前列地爾對(duì)膿毒性休克復(fù)蘇達(dá)標(biāo)患者急性腎損傷的影響

艾慶娟，劉麗平，帥佃奎，鄧園園，王林軍，周軍

膿毒癥(sepsis)是感染引起的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克[1]。膿毒性休克是重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床問(wèn)題，隨著人口老齡化、腫瘤發(fā)病率的上升以及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率不斷上升[2-3]。膿毒癥病情進(jìn)一步發(fā)展，可導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征(MODS)，腎臟是其中最易受損的器官之一[4]。在重癥監(jiān)護(hù)病房，約30.6%的急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是由膿毒癥引起[5]。膿毒性休克患者病死率達(dá)55.2%，而合并AKI時(shí)，其病死率高達(dá)67.3%，因此是否并發(fā)AKI將直接影響膿毒癥患者的預(yù)后[6]。前列地爾主要成分為前列腺素E1(PGE1)，可抑制血小板釋放血栓烷A2，擴(kuò)張血管平滑肌細(xì)胞，舒張血管，同時(shí)還具有抗血小板聚集、細(xì)胞保護(hù)及抗炎等多種作用[7-8]。本研究觀察前列地爾對(duì)并發(fā)AKI的膿毒性休克患者的腎臟保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年11月－2016年11月入住蘭大一院東崗院區(qū)重癥醫(yī)學(xué)科明確診斷為膿毒性休克AKI的患者。膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]按照2012年3月KDIGO制定的AKI臨床實(shí)踐指南：48h以內(nèi)血Scr增高≥26.5μmo/L，或者增加到基線值的1.5倍，且明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在之前7h之內(nèi)；或者尿量＜0.5ml/(kg·h)，持續(xù)6h。膿毒性休克按早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGDT)[11]，復(fù)蘇目標(biāo)：①中心靜脈壓8～12mmHg；②平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65mmHg；③尿量≥0.5ml/(kg·h)；④上腔靜脈血氧飽和度或混合靜脈血氧飽和度≥0.70或0.65。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，性別不限；②符合膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)；④患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并神經(jīng)源性休克、腦血管意外、顱腦外傷患者；②入選24h內(nèi)應(yīng)用硝酸鹽衍生物及前列腺素類似物；③存在靜脈應(yīng)用血管擴(kuò)張劑的絕對(duì)適應(yīng)證(不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈綜合征)；④存在出血等治療禁忌證；⑤疾病終末期預(yù)計(jì)24h內(nèi)死亡的患者；⑥其他原因(糖尿病、免疫病等)引起的腎功能不全及腎移植術(shù)后患者；⑦孕婦、惡性腫瘤患者及免疫抑制劑治療者。復(fù)蘇達(dá)標(biāo)后按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共56例膿毒性休克AKI患者納入本研究。

1.3 分組及治療方案 本試驗(yàn)取得患者及家屬知情同意，通過(guò)院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字列表法，將患者分為前列地爾組(PGE組，28例)和對(duì)照組(28例)，其中男30例，女26例；PGE組28例(男16例，年齡38.7±7.9歲)，對(duì)照組28例(男14例，年齡36.8±8.4歲)。PGE組患者在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，靜脈內(nèi)應(yīng)用前列地爾10μg+100ml生理鹽水緩慢靜注，2/d，連續(xù)應(yīng)用7d。對(duì)照組患者靜脈內(nèi)以同樣的方式、劑量及速度給予生理鹽水。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)與方法 比較兩組患者一般基線資料，監(jiān)測(cè)兩組患者治療后3、5、7d尿量、24h尿蛋白定量，采血查腎功能指標(biāo)[血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]、尿N-乙酰-B-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、γ-GTP、α1-微球蛋白，以及血、尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)，并觀察患者2周內(nèi)需要行持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)的百分率、病死率以及ICU平均觀察天數(shù)。血Cr采用肌氨酸氧化酶法測(cè)定[9]，BUN及尿NAG采用速率法測(cè)定，γ-GTP、α1-微球蛋白及血、尿NGAL采用免疫比濁法測(cè)定。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；定性數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 本試驗(yàn)有73人符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終入組56人，其中3人治療48h后轉(zhuǎn)科或出院，2人治療過(guò)程中出現(xiàn)消化道出血，終止治療，1人因心臟驟停死亡，2人年齡小于18歲，5人既往有高血壓、糖尿病，并伴腎損害，4人拒絕參加。將入組56人隨機(jī)分為PGE組與對(duì)照組(n=28)，PGE組患者在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，靜脈內(nèi)應(yīng)用前列地爾10μg+100ml生理鹽水，緩慢靜注，2/d，連續(xù)應(yīng)用7d。對(duì)照組患者靜脈內(nèi)以同樣方式、劑量及速度給予生理鹽水。具體流程如圖1所示。

2.2 兩組患者基線資料對(duì)比 兩組患者一般基線數(shù)據(jù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)，提示隨機(jī)入組病例資料均衡，具有可比性，可納入療效評(píng)定分析。

2.3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前尿量、血Cr、BUN、24h尿蛋白定量、尿NAG、γ-GTP、α1-微球蛋白等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，PGE組治療后第3、5、7天尿量較對(duì)照組明顯增多，24h尿蛋白定量減少，血Cr、BUN明顯降低，尿NAG、γ-GTP、α1-微球蛋白、血NGAL、尿NGAL明顯下降(P＜0.05，表2)。

圖1 試驗(yàn)流程圖Fig.1 Flow chart of experiment

表1 兩組復(fù)蘇達(dá)標(biāo)膿毒性休克患者基線情況比較(n=28)Tab.1 Comparison of baseline data in the two groups of septic shock patients aたer resuscitation to standard state (n=28)

2.4 兩組患者預(yù)后對(duì)比 與對(duì)照組比較，治療組2周內(nèi)需要行CRRT治療的百分率、病死率、ICU住院天數(shù)及總住院天數(shù)等均降低(P＜0.05，圖2)。

3 討 論

膿毒癥是由一系列炎性、免疫細(xì)胞及其衍生的多種炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子、凝血物質(zhì)、氧自由基等參與的錯(cuò)綜復(fù)雜的生理-病理反應(yīng)過(guò)程。因腎臟對(duì)缺血缺氧極其敏感[12]，故膿毒性休克患者極易發(fā)生AKI。據(jù)統(tǒng)計(jì)，膿毒性休克發(fā)生AKI的概率為48%，同時(shí)膿毒性休克合并AKI患者，病死率超過(guò)50%[13]。對(duì)膿毒性休克AKI患者早期腎功能的干預(yù)及治療是搶救膿毒性休克患者的關(guān)鍵。

圖2 兩組復(fù)蘇達(dá)標(biāo)膿毒性休克患者預(yù)后比較Fig.2 Comparison of prognosis between the two groups of septic shock patients aたer resuscitation to standard state

NGAL又稱人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(lipocalin2，Ln2)或噬鐵蛋白(siderocalin)，是人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的一個(gè)新成員。近年來(lái)，NGAL作為一種新的腎損傷標(biāo)志物備受關(guān)注。早期AKI、慢性腎病、心腎綜合征等患者血清和尿液中NGAL會(huì)明顯升高，其水平監(jiān)測(cè)對(duì)病情輕重、療效及預(yù)后判斷具有較好的診斷價(jià)值。

前列地爾對(duì)腎血管有明顯擴(kuò)張作用[14]，且能激活血小板膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶進(jìn)而增加環(huán)磷酸腺苷，從而抑制血小板釋放血栓烷A2(TXA2)引起的血管收縮，間接擴(kuò)張血管，因此能舒張血管，改善腎血流。此外PGE1還可減少自由基的生成防止組織的缺血再灌注損傷。

表2 兩組復(fù)蘇達(dá)標(biāo)膿毒性休克患者腎功能指標(biāo)(±s，n=28)Tab.2 Comparison of renal function in the two groups of septic shock patients aたer resuscitation to standard state (±s, n=28)

表2 兩組復(fù)蘇達(dá)標(biāo)膿毒性休克患者腎功能指標(biāo)(±s，n=28)Tab.2 Comparison of renal function in the two groups of septic shock patients aたer resuscitation to standard state (±s, n=28)

SCr. Serum creatine; BUN. Blood urea nitrogen; NGAL. Neutrophil gelatinase associated lipocalin; NAG. N. acetyl-B-amino acid; γ-GTP.γ-Glycerin tripropionate; α1-MG. α1 microspheres; (1)P＜0.05 compared with control group; (2)P＜0.05 compared with 0d; (3)P＜0.05 compared with 3d; (4)P＜0.05 compared with 5d

Item 0d 3d 5d 7d Urinary volume (ml/h)PGE group 20.88±2.55(1) 27.67±3.01(1)(2) 38.56±2.67(1)(3) 48.96±2.22(1)(4)Control group 21.33±3.13 22.42±2.23 29.34±2.11 34.45±2.78 24 urine protein quantitative (g/L)PGE group 220.22±3.44(1) 200.01±1.98(1)(2) 173.23±3.01(1)(3) 123.67±2.12(1)(4)Control group 218.45±2.32 209.27±2.36 187.77±2.90 156.33±2.57 Scr (μmol/L)PGE group 111.72±7.21(1) 198.56±6.77(1)(2) 161.98±5.23(1)(3) 134.26±7.95(1)(4)Control group 110.10±8.34 256.14±6.72 232.22±8.66 176.77±7.38 BUN (mmol/L)PGE group 8.44±2.15(1) 14.56±3.24(1)(2) 12.86±3.01(1)(3) 8.32±2.34(1)(4)Control group 8.78±2.01 19.45±2.98 17.22±4.23 14.49±3.45 Blood NGAL (ng/ml)PGE group 688.32±99.45(1) 399.42±55.58(1)(2) 152.34±40.67(1)(3) 99.17±20.02(1)(4)Control group 700.02±122.32 567.67±88.24 345.88±56.56 203.92±34.67 Urine NGAL (ng/ml)PGE group 608.65±88.21(1) 433.33±30.56(1)(2) 168.12±20.45(1)(3) 40.22±24.34(1)(4)Control group 644.23±56.79 588.78±40.62 332.45±33.98 100.09±38.55 Urine NAG (U/L)PGE group 2.10±0.23(1) 4.03±0.21(1)(2) 6.38±0.34(1)(3) 6.08±0.40(1)(4)Control group 2.05±0.18 6.12±0.23 8.23±0.38 9.24±0.24 Blood γ-GTP (U/L)PGE group 10.45±6.57(1) 17.23±5.98(1)(2) 22.45±9.18(1)(3) 22.40±10.12(1)(4)Control group 10.23±6.80 23.45±7.33 30.65±9.44 33.72±12.45 Urine α1-MG (mg/24h)PGE group 3.27±0.32(1) 6.22±0.27(1)(2) 7.98±0.45(1)(3) 7.88±0.87(1)(4)Control group 3.40±0.43 11.67±0.72 15.76±0.57 16.32±0.44

本研究中治療組尿量較對(duì)照組多，血Cr、BUN較對(duì)照組下降明顯，提示前列地爾可改善腎臟濾過(guò)功能。而尿NAG、γ-GTP、α1-微球蛋白是一種監(jiān)測(cè)腎小管功能的好方法[15]。治療組尿NAG、γ-GTP、α1-微球蛋白減少，證明前列地爾對(duì)腎小管具有保護(hù)作用。

綜上所述，前列地爾對(duì)膿毒性休克AKI患者的腎功能有一定的保護(hù)作用，能降低患者病死率、ICU觀察天數(shù)及CRRT治療率，減少醫(yī)療費(fèi)用及醫(yī)療資源的消耗，在臨床上有一定的推廣價(jià)值。但該試驗(yàn)為單中心，樣本量有限，下一步我們將擴(kuò)大樣本量，同時(shí)結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更準(zhǔn)確地說(shuō)明問(wèn)題。

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