奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的療效分析

毛愛芹，張育榮，蘇愛江，梁平，魏廣占

北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，中國以及日本、韓國是胃癌的高發(fā)地區(qū)，中國每年新發(fā)病例約40萬例，占世界總發(fā)病例的42%，并且胃癌的總病死率亦呈上升趨勢，中國每年約有35萬例患者因胃癌死亡，居惡性腫瘤死因的第3位[1-2]。早期胃癌患者進(jìn)行根治性手術(shù)切除后的5年生存率可達(dá)90%[3]，但由于胃癌早期的臨床癥狀不明顯，以及普查不足等原因，約80%的患者就診時已屬于晚期[4]。中國胃癌的早期檢出率不足10%，單純手術(shù)治療的總生存率僅為20%[5]。

目前，對于晚期胃癌尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，常結(jié)合術(shù)前或術(shù)后輔助放化療的方法來提高患者的生存率[6]。常用的胃癌化療藥物主要包括紫杉類、鉑類、氟尿嘧啶及其衍生物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥等，這幾類藥物組成的各種聯(lián)合化療方案不同程度地延長了胃癌患者的生存時間[7]，但統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的胃癌化療方案仍未達(dá)成共識。本研究分析了奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案和奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期胃癌的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月至2016年10月于北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院進(jìn)行治療的46例晚期胃癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會發(fā)布的胃癌第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[8]判定為ⅢB～Ⅳ期胃癌；③至少有1個可評估的病灶；④半年內(nèi)未接受過化療；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分；⑥血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等無明顯異常；⑦無明顯化療禁忌證；⑧臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對化療藥物過敏者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；④進(jìn)食困難或惡液質(zhì)患者。46例晚期胃癌患者中，胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)者7例，初次診斷即為晚期胃癌而無法手術(shù)者39例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將46例晚期胃癌患者隨機(jī)分為A組和B組，每組23例。其中，A組患者接受奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案化療，B組患者接受奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療。兩組患者的年齡、性別、病理類型、KPS評分、TNM分期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方案

全部患者使用的奧沙利鉑給藥劑量均為130 mg/m2，第1天靜脈滴注。A組的化療方案：紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2，第1天和第8天靜脈滴注；B組的化療方案：替吉奧40～60 mg，早餐和晚餐后1 h服用，每天2次，第1天至第14天。兩組均以21天為1個周期，至少完成2個周期的治療?；熐俺Ｒ?guī)給予地塞米松（5 mg，靜脈注射）和西米替?。?00 mg，靜脈滴注）進(jìn)行預(yù)處理，化療前后檢查血常規(guī)和肝腎功能等，如有異常，給予對應(yīng)處理。每2個周期后對患者進(jìn)行全面復(fù)查并評價臨床療效，每個周期后均對患者進(jìn)行不良反應(yīng)評價。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評價 可測量病灶的近期療效評價按照實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[9]進(jìn)行評價，分為完全緩解（complete response，CR），所有可見靶病灶完全消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（partial response，PR），腫瘤靶病灶的最長直徑之和減少30%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤靶病灶既未縮小到PR，也未增大到疾病進(jìn)展（progression disease，PD）；PD，腫瘤靶病灶最長直徑之和增加至少20%或出現(xiàn)1個或多個新病灶。其中，CR和PR至少持續(xù)4周?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)評價 每個治療周期記錄患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為0～4級。

1.4 隨訪

治療結(jié)束后，每2個月進(jìn)行1次隨訪，隨訪截止日期為2017年7月30日。記錄晚期胃癌患者的總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。OS定義為患者從化療開始之日起至患者死亡或末次隨訪之日的時間；PFS定義為患者自治療開始至第1次發(fā)生PD或任何其他原因死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗-或Fisher確切概率法；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；等級有序分類變量的比較采用秩和檢驗；PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

所有患者均至少完成2個周期的化療；A組患者平均化療3.4個周期，B組患者平均化療3.3個周期。A組患者的ORR為47.8%，DCR為78.3%；B組患者的ORR為43.5%，DCR為69.6%；兩組患者的ORR和DCR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.088，P=0.767；χ2=0.451，P=0.502）。A組患者和B組患者的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.703，P=0.482）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 生存情況的比較

截至2017年7月30日，A組患者的隨訪時間為2～12個月，中位隨訪時間為6.5個月；B組患者的隨訪時間為1～12個月，中位隨訪時間為7個月。隨訪期間，A組和B組各有1例和2例患者中途失訪，失訪率分別為4.3%和8.7%。A組患者的中位OS為9.4個月（95%CI：7.9～10.9個月），B組患者的中位OS為9.5個月（95%CI：8.1～10.8個月），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.012，P=0.911），詳見圖1。A組患者的中位PFS為6.9個月（95%CI：6.2～7.8個月），長于B組患者的5.4個月（95%CI：4.0～5.9個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.102，P=0.048），詳見圖2。

圖1 兩組患者的總生存曲線

圖2 兩組患者的無進(jìn)展生存曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

化療后，兩組患者的不良反應(yīng)主要集中發(fā)生于血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，并且主要為1～2級不良反應(yīng)。兩組患者的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、疲勞乏力、腹瀉、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、惡心嘔吐以及神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

3 討論

中國屬于胃癌發(fā)病率和病死率均較高的國家，根據(jù)中國腫瘤登記年報及衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒數(shù)據(jù)，惡性腫瘤中胃癌的發(fā)病率位居第2位，病死率位居第3位，而且仍呈上升趨勢[10]。對于不可手術(shù)切除的晚期胃癌患者，通常采用姑息性的化療方法，大部分患者能夠通過化療緩解癥狀并獲益，然而單藥化療對晚期胃癌的效果有限，聯(lián)合化療更能夠延長晚期胃癌患者的生存期，并改善患者的生活質(zhì)量[11]。

目前對于胃癌尚無統(tǒng)一的化療標(biāo)準(zhǔn)，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌指南[12]建議使用紫杉醇聯(lián)合順鉑、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶等方案，每個月化療1次，通常進(jìn)行1～2次，并且于化療結(jié)束后2周視患者情況進(jìn)行根治性胃癌切除術(shù)。Cunningham等[11]觀察了化療聯(lián)合手術(shù)治療對進(jìn)展期胃癌患者的臨床療效，觀察組接受3個周期的化療后實施胃癌切除手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)給予3個周期術(shù)后化療；而對照組患者僅接受胃癌根治術(shù)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的5年總生存率及無進(jìn)展生存率高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，說明化療在胃癌治療過程中發(fā)揮了重要作用。

針對胃癌的一線化療藥物包括鉑類、氟尿嘧啶類和紫杉類，其中，奧沙利鉑屬于第3代水溶性鉑類化合物，可通過產(chǎn)生水化衍生物有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，可作用于多種腫瘤，與順鉑相比，它對胃癌的療效和安全性更好[13-14]。紫杉醇被廣泛應(yīng)用于胃癌的治療，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，紫杉醇脂質(zhì)體則是將紫杉醇包封在新型藥物載體中，增強(qiáng)其水溶性，并減少藥物的變態(tài)反應(yīng)，同時脂質(zhì)體本身具有被動靶向作用，可提高藥物療效，減少不良反應(yīng)[15]。替吉奧屬于第4代氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注的療效類似，它由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀按照1.0∶0.4∶1.0摩爾濃度比例組成，其中，替加氟在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，并具有較高的口服利用度；吉美嘧啶可抑制氟尿嘧啶的分解，維持腫瘤組織中較高的血藥濃度；奧替拉西鉀可通過抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，阻礙氟尿嘧啶的磷酸化，從而減輕胃腸不良反應(yīng)[16]。

有研究表明，替吉奧聯(lián)合紫杉醇與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療的療效近似，且不良反應(yīng)均可很好耐受[17]，又有研究報道奧沙利鉑和氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，而替吉奧中的替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此，奧沙利鉑可能與替吉奧亦具有協(xié)同作用[16]。本研究分別采用奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧兩種化療方案治療晚期胃癌，其中，奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案的ORR和DCR分別為47.8%和78.3%，中位OS和中位PFS分別為9.4個月和6.9個月；而奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案的ORR和DCR分別為43.5%和69.6%，中位OS和中位PFS分別為9.5個月和5.4個月；兩種方案治療晚期胃癌的近期療效及中位OS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案的中位PFS長于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案（P=0.048）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[ n（%）]

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者各不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。晚期胃癌患者多數(shù)具有體質(zhì)差和化療耐受性差等特點，而奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案引起的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血等不良反應(yīng)相對較輕，患者耐受性更好，因此更適合于體質(zhì)較差的患者，但許多晚期胃癌患者可能出現(xiàn)幽門梗阻而無法進(jìn)食，此時口服替吉奧有困難，則更適合接受奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體化療方案。

此外，本研究中盡管奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療組患者的ORR和DCR均高于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于本研究納入的患者數(shù)量較少，因此有待于擴(kuò)大樣本量以及延長隨訪時間以進(jìn)一步深入研究，為提高晚期胃癌患者的治療效果提供更好的臨床依據(jù)。

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