祝旭飛,官濤,劉軍輝,侯世會,胡成芳,李藝,唐璐瑤,張均,黃云劍
過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura,HSP)是一種常見的系統(tǒng)性血管炎,通常表現(xiàn)為紫癜性皮疹、腹部癥狀、關節(jié)病或腎臟受累[1-4]。紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis,HSPN)是HSP最嚴重的并發(fā)癥,有5%~15%的HSPN兒童最終進展為慢性腎功能衰竭(chronic renal failure,CRF)[5-6],在成人中這一比例約為30%[7]。HSPN的基本病變是全身彌漫性壞死性小血管炎[2]。HSPN目前的臨床研究及臨床證據(jù)主要集中在兒童,成人HSPN尚缺乏嚴格的循證證據(jù),更缺乏具有代表性的中國人群資料。我國的HSPN治療方案也與2012年KDIGO指南存在差異。因此,完善我國HSPN病理資料和分級標準對提高我國HSPN診治水平有重要意義。
腎血管損傷是腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因之一,目前幾種重要的腎臟疾病已經引入腎血管病變損傷分級,如狼瘡性腎炎、IgA腎病,這些分級對改善相關疾病的病理認識和預后判斷幫助很大。然而目前HSPN仍然沿用1974年國際兒童腎病研究會(ISKDC)的病理分級標準,盡管2000年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組在此基礎上對其稍作修改,即在Ⅲ級中除新月體病變外,加入腎小球節(jié)段性病變(硬化、粘連、血栓、壞死等),但以上方法均不能全面反映HSPN的腎小球血管損傷程度,因為血管病變是HSPN發(fā)生和進展的重要原因,完善HSPN病理分級已經迫在眉睫。本研究調查了140例HSPN患者的腎小球血管病變百分比評分(glomerular vascular lesion percentage score,GVLPS),分析其與ISKDC評分、炎性細胞浸潤水平、24h尿蛋白定量、腎小球濾過率估算值(eGFR)、尿紅細胞數(shù)和血清白蛋白(ALB)的關系,初步了解HSPN血管病變GVLPS評分系統(tǒng)的有效性,以期為今后的大樣本研究提供數(shù)據(jù)支持。
1.1 研究對象 收集陸軍軍醫(yī)大學附屬新橋醫(yī)院2012年1月-2015年8月確診的140例HSPN患者的腎活檢標本和臨床資料進行回顧性分析。入選標準:①明顯的皮膚紫癜;②尿液分析異常;③腎活檢結果與HSPN病理特征一致;④病程少于1年;⑤未服用抗高血壓、激素等藥物。排除IgA腎病、血小板減少性紫癜和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等系統(tǒng)性疾病。本研究經陸軍軍醫(yī)大學倫理委員會批準,腎活檢均在獲得患者知情同意后進行。患者的基本資料、臨床癥狀、實驗室數(shù)據(jù)和病理學特征均摘自病歷。
1.2 腎臟組織病理學檢查 將腎活檢標本分別按照各標準方法制成組織切片并予特殊染色,進行光學顯微鏡檢查(觀察腎小球并計數(shù))、免疫熒光檢查(免疫熒光強度分為0-3級:0=陰性,1=輕度,2=中度,3=重度)及透射電子顯微鏡檢查。取20例形態(tài)學正常的人腎腫瘤切除標本(獲取的組織部位未受腫瘤影響)作為對照組。
1.3 GVLPS的定義 所有標本由2名有經驗的病理醫(yī)師獨立檢查。每張切片至少檢查10個腎小球,評估每個腎小球的血管病變情況。本研究參照Sato等[8]對腎小球損傷的積分標準和Wu等[9]對狼瘡性腎炎血管病變的描述等并加以修改,提出了GVLPS標準。GVLPS定義為:具有血管內皮細胞增殖、血管玻璃樣變、血管纖維素樣壞死、內皮下嗜復紅物沉積、細胞新月體、纖維新月體、節(jié)段性硬化或球硬化癥的腎小球數(shù)/全部被觀察的腎小球數(shù)×100%。GVLPS分級(histopathological grade,HG):GVLPS<25%為HG1,25%≤GVLPS<50%為HG2,50%≤GVLPS<75%為HG3,GVLPS≥75%為HG4。對于1個腎小球有多種病變病理類型的,只計為1個病變腎小球,不重復計算。此外分別統(tǒng)計每張切片中各病理類型的腎小球占全部腎小球的百分比,但不計入GVLPS評分。
1.4 ISKDC分類 根據(jù)ISKDC分類標準,將所有腎臟病理結果分為6類(Ⅰ-Ⅵ型)。Ⅰ型:微小腎小球異常;Ⅱ型:無新月體的腎小球系膜增生;Ⅲ型:局灶性節(jié)段性(Ⅲa)或彌漫性(Ⅲb)腎小球系膜增殖,新月體數(shù)<50%;Ⅳ:腎小球系膜增殖,新月體數(shù)50%~75%;Ⅴ型:腎小球系膜增殖,新月體數(shù)≥75%;Ⅵ型:膜增生性病變。
1.5 免疫組化檢測CD20和CD68的表達 免疫組化染色按照試劑盒說明書進行操作,二抗由北京中杉金橋生物技術有限公司提供,陰性對照以PBS代替一抗。在光學顯微鏡下觀察并拍照,每張切片隨機選取10個高倍鏡視野(×400),采用Image-Pro Plus 6.0彩色圖像分析處理系統(tǒng)檢測CD20、CD68在腎小球的表達(不包括腎小球囊壁),在每個腎小球中計數(shù)CD20和CD68陽性細胞數(shù),取平均值反映樣本指標的表達水平。
1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s或中位數(shù)(范圍)表示,多組正態(tài)分布資料比較采用單因素方差分析,進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗,非正態(tài)分布資料組間比較采用秩和檢驗;計數(shù)資料以構成比或率表示,多個樣本間比較采用χ2檢驗,等級資料組間比較采用秩和檢驗;相關性分析采用Pearson或Spearman檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 病例臨床特點 收集的140例HSPN患者無選擇性偏倚。根據(jù)GVLPS評分,140例HSPN患者中包含HG1 37例(26.4%),HG2 46例(32.9%),HG3 40例(28.6%),HG4 17例(12.1%)。加上對照組,所有160例患者中位年齡29.59(9~68)歲,其中男82例,女78例。HG各組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但HG各組年齡明顯小于對照組(P<0.05)。自對照組至HG1、HG2、HG3、HG4組,血清肌酐、血尿素氮、24h尿蛋白、尿紅細胞水平均隨HG積分增加逐漸升高,而eGFR、ALB隨HG積分增加逐漸降低。各組間尿酸、膽固醇、甘油三酯和病程差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。
表1 HSPN組與正常對照組的臨床和實驗室數(shù)據(jù)Tab.1 Clinical and laboratory data of HSPN group and normal control group
2.2 腎組織學特征 活檢標本腎小球數(shù)為26(11~43)個。圖1顯示了HSPN光鏡和電鏡下的典型病變,其中光鏡下可見IgA系膜沉積(圖1A)、IgM系膜沉積(圖1B)、內皮細胞增生(圖1E)、纖維素壞死(圖1F)、玻璃樣變(圖1G)、內皮下嗜復紅物沉積(圖1H)、細胞新月體(圖1I)、纖維新月體(圖1J)、節(jié)段性硬化(圖1K)、球硬化(圖1L)等改變,電鏡下可見高致密的電子致密物沉積于腎小球系膜區(qū)(圖1C)和毛細血管壁(圖1D)。
2.3 ISKDC分級與GVLPS的關系 根據(jù)ISKDC分級標準對腎標本進行分類,結果為43例(30.7%)Ⅰ型,50例(35.7%)Ⅱ型,14例(10%)Ⅲa型,17例(12.1%)Ⅲb型,13例(9.3%)Ⅳ型和3例(2.1%)Ⅴ型,沒有標本被列入Ⅵ型。相關分析顯示,ISKDC分級與GVLPS呈正相關(r=0.74,P<0.01),且服從線性趨勢(χ2=8.233,P<0.01,表2)。但GVLPS能更好地反映血管病變,如列入ISKDC分級Ⅰ-Ⅱ級的患者,若其內皮細胞增生的腎小球數(shù)占腎小球總數(shù)的50%以上,按GVLPS評分系統(tǒng)就需將其歸入HG3,甚至HG4,其疾病預警作用較ISKDC分級明顯增強。而處于ISKDC較高級別的大多數(shù)患者(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級),其在GVLPS中也處于較高級別中(HG3、HG4),甚至會因患者血管病變種類增加而進一步提高HG級別。
表2 HSPN患者ISKDC分類與組織病理學分級(HG)之間的關系Tab.2 The relationship between ISKDC classification and histopathological grades (HGs) in HSPN patients
圖1 HSPN患者的腎小球組織病理學檢查結果Fig.1 Glomerular histopathological findings in HSPN patients
2.4 HG各組病理檢查結果比較 各種類型的血管病變從HG1組到HG4組均存在逐漸增多的趨勢(表3)。早期血管病變主要是血管內皮細胞增生,隨著GVLPS積分增加,從HG2開始逐漸出現(xiàn)透明樣變性、纖維素壞死、內皮下嗜復紅物沉積、細胞新月體、纖維新月體、節(jié)段性硬化和球硬化等病變,由于本研究選擇的患者病史均在1年以內,所以透明樣變性和球硬化等慢性改變在腎小球占比并不高。另外,免疫熒光結果顯示腎小球系膜和毛細血管壁中均有不同程度的免疫球蛋白IgA、IgG、IgM和補體C3沉積,但HG各組均沒有發(fā)現(xiàn)C4和C1q沉積。HG3和HG4組中IgA的含量明顯高于HG1和HG2,IgG和IgM沉積在HG4組中表現(xiàn)最明顯(表3)。
表3 各HG組病理檢查結果比較Tab.3 Comparison of pathological findings among HG groups
2.5 CD20和CD68的定位和表達 為了量化腎小球中的炎性細胞浸潤程度,我們采用免疫組化檢測了各腎小球內CD20陽性(CD20+)和CD68陽性(CD68+)細胞的數(shù)量,結果發(fā)現(xiàn),對照組少有CD20+和CD68+細胞在腎小球、腎小管及腎間質表達,而在HG組中,CD20+和CD68+細胞主要分散在腎小球系膜區(qū)和毛細管腔中,且腎小球CD20+和CD68+細胞數(shù)量與對照組相比明顯增加。其中,CD20+細胞染色水平從HG1到HG3逐漸增加,但與HG3相比,HG4的CD20+細胞染色水平明顯降低(Z=53.181,P<0.01,圖2A、C)。與CD20+細胞相似,CD68+細胞染色水平從HG1到HG3逐漸升高,但從HG3到HG4其表達明顯下降(Z=64.866,P<0.01,圖2B、D)。
2.6 蛋白尿、eGFR、尿紅細胞、ALB與GVLPS的相關性 為了研究GVLP與HSPN臨床各參數(shù)的關系,分析了不同HG組的24h尿蛋白、eGFR、尿紅細胞、ALB與GVLPS的相關性,結果發(fā)現(xiàn),GVLPS分級與24h尿蛋白量呈正相關(r=0.6431,P<0.05),HG4組尿蛋白量最高(圖3A、E);GVLP與尿紅細胞呈負相關(r=–0.5041,P<0.05),HG4組的eGFR水平明顯低于HG1和HG2組(圖3B、F);GVLP與尿紅細胞呈正相關(r=0.3042,P<0.05),HG3、HG4組尿RBC數(shù)明顯高于HG1組(圖3C、G);GVLP和ALB呈負相關(r=–0.3502,P<0.05),HG4組的ALB水平明顯低于HG1和HG2組(圖3D、H)。
圖2 腎小球CD20+和CD68+免疫組化檢測Fig.2 Immunohistochemical assays for CD20+ and CD68+ in glomerulus
圖3 GVLP與蛋白尿、eGFR、尿紅細胞、ALB的相關性Fig.3 Correlation between GVLP and 24 hour urinary protein quantity, eGFR, urine RBC and serum ALB
腎血管病變對HSPN的發(fā)病機制和疾病進展至關重要,因此對HSPN血管病變進行精確分級對該病的治療方案選擇和預后判斷會有很大幫助。目前,依據(jù)ISKDC分類標準已將HSPN組織病理改變分為6類(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型),但該標準僅考慮了腎小球系膜增生、新月體及膜增生性病變的程度[10],而其他重要病變指標如腎血管損害輕重、炎性細胞浸潤程度等尚未進一步明確[11],因此對預測HSPN臨床預后的作用有限[10,12-13]。進一步完善ISKDC分類,如引入血管內皮細胞損害、炎性細胞浸潤程度等重要分級參數(shù),可能會有助于提升其病理分級準確性及臨床預后判斷能力。
本研究通過分析HSPN腎血管病變的組織病理學特征,新引入了GVLPS分級評分系統(tǒng),即按出現(xiàn)內皮細胞增殖、血管玻璃樣變、血管纖維素樣壞死、內皮下嗜復紅物沉積、細胞新月體、纖維新月體、節(jié)段性硬化或球性硬化的腎小球數(shù)量占全部被觀察腎小球數(shù)百分比,將HSPN血管損傷分為4個等級:GVLPS<25%為HG1,25%≤GVLPS<50%為HG2,50%≤GVLPS<75%為HG3,GVLPS≥75%為HG4。統(tǒng)計分析GVLPS分級與臨床參數(shù)的關系,發(fā)現(xiàn)從對照組至HG1、HG2、HG3、HG4組,患者的血清肌酐、血尿素氮、24h尿蛋白、尿紅細胞量均逐漸升高,而eGFR、ALB逐漸降低,表明GVLPS分級可以較準確地反映HSPN的疾病嚴重程度。隨后將GVLPS分級(HG1-HG4)與ISKDC分級進行對比研究,發(fā)現(xiàn)ISKDC分級與GVLPS分級呈正相關,但GVLPS分級能更好地反映血管病變,如列入Ⅰ-Ⅱ級(ISKDC分級)的患者,若其內皮細胞增生的腎小球數(shù)占腎小球總數(shù)的50%以上,按GVLPS評分系統(tǒng)需將其歸入HG3甚至HG4,其疾病預警作用較ISKDC分級顯著加強。而處于ISKDC較高級別的大多數(shù)患者(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型),其在GVLPS評分中也處于較高級別(HG3、HG4),甚至會因患者血管病變種類增加而進一步提高HG等級。以上分析結果表明,依據(jù)腎小球血管病變占比積分對患者進行臨床評估,而非單純按ISKDC所定義的新月體數(shù)量多少,可在一定程度上避免醫(yī)生忽視掉嚴重的內皮細胞增生等所謂的“輕度”病變而延誤治療。例如,本研究中處于HG4組的患者有17例,而其中歸于ISKDC分級Ⅴ型的僅有3例,說明ISKDC分級不能準確反映血管病變程度,其評估臨床預后的作用有限。
本研究還通過統(tǒng)計腎小球血管病變的各病理類型占總腎小球數(shù)的百分比,進一步分析了不同疾病階段腎小球血管病變的病理特點,發(fā)現(xiàn)患者GVLPS積分越高,即病變腎小球數(shù)量越多,出現(xiàn)硬化、壞死等嚴重病理類型的腎小球數(shù)也越多,提示腎小球血管病變類型占比的多少可在一定程度反映GVLPS評分的高低,該結果對于評估疾病進展和預后具有積極意義。例如,血管內皮細胞增生是HSPN各階段最主要的血管病變病理類型,在HG4所占比重最大。隨著HG級別的提高(HG1→HG4),病變腎小球數(shù)增多,逐漸出現(xiàn)了玻璃樣變性、纖維素壞死、節(jié)段性硬化和腎小球硬化等病變類型。由于HSPN白細胞破碎性血管炎是由免疫復合物沉積誘導的[14],因此,本研究進一步分析了免疫熒光結果與GVLPS分級的相關性,發(fā)現(xiàn)HG3和HG4組腎小球系膜和毛細血管壁中IgA的沉積明顯高于HG1和HG2組,IgG和IgM沉積在HG4組表現(xiàn)也最為明顯。這些結果與先前提出的HSPN病理預后結論基本一致[15-17],進一步提示GVLPS分級可以在更加早期的階段發(fā)現(xiàn)HSPN腎小球血管病變,預警可能的危害。最近,Koskela等[18]建立了SQC(a modified semiquantitative classification)系統(tǒng)評估HSPN的預后,入組53例患者,隨訪7.3年,該評分系統(tǒng)首次加入腎小球血管病變,如新月體(細胞和纖維)、局灶和球性硬化和含纖維素血栓,還增加了腎小管和間質病變,按0-3分進行積分,該方案雖對疾病的預后推斷有較大幫助,但由于不能提供有力的血管損傷數(shù)據(jù),故仍然缺少對血管病變的系統(tǒng)評估。當然,與他們比較,隨訪觀察是本研究的不足,應該增加后期隨訪數(shù)據(jù)和結局事件,以進一步評價GVLPS評分的有效性。
許多先前的研究及臨床活檢病理結果表明,各種類型的腎小球疾病常伴有不同程度的炎性細胞浸潤,如T淋巴細胞、B淋巴細胞和單核細胞等,其浸潤程度與多種腎小球疾病的病變嚴重程度及臨床表現(xiàn)密切相關[19-21]。但HSPN中炎性細胞浸潤與腎小球病變的相關性目前尚未見報道。本研究分析了腎小球白細胞(CD20陽性)數(shù)和單核細胞(CD68陽性)數(shù)與GVLPS分級的關系。CD20是表達于各個階段的B淋巴細胞膜上的跨膜蛋白,可介導體液免疫,因此可通過檢測CD20的含量以估測B淋巴細胞在腎小球中的浸潤程度。CD68是一種表達于巨噬細胞膜表面的特異性抗體,既往已有多個研究顯示了巨噬細胞致腎臟損害的證據(jù)[22-23]。本研究觀察了所有標本中CD20+和CD68+細胞的免疫組織化學染色,發(fā)現(xiàn)隨著HG1至HG3的血管損傷進展,以及GVLPS積分的增加,兩種炎性細胞數(shù)量逐漸增多,組間差異顯著,但HG4的浸潤細胞數(shù)較HG3減少,推測可能是處于HG4級別的腎小球局灶硬化或球性硬化數(shù)量增多,導致炎性細胞浸潤減少,盡管該期存在較多的新月體,但炎性細胞僅浸潤在新月體局部,而在其他硬化區(qū)域的浸潤程度明顯下降,進而使炎性細胞的總體統(tǒng)計量減少。歸納上述病理改變,我們認為,處于輕、中度GVLPS級別的病變腎小球與炎性細胞浸潤程度的相關性較好,高GVLPS級別中,腎小球硬化指數(shù)較高,此種相關性減弱。
已有多個研究提示蛋白尿、eGFR、尿紅細胞和ALB含量與HSPN病情嚴重程度及預后密切相關[24-26]。Halling等[27]認為eGFR降低見于大量蛋白尿患者,eGFR與腎小球系膜增生和蛋白尿呈負相關,遺憾的是該研究并未探討血管損傷與上述指標的關聯(lián)性。本研究分析了GVLP與蛋白尿、eGFR、尿紅細胞、ALB之間的相關性,發(fā)現(xiàn)GVLPS與24h尿蛋白、尿紅細胞呈正相關,而與eGFR、ALB呈負相關。由此看來,GVLPS分級與以上臨床指標顯著相關,當GVLPS積分增加時,臨床指標的異常可能也會加重,及早采用保護血管損傷的治療措施可能會顯著改善HSPN的預后。
總之,與ISKDC分級相比,GVLPS系統(tǒng)評分能較準確地反映HPSN腎小球血管的損傷程度,及早預警腎小球病變。GVLPS評分結合ISKDC分級可能會進一步加強HSPN的病理診斷及預后判斷。由于本研究僅為單中心、小樣本觀察,我們建議對該分級系統(tǒng)的效能予以更大樣本和多中心觀察驗證。
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