甲狀腺乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者的臨床病理特征分析

陳桂明， 王　敏， 王建豐， 孫紅成

(上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院普外科，上?！?00080)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。其發(fā)病率呈上升趨勢[1-3]，可能與輻射、碘攝入增加、環(huán)境污染物和慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等有關(guān)。早在1955年有學者提出橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)和甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)相關(guān)，但機制不明確。有報導[4-5]稱PTC伴發(fā)HT預示腫瘤侵襲性較弱，但也有研究[6-7]否認這種結(jié)論。故HT對PTC的影響一直存在爭議。本研究對比分析PTC伴或不伴HT患者的臨床病理學特征，以探索其可能存在的關(guān)聯(lián)性。

1　資料與方法

1.1　一般資料

回顧性分析2015年1月至2017年12月上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院普外科收治并手術(shù)的632例甲狀腺癌患者資料。所有患者在術(shù)前均行臨床和超聲評估，根據(jù)患者單或雙側(cè)癌分別施行甲狀腺患側(cè)腺葉+峽部+對側(cè)大部切除術(shù)+患側(cè)中央淋巴結(jié)清掃術(shù)，或甲狀腺全切除術(shù)+單/雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；所有甲狀腺癌均有組織病理學診斷。在632例甲狀腺癌中，481例(76.1%)為女性，年齡16～83(46.64)歲；614例(97.15%)為乳頭狀癌，8例(1.27%)為濾泡狀癌，8例(1.27%)為髓樣癌，2例(0.3%)為未分化癌。如圖1、表1，在614例乳頭狀癌中，120例(19.0%)伴有HT；494例伴有HT。

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。病理和免疫組織化學檢測由同一病理醫(yī)生團隊進行。

1.2　主要試劑

抗人CK19、HBME-1、Galectin-3、TTF-1、鈣離子、TG、CEA和Ki67抗體均購自上海Gene Tech有限公司。

1.3　檢測的主要指標

檢測的主要指標包括： 甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody, TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、細胞角蛋白19(cytokeratin 19, CK19)、人類骨髓內(nèi)皮細胞-1(human bone marrow endothelial cell-1, HBME-1)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, TG)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、細胞核相關(guān)抗原67(nuclcar-associated antigen 67, Ki67)。

1.4　免疫組織化學

所有樣品在10%中性緩沖福爾馬林(pH 7.4)中固定，脫水，常規(guī)石蠟包埋，切片厚4μm，分別行H-E染色和免疫組織化學染色。切片常規(guī)脫蠟PBS中漂洗并在室溫下用3%過氧化氫-甲醇封閉以進行內(nèi)源性過氧化物酶消融；于載玻片加入一抗室溫下溫育1h，PBS洗滌后加入生物素化二抗溫育30min，在DAB著色室溫無光中放置10min。最后用顯微鏡觀察。

1.5　統(tǒng)計學處理

2　結(jié)　　果

2.1　臨床病理特征

PTC合并與不合并HT的病理結(jié)果見圖1。

本組乳頭狀癌614例(97.15%)，120例(19.0%)伴發(fā)HT；與其他組織學亞型相比，PTC與HT相關(guān)(P<0.001)，見表1。與不伴有HT的PTC(PTC組)患者相比，PTC伴有HT的PTC(PTC+HT組)患者較年輕(P=0.008)；女性比例較高(88.3%vs73.1%，P<0.001)，而且多因素Logistic回歸分析示女性性別是HT的獨立危險因素(OR=2.789，P<0.001)；血清TSH、TGAb和TPOAb水平較高(P<0.01)；腫瘤直徑較小(P=0.034)；但兩組腫瘤多灶性、甲狀腺外浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺微小癌、TNM分期或臨床病理分期差異無統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

圖1　PTC伴與不伴HT病理結(jié)果(H-E，×200)Fig.1　Histopathological features of PTC with or without HT(H-E,×200)A： 不伴發(fā)HT；B： 伴發(fā)HT

病理學亞型HT+(n=120)HT-(n=512)P值乳頭狀癌120494<0.001濾泡狀癌08髓樣癌08未分化癌02

表2　PTC伴與不伴HT患者的病理特征

2.2　免疫組織化學特征

PTC+HT組Ki67陽性率及表達強度高于PTC組(P<0.05)，但CK19、HBME-1、Galectin-3、TTF-1、Calcitoni、TG和CEA無差異(P>0.05)，見圖2、表3。

圖2　PTC伴或不伴HT腫瘤組織的Ki67表達(免疫組織化學，×200)Fig.2　Ki67 expression of PTC with or without HTA： 伴發(fā)HT；B： 不伴發(fā)HT；不伴發(fā)HT的PTC組織中Ki67低表達

3　討　　論

本研究回顧性分析了PTC伴HT患者的臨床病理學特征。結(jié)果表明，與不伴HT的PTC患者相比，伴有HT的PTC患者較年輕，女性較多，腫瘤較小，且具有較高的Ki67陽性率和表達強度。

HT和PTC之間的相關(guān)性一直存在爭議。Loh等[5]和Girard等[8]的研究表明，甲狀腺乳頭狀癌和淋巴細胞性甲狀腺炎強烈關(guān)聯(lián)，PTC伴HT患者的腫瘤較小，甲狀腺外浸潤發(fā)生率較低，臨床病理分期較早，提示淋巴細胞浸潤可能抑制腫瘤生長和增殖。Dvorkin等[9]也報導，與PTC類似，其他分化型甲狀腺癌伴HT者腫瘤侵襲性較低，預后較好。本組PTC伴HT患者較年輕、腫瘤較小，與上述報導[8]基本一致；但在腫瘤多灶性、甲狀腺外浸潤和臨床病理分期未觀察到差異性。這種區(qū)別可通過Jankovic等[10]研究解釋，其meta分析顯示，基于大量人群細針穿刺細胞學活檢的研究未提供證據(jù)支持HT和PTC間有相關(guān)性，而眾多以甲狀腺手術(shù)切除標本為基礎(chǔ)的研究中卻證實兩者相關(guān)。在8個甲狀腺癌手術(shù)切除標本為基礎(chǔ)的研究中，PTC伴HT的比例為27.56%，而在8個細針穿刺研究中PTC伴HT的比例僅為1.20%。該差異可能與人群選擇偏倚有關(guān)。因此，今后應以前瞻性研究為基礎(chǔ)和并設(shè)計更長的隨訪時間來進一步闡明兩者的關(guān)系。

Ki67表達與腫瘤增殖切相關(guān)。與正常組織相比，癌組織Ki67表達顯著升高[11]。Ki67是腫瘤不良預后的獨立危險因子。癌組織Ki67陽性比例與患者存活率顯著相關(guān)性[12]。本組伴HT患者Ki67陽性率及表達強度均高于不伴HT者，與之前的報導矛盾[8-9]。已有研究[13]報導，甲狀腺癌伴甲狀腺炎患者預后更差。

慢性炎癥作為惡性腫瘤發(fā)展的危險因素已在其他腫瘤中被證實。但PTC和HT間的因果關(guān)系仍然不明。PTC通常在患有自身免疫性甲狀腺炎患者中更易發(fā)生[14]。盡管已發(fā)現(xiàn)感染和免疫應答與惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)，但目前尚無法解釋慢性炎癥對甲狀腺惡性腫瘤產(chǎn)生影響的機制。也許存在另一種可能，即HT是對腫瘤發(fā)生發(fā)展的繼發(fā)反應，并且這種炎癥反應減緩了腫瘤的進展。已有報導[15]證實了這種炎癥反應對腫瘤的抑制作用。但目前仍無法驗證PTC伴HT究竟是兩者間確實存在因果關(guān)系抑或僅僅是兩種大概率疾病的偶然共存[16]。本組回顧性分析存在一定局限性，且資料中HT本身不是甲狀腺切除術(shù)指征，這可能造成選擇上的偏倚，需要在未來臨床科研設(shè)計中加以控制，以得出更可靠的結(jié)論。