基于GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型鑒別2型糖尿病腎病的認(rèn)知模式研究

黃仕鑫，楊艷艷，羅亞玲，陳天瑤

2型糖尿病是一種慢性終身性疾病，在亞太地區(qū)的患病率較高，其并發(fā)腎病的患病率約為40%[1-4]。

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病發(fā)展至終末期腎衰竭(end stage renal disease，ESRD)接受腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)的首位原因[5]，亦是冠心病、腦卒中等心腦血管事件的高危因素[6]。

2型糖尿病腎病的發(fā)病機制復(fù)雜，其危險因素尚不明確[7]。國內(nèi)外對DN的鑒別診斷研究取得了很大進展，發(fā)現(xiàn)一些生化指標(biāo)、炎癥因子和生長因子可作為DN的診斷指標(biāo)[8-13]，但目前尚無一種模型在獨立診斷2型糖尿病腎病時具有很高的敏感度和特異度，仍須與臨床檢查相結(jié)合。

近年來有研究證實，使用決策樹的數(shù)據(jù)挖掘方法可提高DN的診斷率[14]，但相關(guān)研究的樣本量較小，并且指標(biāo)由主觀經(jīng)驗選取，因而有一定的局限性。本研究基于2型糖尿病腎病危害性大，且早期患者漏診率較高的情況，客觀采集患者的全部檢驗數(shù)據(jù)，目的是運用遺傳算法優(yōu)化的誤差逆向傳播(genetic algorithm back propagation，GA-BP)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)構(gòu)建診斷模型，初步形成神經(jīng)元認(rèn)知模式(cognitive model，CM)架構(gòu)。認(rèn)知模式各節(jié)點間的因果關(guān)聯(lián)以神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)表示，以期提供簡便、可靠的2型糖尿病腎病輔助診斷方法。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取方式及來源 ①數(shù)據(jù)獲取于重慶、貴州、四川5所三級醫(yī)院信息中心的數(shù)據(jù)庫；②數(shù)據(jù)來源于2016年1－12月的臨床信息，病例組選擇內(nèi)分泌科(腎內(nèi)科)確診為2型糖尿病腎病的住院患者，共477例；對照組納入同一時間段相同地點的阿爾茨海默病(120例)、高血壓腎病(120例)、狼瘡性腎炎(89例)及2型糖尿病非腎病(120例)的住院患者，共449例；病例組與對照組存在較好的同質(zhì)性。

1.2 病例組入選標(biāo)準(zhǔn) ①均為2型糖尿病患者；②符合腎穿刺組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[15]。

1.3 對照組入選標(biāo)準(zhǔn) ①疾病均為電子病歷首頁中的主診斷；②患者的病程記錄符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

狼瘡性腎炎：①患者有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史或符合美國風(fēng)濕病學(xué)會對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫標(biāo)準(zhǔn)；②系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷成立，臨床上出現(xiàn)不同程度的蛋白尿和血尿，常有管型合并腎功能異?；蚰I臟穿刺病理報告符合狼瘡性腎炎標(biāo)準(zhǔn)；③無糖尿病史。

高血壓性腎?。孩倩颊哂休^長的高血壓病史(＞10年)；②在排除其他腎病的可能之后，病程中逐漸出現(xiàn)腎臟繼發(fā)性病變，出現(xiàn)夜尿增多、泡沫尿等表現(xiàn)；③無糖尿病史。

阿爾茨海默?。孩倥R床表現(xiàn)為進行性記憶下降，以近期記憶力減退為主，簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分＜27/30，腦部磁共振檢查(MRI)提示腦萎縮；②腦MRI平掃+彌散成像+腦電圖排除其他待鑒別診斷，③無糖尿病史。

2型糖尿病非腎病患者：①為2型糖尿病患者且病程＜5年；②尿白蛋白排泄率(UAE)未出現(xiàn)異常。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡小于18歲；②在觀察期內(nèi)合并嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝功能不全；③采集的檢驗指標(biāo)缺失值＞15%的病歷。

1.5 方法

1.5.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用SQL Server 2008數(shù)據(jù)庫對數(shù)據(jù)進行清洗、轉(zhuǎn)換和規(guī)約。

1.5.2 觀察指標(biāo) 納入人口學(xué)指標(biāo)及實驗室指標(biāo)共89項信息。

1.5.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)一化 針對不同醫(yī)院檢查項目的度量單位和名稱的差異，對其進行統(tǒng)一化。

1.5.4 單因素分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對納入的926例患者的89項信息進行單因素分析。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.5.5 建立logistic回歸模型 本研究的觀察結(jié)果為是否患2型糖尿病腎病，為二元logistic回歸。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為logistic回歸模型的自變量，診斷結(jié)果作為因變量，采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)集進行逐步向前l(fā)ogistic回歸(α入=0.05，α出=0.15)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.5.6 建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型 采用MATLAB 2014a軟件構(gòu)建BP及GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，并使用隨機抽樣函數(shù)將樣本隨機分成訓(xùn)練集和測試集[16]。

1.5.7 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計 ①樣本的歸一化處理：在分析之前需對樣本進行歸一化處理，根據(jù)模型輸出層的結(jié)果為二分類，把樣本值歸一到區(qū)間[–1,1]內(nèi)，對輸入、輸出變量進行歸一化處理，提高網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練速度，采用xbij=[2×(xij–xij,min)/(xij,max–xij,min)]–1。②確定層數(shù)及個數(shù)：三層BP網(wǎng)絡(luò)就能夠完成任意的n維到m維的映射，并且訓(xùn)練時間也相對較短；網(wǎng)絡(luò)輸入對應(yīng)單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)，并將這些輸入提供給輸入層的單元，共42個。隱單元數(shù)的確定比較復(fù)雜，目前無一理想方法可解決，一般根據(jù)多次嘗試來確定最優(yōu)個數(shù)。通常用下列公式確定隱單位的范圍，h=√n+m+α[14]，α∈(1,10)。最終確立隱單元數(shù)范圍為[7,16]。

GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型將2型糖尿病腎病和對照組進行分類，因此輸出節(jié)點數(shù)為1，如果輸出值≤0.5，為未患2型糖尿病腎病，輸出值＞0.5則為2型糖尿病腎病。

1.5.8 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)選擇 隱含層和輸出層的傳遞函數(shù)采用S型函數(shù)和雙極性S型函數(shù)：log sig(x)=1/(1+e–αx)；tan sig(x)=2/(1+e–αx)–1，值域在(0,1)；學(xué)習(xí)率設(shè)置為0.01，訓(xùn)練函數(shù)選擇Levenberg-Marquardt方法，權(quán)重更新方法為梯度下降法：

1.5.9 遺傳算法的設(shè)計 ①種群和進化代數(shù)：種群規(guī)模為50，進化代數(shù)為10；②編碼：將BP網(wǎng)絡(luò)的輸入層與隱含層的連接權(quán)值、隱含層的閾值、隱含層與輸出層的連接權(quán)值、輸出層的閾值進行編碼，初始化設(shè)置為0；③設(shè)定適應(yīng)度函數(shù)：通過尋找適應(yīng)度函數(shù)的最小值來找到最優(yōu)權(quán)值和閾值，使分類識別的輸出值與期望值間誤差最小，采用error=∑(|simoutputn–outputn|)；④選擇、交叉和變異：采用輪盤賭法選擇新個體；選擇單點交叉，交叉概率為0.3；變異概率為0.1[17]。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析 將納入的89項信息進行單因素分析，結(jié)果顯示有42項差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 Logistic回歸分類模型 回歸分析結(jié)果顯示，有12個變量納入最佳回歸方程，對2型糖尿病腎病的鑒別有較好的風(fēng)險價值(表2)。

2.3 GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的42項指標(biāo)納入GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，根據(jù)隱單元范圍[7,16]，分別取其值對訓(xùn)練集進行多次訓(xùn)練。當(dāng)隱單元數(shù)為15時，GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對數(shù)據(jù)的擬合效果最好，對訓(xùn)練集和測試集的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到最高的92.09%和90.48%.使用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，測試集數(shù)據(jù)評估模型的預(yù)測分類能力，其訓(xùn)練集和測試集分別為695例(2型糖尿病腎病357例，其他疾病338例)和231例(2型糖尿病腎病120例，其他疾病111例)。

2.4 Logistic回歸模型、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的對比 表3顯示了3個模型的診斷參數(shù)：Logistic回歸模型、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(訓(xùn)練集、測試集)的約登指數(shù)分別為0.76、0.87、0.84和0.81，對數(shù)據(jù)集的分類準(zhǔn)確率分別為88.12%、93.41%、92.09%和90.48%，ROC曲線下面積分別為0.95、0.98、0.97和0.98。

表1 2型糖尿病腎病相關(guān)因素的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of factors about type 2 diabetic nephropathy

(續(xù) 表)

表2 2型糖尿病腎病相關(guān)因素logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Results of logistic regression analysis of related factors in type 2 diabetic nephropathy

表3 Logistic回歸模型、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的診斷參數(shù)比較Tab.3 Comparison of diagnostic parameters for 3 model of logistic regression, model of BPNN and model of GA-BPNN

2.5 GA-BP的模型性能、訓(xùn)練結(jié)果和適應(yīng)度曲線

模型性能用均方誤差(MSE)表示，由圖1可以得知GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的訓(xùn)練集和測試集的性能不斷被優(yōu)化，最終在模型迭代11次處達(dá)到最優(yōu)。GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型訓(xùn)練結(jié)果：由圖2可以得知模型內(nèi)部的參數(shù)和函數(shù)選擇，且顯示了模型結(jié)束條件為精度到達(dá)預(yù)設(shè)值0.01。模型適應(yīng)度曲線：由圖3可知模型的適應(yīng)度曲線變化趨勢，表明模型在不斷地被優(yōu)化，最終到達(dá)最優(yōu)。

2.6 GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型形成認(rèn)知模式 認(rèn)知模式的要素包括：①架構(gòu)(來源于GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型)；②權(quán)重(來源于GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中輸入變量對輸出變量的權(quán)重)。本研究通過這些要素形成神經(jīng)元認(rèn)知模式，探討了神經(jīng)元認(rèn)知模式的架構(gòu)，在各個節(jié)點間以有向圖表示(圖4)，從中可知輸入層的神經(jīng)元單元數(shù)為42個，隱含層的神經(jīng)元單元數(shù)為15個，輸出層的神經(jīng)元單元數(shù)為1個，且顯示了模型的架構(gòu)，表明層與層之間是全連接的，層內(nèi)部是無連接的。

圖1 GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型性能Fig.1 Performance of GA-BP neural network model

3 討 論

圖2 GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型訓(xùn)練結(jié)果Fig.2 Training results of GA-BP neural network model

圖3 GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型適應(yīng)度曲線Fig.3 Fitness curve of GA-BP neural network

2型糖尿病腎病起病隱匿，早期無明顯的臨床表現(xiàn)，目前其診斷主要基于特異性的實驗室指標(biāo)UAE和腎穿刺組織病理學(xué)檢查。但UAE還與糖尿病的其他并發(fā)癥有關(guān)，包括高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病等；病理改變以彌漫性腎小球硬化型最為常見，但類似改變也見于系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾??；在患病早期UAE異常不明顯，患者易拒絕接受有創(chuàng)性檢查，且較多早期接受腎穿刺組織病理學(xué)檢查的患者并未找到特征性的病理改變[18]。以上原因都可能導(dǎo)致2型糖尿病腎病的誤診和漏診。

圖4 GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型形成的認(rèn)知模式Fig.4 Cognitive model formed with GA-BP neural network model

對于診斷過程復(fù)雜、早期癥狀不明顯的疾病，GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已得到廣泛應(yīng)用。周紅標(biāo)等[19]采用GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)采集正常、非典型和異常3類胎心宮縮監(jiān)護圖，共計2126組數(shù)據(jù)，提取21個特征值，納入網(wǎng)絡(luò)模型，對其進行分析、訓(xùn)練，模型的分類準(zhǔn)確率分別為98.24%、82.67%和95.65%，均高于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。姚小靜等[20]采用GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)采集正常肺音、哮鳴音、捻發(fā)音和爆裂音的數(shù)據(jù)，每類22例，通過識別4類肺音，得出肺部疾病與肺音的關(guān)聯(lián)性；提取肺音信號統(tǒng)計特征值，采用韋爾奇功率譜特征值和小波系數(shù)特征值的GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的平均識別率分別為89.0%和83.1%，均優(yōu)于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

本研究數(shù)據(jù)來源于5所三級醫(yī)院的檢驗數(shù)據(jù)，因均使用同一LIS軟件(衛(wèi)寧健康)廠商，數(shù)據(jù)具有良好的同質(zhì)性。采用GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，避免了單獨觀察某一個指標(biāo)所產(chǎn)生的片面性。本研究解決了2型糖尿病腎病早期各項實驗室指標(biāo)與診斷結(jié)果之間的非線性關(guān)系，模型經(jīng)過14次訓(xùn)練，達(dá)到預(yù)期設(shè)置的性能指標(biāo)(MSE=0.01)，其診斷效果得到了很好的驗證，且模型各項評估參數(shù)(約登指數(shù)、準(zhǔn)確率、AUC)均優(yōu)于傳統(tǒng)的logistic回歸模型。與BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相比，GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)雖在各項評估參數(shù)上無明顯優(yōu)勢，但它具有BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所不具有的全局尋優(yōu)和穩(wěn)定性的特點。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存在局部最優(yōu)的直接原因是自身算法的不完善，而遺傳算法具有全局尋優(yōu)的特點；BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性體現(xiàn)在初始權(quán)值和閾值是隨機產(chǎn)生，缺乏選擇依據(jù)，而網(wǎng)絡(luò)連接權(quán)值和閾值的整體分布決定了模型的效果，遺傳算法通過編碼、選擇、交叉、變異，得到優(yōu)化后的權(quán)值和閾值，并將其設(shè)置為BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的初始權(quán)值和閾值，從而提高模型的穩(wěn)定性。模型適應(yīng)度曲線顯示，在第2代和第4代突破局部最優(yōu)解，在第6代達(dá)到最優(yōu)；圖1訓(xùn)練集在第10次訓(xùn)練之后MSE迅速下降進而達(dá)到目標(biāo)，反映此模型的平均估計結(jié)果所能逼近學(xué)習(xí)目標(biāo)的程度優(yōu)秀(準(zhǔn)確性)；雖然測試集在第11次訓(xùn)練之后MSE呈緩慢升高，但MSE仍處于0.08～0.13，反映此模型在面對相近規(guī)模的不同訓(xùn)練集時，其估計結(jié)果較好(穩(wěn)定性)。該模型克服了主觀因素的影響，為2型糖尿病腎病的診斷提供了一種有價值的計算機輔助診斷方法，有助于盡早發(fā)現(xiàn)隱藏的病情，具有一定的臨床意義。

本研究的優(yōu)勢包括：①將所有的符合標(biāo)準(zhǔn)的檢驗項目納入模型，排除了主觀經(jīng)驗選取，避免了選擇偏倚；②樣本量較大，合并5所醫(yī)院患者的檢驗數(shù)據(jù)且保持同質(zhì)性；③對照組納入了高血壓性腎病、狼瘡性腎炎等與2型糖尿病腎病的實驗室指標(biāo)UAE有相似結(jié)果的病例，臨床實用性更高；④GABP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型設(shè)置訓(xùn)練集和測試集，可以保證結(jié)果的真實性和可推廣性。

本研究的局限性包括：①并未得出模型具體危險因素的權(quán)重值；②本文全面采集了實驗室指標(biāo)，但由于某些指標(biāo)數(shù)據(jù)量低于40%[21]，故未納入分析，其與2型糖尿病腎病的關(guān)系及預(yù)測性有待數(shù)據(jù)量擴大后進一步分析；③GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型并不具有臨床醫(yī)生的診斷思維，也缺乏對疾病復(fù)雜性的靈活應(yīng)變，因此只能對臨床醫(yī)生的診療決策起輔助作用；④本研究僅對2型糖尿病腎病進行了分類預(yù)測，下一步重點研究的內(nèi)容之一是分析GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中輸入變量對輸出變量的權(quán)重值。

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