al.A novel group of ovarian toxicants：the psoralens[J].J Biochem Mol Toxicol，1999，13（3-4）：195-203.

[38]Takizawa T，Mitsumori K，Takagi H，et al.Sequential analysis of testicular lesions and serum hormone levels in rats treated with a Psoralea corylifolia extract[J].Food Chem Toxicol，2004，42（1）：1-7.

[39]姚祥珍，沈鴻，富杭育，等，補(bǔ)骨脂主要炮制品的毒性比較[J].中藥材，1997，20（4）：182-184.

[40]姚祥珍，吳子倫，回連強(qiáng).補(bǔ)骨脂生品、老品及新品的藥效和毒性比較[J].中國中藥雜志，1997，22（6）：21-23，63.

[41]李穎君，黃吟月.補(bǔ)骨脂致藥物性肝損傷一例[J].上海醫(yī)藥，2016，37（24）：41-42.

[42]田文楊，蘭姍，張力，等.補(bǔ)骨脂的安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制措施探討[J].中國中藥雜志，2017，42（21）：4059-4066.

[43]梁燦璨，吳詩華，魏羽，等.補(bǔ)骨脂鹽炙前后對腎陽虛大鼠肝腎功能及水通道蛋白表達(dá)的影響[J].中草藥，2017，48（22）：4713-4718.

[44]夏亞楠，余凌英，王德鍵，等.補(bǔ)骨脂不同炮制品對腎陽虛、脾虛大鼠的影響研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2016，12（9）：5-7.

[45]郭文鶴，李曉宇，黃娜娜，等.基于中藥性味理論的補(bǔ)骨脂配伍規(guī)律研究進(jìn)展[J].中國藥物警戒，2017，14（12）：737-741.