克唑替尼治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的體會

陳 杰

肺癌是起源于支氣管黏膜或者腺體的惡性腫瘤組織，研究數(shù)據(jù)表明[1]，肺癌的發(fā)病率在全部腫瘤中排名第一，該類疾病在早期并沒有特異性癥狀，往往會出現(xiàn)漏診或者誤診，且患者的預(yù)后較差。肺小細(xì)胞胞肺癌占據(jù)全部肺癌的80%左右，而其惡性程度一般較高，5年生存率不超過15%。有研究結(jié)果顯示[2]，棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴瘤激酶（EML4-ALK）是非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動基因，而克唑替尼則是EML4-ALK的高選擇性抑制劑。本研究選擇在本醫(yī)院進(jìn)行治療的ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者60例的資料進(jìn)行分析，對克唑替尼治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報告如下：

1　資料與方法

1.1一般資料 對本醫(yī)院2012年1月-2017年1月收治的1123例晚期非小細(xì)胞肺癌的患者進(jìn)行了ALK基因結(jié)果檢查，其中60例患者為ALK基因陽性，在60例中均進(jìn)行了RT-PCR的方法對EML4-ALK融合基因突變進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示突變率達(dá)到了86.67%（52/60），有8例未檢測到突變。對60例均進(jìn)行了EGFR的基因突變檢測，結(jié)果顯示11.67%（7/60）合并該種基因突變，其中4例為19-del突變，3例為L858R突變。按照隨機(jī)數(shù)字法將60例患者分為對照組30例與觀察組30例。本研究經(jīng)過淮南朝陽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過，所有患者與家屬均簽署知情同意書。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)過組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌，經(jīng)過一線常規(guī)化療后效果不理想，欲使用二線化療方案；患者通過ALK基因熒光原位雜交技術(shù)檢測為陽性；患者經(jīng)過CT或者核磁共振成像掃描具有可以測量的病灶；患者家屬對本研究知情同意并且簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：患者及家屬拒絕接受本研究的干預(yù)方法；患者合并有多種系統(tǒng)的相關(guān)疾病，可能影響研究結(jié)果；患者對研究中所使用藥物有過敏史。

1.3研究方法 ①對照組：對照組患者給予多西他賽（國藥準(zhǔn)字H20103662，4 mL:80 mg）進(jìn)行治療，具體方法如下：劑量為75 mg/m2，每3周進(jìn)行一次靜脈滴注，每次滴注時間為1 h，在進(jìn)行化療前1天給予患者口服地塞米松防止過敏現(xiàn)象。以3周為一個療程，進(jìn)行3個療程的治療。②觀察組：觀察組患者給予克唑替尼（H20140698，250 mg/粒）進(jìn)行治療，具體方法如下：每日口服2次，每次1粒，需要注意的是需要患者將膠囊整粒吞服，不能嚼碎服用，也不能溶解或者將膠囊打開服用。以3周為一個療程，至少進(jìn)行3個療程的治療并隨訪1年。所有患者進(jìn)行時間長度為1年的隨訪。

1.4觀察指標(biāo) 對比兩組患者的治療效果。治療效果的標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織所頒布的實(shí)體瘤近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解，部分緩解，穩(wěn)定和進(jìn)展四個級別。治療有效率=（完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)）÷治療人數(shù)×100%，對兩組患者的無進(jìn)展生存時間進(jìn)行比較。隨訪時間定義為治療開始到患者死亡或者出現(xiàn)疾病的進(jìn)展為止。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料結(jié)果使用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料結(jié)果使用例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)中的Wilcoxon檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算，并利用Logrank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1兩組患者的一般臨床資料比較 兩組患者的年齡、性別、臨床分期、癌癥類型數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者的治療效果比較 例(%)

2.3兩組患者的不良反應(yīng)比較 在治療過程中，兩組患者所發(fā)生的各類不良反應(yīng)數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3　兩組患者的不良反應(yīng)情況比較 例(%)

2.4兩組患者的無疾病進(jìn)展生存時間比較結(jié)果 對照組患者的無進(jìn)展生存時間均數(shù)為6.880個月，95%CI為5.428～8.333個月，觀察組患者的無進(jìn)展生存時間均數(shù)為9.257個月，95%CI為8.118～10.397個月，兩組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.815，P＜0.05），見圖1。

圖1　兩組患者的無疾病進(jìn)展生存時間比較結(jié)果

3　討 論

目前晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方法依舊是以含鉑類的藥物進(jìn)行化療為主，該種方法在一定程度上可以緩解患者的臨床癥狀，減輕其痛苦程度，延長生存期，但是由于化療藥物的細(xì)胞毒性缺乏選擇，所以對于正常細(xì)胞的殺傷所導(dǎo)致的各類毒副作用也一直困擾著該種方法的療效提升。

隨著近些年生物科學(xué)技術(shù)的飛速進(jìn)步，靶向治療成為了對于癌癥干預(yù)的新興研究方向。ALK基因目前被認(rèn)為是在非小細(xì)胞肺癌治療過程中具有劃時代意義的一個發(fā)現(xiàn)。Soda在非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)本中找到了EML4-ALK融合基因，從此對于ALK基因陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療藥物的開發(fā)與使用逐漸受到了關(guān)注。目前較為成熟的藥物就是本研究中所利用的克唑替尼，該藥物的分子式為C21H22CL2FN5O，為口服類的ALK競爭性抑制劑，在人體內(nèi)主要通過劑量依賴的方式對細(xì)胞內(nèi)ALK和c-Met激酶的磷酸化過程進(jìn)行抑制，從而對腫瘤細(xì)胞的增殖過程抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[4]。針對克唑替尼的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[5]顯示，該藥物的使用可以明顯提升ALK陽性患者的生存時間中位數(shù)與生存率。目前臨床試驗(yàn)研究[5]表明，克唑替尼對于ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效較為可靠，值得在臨床應(yīng)用。

在本研究中，納入研究的兩組患者分別使用單純的化療藥物與克唑替尼進(jìn)行治療，結(jié)果顯示觀察組患者的治療效果優(yōu)于對照組患者，并且無進(jìn)展生存率也高于對照組患者，這與多數(shù)研究的結(jié)果相一致，其原因可能為克唑替尼可以上調(diào)Bim基因的表達(dá)水平并且降低抗凋亡蛋白Bcl-2與Bcl-xL的水平，促使腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)。而且兩組患者在治療過程中的各類不良反應(yīng)數(shù)據(jù)差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也說明了兩種方法在安全性方面是基本等效的。遺憾的是本研究樣本例數(shù)較少，由于條件所限也沒有針對耐藥性的數(shù)據(jù)，希望將來有機(jī)會進(jìn)行設(shè)計(jì)更加嚴(yán)密的試驗(yàn)，對本研究結(jié)果進(jìn)行深入證實(shí)。

綜上所述，利用克唑替尼治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，可以提升治療效果，提高無進(jìn)展生存率，值得進(jìn)行推廣。