重癥創(chuàng)傷患者血小板/淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合血栓最大振幅與死亡的相關(guān)性分析

付鶴鵬，張玉想，魏彥芳，王振強(qiáng)，王改先，李曉利

嚴(yán)重的組織創(chuàng)傷和失血性休克發(fā)生時(shí)，機(jī)體會釋放大量的炎癥介質(zhì)[1]，甚至誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，進(jìn)一步發(fā)展為多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[2-3]。急性創(chuàng)傷患者的早期死因主要為無法控制的出血和(或)重度中樞損傷[4]，而創(chuàng)傷患者晚期死亡的主要原因?yàn)镸OF[5]。近年來，隨著對血小板功能的深入研究，發(fā)現(xiàn)其不僅在止血過程中起著至關(guān)重要的作用，在炎癥和免疫中的作用也越來越受到重視[6-7]。血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是一種將血小板計(jì)數(shù)(platelet counts，PLT)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count，LYM)結(jié)合起來的新興的血栓炎癥指標(biāo)[8]，可以方便、迅速、廉價(jià)地確定炎癥反應(yīng)[9]。目前PLR主要應(yīng)用于癌癥領(lǐng)域，其增高可能提示癌癥患者預(yù)后不良[10-12]，但目前尚無其在重癥創(chuàng)傷領(lǐng)域應(yīng)用的研究。本研究探討PLR聯(lián)合血栓最大振幅(maximum amplitude，MA)與重癥創(chuàng)傷患者死亡的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2015年5月－2016年9月北京市紅十字會急診搶救中心ICU的重癥創(chuàng)傷患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②明確的外傷史；③傷后24h內(nèi)入住ICU；④ISS評分＞16分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②孕婦及產(chǎn)婦；③血液性疾病(包括貧血、脾功能亢進(jìn)、惡性淋巴瘤或白血病、風(fēng)濕病和骨髓疾病)；④長期使用抗凝藥物；⑤入院前1個(gè)月內(nèi)接受過放、化療或骨髓移植；⑥燒傷面積＞體表面積20%；⑦ISS評分≤16分。納入的100例重癥創(chuàng)傷患者，男80例，女20例，其中顱腦損傷[簡易創(chuàng)傷量表(abbreviated injury score，AIS)≥3)]41例，非顱腦損傷(AIS＜3)59例。所有納入患者均根據(jù)嚴(yán)重創(chuàng)傷輸血專家共識[13]指導(dǎo)給予相關(guān)治療，并根據(jù)出院轉(zhuǎn)歸分為存活組(n=82)和死亡組(n=18)。本研究所有檢測均獲得患者監(jiān)護(hù)人知情同意，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并獲得解放軍309醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 一般資料 記錄入組患者姓名、年齡、性別、ISS評分、APACHE Ⅱ評分、致傷原因、出院轉(zhuǎn)歸等基本資料。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) 監(jiān)測重癥創(chuàng)傷患者入院后1 h內(nèi)的血常規(guī)、凝血功能、血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)參數(shù)。血常規(guī)參數(shù)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)。凝血參數(shù)：凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)；TEG參數(shù)：凝血反應(yīng)時(shí)間(reaction time，R value)、凝血形成時(shí)間(kinetic time，K value)、凝固角(rate of clot formation angle，α angle)、血栓最大振幅(MA)值、凝血塊強(qiáng)度(coagulopathy as clot strength，G value)。

1.4 檢測方法 重癥創(chuàng)傷患者確診后立即取靜脈血行血常規(guī)、凝血功能及TEG檢測，所有檢測結(jié)果均來源于北京市紅十字會急診搶救中心檢驗(yàn)科。TEG檢測由美國Haemoscope公司所提供的TEG 5000型凝血分析儀及TEG檢測盒完成。

1.5 ISS及APACHE Ⅱ評分的計(jì)算 詳細(xì)記錄入院患者的傷情，計(jì)算其3個(gè)受傷最嚴(yán)重區(qū)域的AIS分值的平方和，即ISS評分；手術(shù)患者根據(jù)術(shù)中探查情況，術(shù)后校正AIS分值，重新計(jì)算ISS評分。根據(jù)入院第1個(gè)24h內(nèi)最差的各項(xiàng)生命體征、血?dú)夥治?、血常?guī)、肝腎功能和電解質(zhì)的檢測結(jié)果，計(jì)算APACHE Ⅱ評分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用交叉表或單因素方差分析(one-way ANOVA)；多因素變量之間的關(guān)系采用二元logistic向后逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般情況比較 存活組82例，死亡組18例，兩組之間性別、年齡及致傷原因等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。死亡發(fā)生率18.0%，交通傷為主要的致傷及死亡原因。致傷原因如下：交通傷80例，死亡15例；墜落傷8例，死亡1例；重物砸傷6例，死亡1例；摔傷2例；擠壓傷2例，死亡1例；刀刺傷2例。兩組ISS評分、APACHE Ⅱ評分及入院1h監(jiān)測的LYM、D-D、FDP和Fib值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

2.2 Logistic回歸分析 二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評分(OR=1.497，95%CI：1.218～1.840，P＜0.001)、MA值(OR=1.163，95%CI:1.048～1.291，P=0.004)與死亡呈正相關(guān)(P＜0.05)；PLR(OR=0.991，95%CI：0.984～0.999，P=0.018)、Fib(OR=0.971，95%CI：0.952～0.990，P=0.003)與死亡呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05，表2)。

表2 重癥創(chuàng)傷患者死亡危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析Tab.2 Binary logistic regression analysis of the risk factors for death of severe traumatic patients

3 討 論

創(chuàng)傷作為出凝血以及炎癥免疫事件，尤其是重癥創(chuàng)傷患者早期即可出現(xiàn)創(chuàng)傷性凝血障礙及炎癥反應(yīng)或SIRS，進(jìn)而可能導(dǎo)致組織過度損傷，甚至出現(xiàn)MOF或死亡[2,14]。隨著對創(chuàng)傷過程的深入研究，血小板功能異常在創(chuàng)傷患者中的作用越來越受到重視，尤其是在重癥創(chuàng)傷患者中，血小板可以說是凝血系統(tǒng)與炎癥免疫系統(tǒng)相互作用的橋梁。

本研究監(jiān)測重癥創(chuàng)傷患者入院時(shí)各臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)，并探討其與死亡的相關(guān)性，結(jié)果顯示，重癥創(chuàng)傷患者死亡與APACHE Ⅱ評分、MA值呈正相關(guān)，與PLR、Fib呈負(fù)相關(guān)，即APACHE Ⅱ評分、MA值增高及PLR、Fib降低提示預(yù)后不佳。

APACHE Ⅱ評分不僅可以評估病情的嚴(yán)重程度，還能預(yù)測患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后情況[15]。馮杰等[16]回顧性了259例于急診搶救室就診并接受后續(xù)ICU治療的成年重癥創(chuàng)傷患者，發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評分能很好地反映病情的嚴(yán)重程度，預(yù)測死亡發(fā)生率與實(shí)際死亡發(fā)生率明顯相關(guān)。這與本研究結(jié)果一致，APACHE Ⅱ評分與死亡呈正相關(guān)，即APACHEⅡ評分越高，死亡發(fā)生率越高。研究還發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅱ評分(OR=1.497)是所有參研指標(biāo)中最能預(yù)測患者不良預(yù)后的指標(biāo)。

盡管PLR在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用研究很多，但目前尚未發(fā)現(xiàn)其在重癥創(chuàng)傷患者中的應(yīng)用報(bào)道。Zhou等[17]對來自26項(xiàng)研究的13 964例患者進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，以評價(jià)PLR在各種癌癥中的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果顯示，PLR的增高可以作為各類癌癥患者總生存(overall survival，OS)的負(fù)向標(biāo)志物，即PLR的增高提示各類腫瘤患者的預(yù)后不良。同時(shí)Hu等[18]對來自6項(xiàng)研究的1446例肝癌患者進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PLR增高時(shí)具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，本研究發(fā)現(xiàn)PLT在生存組與死亡組之間無差異，而LYM在生存組[(2.22±1.57)×109/L]小于死亡組[(3.40±1.84)×109/L]，均在正常值范圍內(nèi)。二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，重癥創(chuàng)傷患者早期PLR與死亡呈負(fù)相關(guān)，即PLR的降低可能早期預(yù)測重癥創(chuàng)傷患者的預(yù)后不良。這與其在腫瘤領(lǐng)域研究的結(jié)果恰恰相反，可能是重癥創(chuàng)傷患者與腫瘤患者的發(fā)病機(jī)制不同。腫瘤患者中，血小板一方面可以使腫瘤細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)檢測，同時(shí)血小板能夠分泌多種血管生成和腫瘤生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子和血小板衍生生長因子，使腫瘤細(xì)胞免于被殺傷[19]，而淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫和固有免疫系統(tǒng)的基本組成部分，在腫瘤免疫監(jiān)測和凋亡中起著重要作用[20]，故血小板升高和淋巴細(xì)胞減少的相對比率可預(yù)測癌癥患者不良預(yù)后。而重癥創(chuàng)傷患者以出凝血以及炎癥反應(yīng)為主。這可能是PLR在創(chuàng)傷和腫瘤領(lǐng)域結(jié)果不同的重要原因，但仍有待進(jìn)一步研究。

MA是評估血小板質(zhì)量和Fib活性的指標(biāo)，反映了所有影響血塊強(qiáng)度的因素，主要表現(xiàn)為纖維蛋白-血小板相互作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者大約20%的血凝塊強(qiáng)度來源于纖維蛋白，剩下的80%歸屬于血小板，而在創(chuàng)傷患者中，F(xiàn)ib約占總血凝塊強(qiáng)度的30%[22-23]。因此，盡管MA值反映的是血小板與纖維蛋白原相互作用的結(jié)果，但主要為血小板功能[24]。創(chuàng)傷早期會出現(xiàn)血小板功能障礙，Kutcher等[25]發(fā)現(xiàn)，45%的患者在嚴(yán)重創(chuàng)傷后出現(xiàn)血小板功能障礙。Windel?v等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血小板聚集功能與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度無關(guān)，但通過凝血酶受體激動肽(thrombin receptor agonist peptide，TRAP)誘導(dǎo)的血小板高聚集性與腦損傷引起的死亡相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，高血小板反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷中起著有害的作用[27]，并且加重了顱腦炎癥反應(yīng)[28]。Harry等[29]報(bào)道，抗血小板治療可能降低創(chuàng)傷患者輸血相關(guān)的MOF和晚期死亡風(fēng)險(xiǎn)，這一研究表明，高血小板反應(yīng)可能導(dǎo)致繼發(fā)性器官損害，證明了血小板高聚集性可能與腦損傷后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本研究結(jié)果與之相似，通過入院1h內(nèi)的TEG的MA值反映重癥創(chuàng)傷患者早期的血小板聚集功能，發(fā)現(xiàn)MA值與死亡呈正相關(guān)，即重癥創(chuàng)傷患者早期血小板聚集功能的增加會導(dǎo)致其死亡增加。因此，創(chuàng)傷早期應(yīng)密切監(jiān)測MA值及凝血指標(biāo)，避免由于過量應(yīng)用抗凝藥使機(jī)體處于超凝狀態(tài)。

Fib是一種在止血過程中起重要作用的糖蛋白，其在血凝塊形成過程中被轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，是重大創(chuàng)傷后下降的第一個(gè)凝血因子[4]。Rourke等[30]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，血漿Fib水平降低是創(chuàng)傷患者死亡發(fā)生率的獨(dú)立預(yù)測因子。同時(shí)McQuilten等[31]研究發(fā)現(xiàn)重癥創(chuàng)傷患者入院時(shí)Fib水平低于正常范圍是預(yù)測住院死亡發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。這與本研究結(jié)果相似，重癥創(chuàng)傷患者在傷后入院1h內(nèi)的Fib與死亡呈負(fù)相關(guān)，即重癥創(chuàng)傷患者早期的Fib降低與其死亡密切相關(guān)。因此，重癥創(chuàng)傷患者早期合理補(bǔ)充Fib至關(guān)重要，當(dāng)血漿Fib低于1.5～2.0g/L[13]即應(yīng)該在進(jìn)行成分輸血的同時(shí)特別注意補(bǔ)充人Fib。

綜上所述，APACHE Ⅱ評分升高、入院1h內(nèi)MA值增高，PLR、Fib降低可早期預(yù)測重癥創(chuàng)傷患者的不良預(yù)后。PLR聯(lián)合MA值能更全面的監(jiān)測重癥創(chuàng)傷早期的凝血與炎癥免疫狀態(tài)，對目標(biāo)性治療有一定的指導(dǎo)意義。

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