放射性粒子植入在乳腺癌治療中的應(yīng)用

閆雷，謝濤，吉喆，孫海濤，王俊杰#吉林大學(xué)第一醫(yī)院放療科，長春00湖北省腫瘤醫(yī)院放療中心，武漢40079

3北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京100191

近距離放射治療作為放射治療的一個(gè)重要組成部分，可應(yīng)用于多種腫瘤的治療，如婦科腫瘤、前列腺癌、軟組織腫瘤等[1]。放射性125I粒子具有半衰期短、單位質(zhì)量活度高、易于防護(hù)等特點(diǎn)，是一種低劑量率、非后裝手工永久植入的近距離放射治療方式。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，放射性125I粒子治療的質(zhì)量控制不斷完善，結(jié)合個(gè)體化的3D打印模板技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)粒子植入操作的安全性與劑量學(xué)的準(zhǔn)確性[2]。

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，隨著化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療等全身治療手段的進(jìn)步，患者的生存率得到改善，其生活質(zhì)量的提高和器官功能的保全顯得越來越重要，因而手術(shù)和放療等局部治療的解剖學(xué)范圍有逐漸縮小的趨勢。部分乳腺加速照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）對低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)乳腺癌患者的有效性和安全性已經(jīng)被多數(shù)臨床試驗(yàn)證明[3-4]，其實(shí)現(xiàn)方式主要為組織間插植治療等近距離放射治療方式，該方式可稱為部分乳腺近距離治療（partial breast brachytherapy，PBB），125I粒子植入作為低劑量率內(nèi)照射的主要手段，其在PBB中的應(yīng)用值得進(jìn)一步探索。在其他腫瘤（如直腸癌）中，125I粒子植入治療可用于放療后復(fù)發(fā)而需要接受再程放療的患者，其實(shí)質(zhì)為通過近距離內(nèi)照射對照射野內(nèi)復(fù)發(fā)病灶局部追加劑量，因其射線的有效射程較短，更好地保護(hù)了再程放療中的正常組織[5-6]。同理，對乳腺癌保乳術(shù)后的瘤床補(bǔ)量以及放療后局部復(fù)發(fā)的挽救性治療，125I粒子植入也具有一定的可行性[7]。

1 PBB的適應(yīng)證、靶區(qū)定義及處方劑量

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的建議，對于低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的乳腺癌保乳術(shù)后患者，APBI可代替全乳腺照射（whole breast irradiation，WBI），APBI臨床研究中的PBB方法主要有術(shù)中放療、MammoSite乳腺近距離治療及多導(dǎo)管組織間插植內(nèi)照射。術(shù)中放療可使用Intrabeam內(nèi)照射系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，該系統(tǒng)產(chǎn)生50 kV的X射線，距源表面1 mm達(dá)到處方劑量20 Gy，距源表面之外1 cm劑量減至5～7 Gy，這種方法的照射時(shí)間為20～25 min。MammoSite系統(tǒng)是一個(gè)膨脹的空腔球囊，其近端連接雙腔導(dǎo)管，球囊可安置在局部切除后的瘤床內(nèi)，可以在術(shù)中或術(shù)后10周內(nèi)經(jīng)超聲引導(dǎo)裝入，裝入后要填充食鹽及對比劑，使得周圍的組織被擴(kuò)充起來包繞放射源，球囊表面1 cm為處方劑量參考點(diǎn)。多導(dǎo)管組織間插植內(nèi)照射是北美APBI最常用的方法，導(dǎo)管按1.0～1.5 cm的間距放置到局部切除術(shù)后的瘤床周圍，導(dǎo)管的數(shù)量由靶區(qū)的大小和形狀決定，導(dǎo)管內(nèi)放射源的分布由近距離照射劑量學(xué)設(shè)計(jì)要求決定。以上PBB方法同樣被用于乳腺癌保乳術(shù)后瘤床補(bǔ)量的研究[8]。

根據(jù)這些研究，NCCN等臨床指南建議的APBI/PBB適應(yīng)證為[9-10]：①年齡≥60歲；②非已知類型乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2）突變攜帶者；③經(jīng)手術(shù)切除的Ⅰ期單病灶；④雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性；⑤病理學(xué)上應(yīng)為浸潤性導(dǎo)管癌或有更好預(yù)后的組織學(xué)類型，不應(yīng)含有廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分或小葉原位癌成分，且切緣應(yīng)為陰性。

APBI/PBB靶區(qū)勾畫建議[11]：①瘤床邊界（GTVtb），在適當(dāng)CT窗寬、窗位下，瘤床區(qū)域可視度應(yīng)最佳化，勾畫瘤床應(yīng)包括術(shù)后密度均一的水腫區(qū)，應(yīng)排除突出及尖銳的邊緣，如術(shù)中放置了標(biāo)記銀夾，勾畫范圍應(yīng)緊貼銀夾的外緣；②臨床靶體積（clinical target volume，CTV），通過GTVtb的非均勻外擴(kuò)產(chǎn)生，應(yīng)根據(jù)每一個(gè)方向上手術(shù)安全切緣的距離進(jìn)行外擴(kuò)，手術(shù)安全切緣與外放距離之和一般在20 mm左右，CTV邊緣應(yīng)緊貼胸壁（胸?。?，同時(shí)應(yīng)在皮膚表面以下5 mm。

處方劑量：在PBB臨床研究中，有高劑量率技術(shù)，也有低劑量率技術(shù)。臨床指南中，高劑量率PBB推薦劑量為34 Gy/10 f，bid。有研究認(rèn)為，PBB臨床試驗(yàn)中使用的高劑量率方案“34 Gy/10 f，bid”大致等效于低劑量率情況下的45 Gy[12-13]。

2 放射性粒子植入用于PBB的劑量學(xué)研究

實(shí)現(xiàn)APBI及瘤床補(bǔ)量的方式可為PBB，也可為外照射，已有的研究結(jié)果證明了PBB在劑量學(xué)方面具有一定的優(yōu)勢。Major等[14]比較了APBI中多導(dǎo)管組織間插植內(nèi)照射與調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）的劑量學(xué)特征，得出結(jié)論：采用兩種技術(shù)，靶區(qū)均得到良好的覆蓋，但PBB較IMRT更好地保護(hù)了鄰近乳腺的正常組織和危及器官。

目前，低劑量率粒子植入治療乳腺癌的劑量學(xué)特征仍具有較大的探索空間，在PBB臨床實(shí)踐中，可參考Keller等[15]的乳腺癌粒子植入劑量學(xué)研究：在95例術(shù)前計(jì)劃中，靶區(qū)的V90、V100、V150、V200分別為98.8%±1.2%（94.5%～100%）、97.3%±2.1%（90.3%～99.9%）、68.8%±14.3%（32.7%～91.5%）、27.8%±8.6%（15.1%～62.3%），植入當(dāng)日及植入后兩個(gè)月的劑量學(xué)特征受到粒子位置移動的影響，V100均值由85.6%變?yōu)?8.4%（P=0.004），V200均值由36.2%變?yōu)?8.3%（P＜0.001），皮膚不良反應(yīng)與最大皮膚劑量有關(guān)（P=0.014）。建議靶區(qū)的術(shù)前計(jì)劃目標(biāo)為：V90接近100%，V100為95%～100%，V200為20%～30%。最大皮膚劑量定義為劑量最高的1 cm×1 cm范圍內(nèi)皮膚表面的平均劑量，其應(yīng)限于90%的處方劑量以下，以減少遲發(fā)性皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。Hilts等[16]的研究認(rèn)為，假定皮膚厚度為2 mm，D0.2cc較D1cm2更有預(yù)測價(jià)值，建議以D0.2cc記錄皮膚劑量。Lawenda等[17]的研究關(guān)注了總劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系，認(rèn)為低劑量率PBB的總劑量低于60 Gy時(shí)耐受性良好，等于60 Gy時(shí)纖維化的發(fā)生率增加。在健側(cè)乳腺的劑量限制方面，有研究證明PBB較外照射具有明顯優(yōu)勢[18]。

乳腺組織的不均一性對粒子植入劑量的影響也應(yīng)被考慮。Mashouf等[19]的劑量學(xué)研究比較了非均勻性校正因子（inhomogeneity correction factor，ICF）計(jì)算與傳統(tǒng)TG43協(xié)議快速計(jì)算方式，得出結(jié)論：ICF方法可區(qū)分出由于乳腺組織不均一性導(dǎo)致的CTV劑量不足。該優(yōu)勢是TG43方法不具備的，且在大多數(shù)情況下，ICF可增加預(yù)測皮膚不良反應(yīng)的精度。同樣，Afsharpour等[20]使用Monte Carlo方法研究了乳腺組織不均一性和粒子衰減因素對103Pd粒子植入劑量學(xué)的影響，其結(jié)果表明了準(zhǔn)確、個(gè)體化的乳腺組織模型對粒子植入PBB劑量學(xué)的重要性。一些研究也表明，尤其在低劑量率照射時(shí)，更需要關(guān)注乳腺組織不均一性對PBB劑量分布的影響[21-22]。在PBB劑量學(xué)研究中，Monte Carlo是很好的工具，White等[23]在比較不同低劑量率放射源在乳腺組織中的相對生物效應(yīng)（relative biological effectiveness，RBE）的研究中就使用了Monte Carlo方法。

3 PBB的臨床研究結(jié)果及最新進(jìn)展

保乳術(shù)后近距離照射的臨床研究在國外已開展多年，其結(jié)果大都認(rèn)可了PBB在乳腺癌放療中的地位，這也為放射性粒子植入治療乳腺癌奠定了基礎(chǔ)。Shah等[24]配對分析了199例接受WBI的患者和199例接受組織間插植APBI的患者。匹配標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤大小、年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER狀態(tài)和輔助激素治療的使用情況，12年隨訪結(jié)果顯示，兩組患者的局部復(fù)發(fā)率（3.8%vs5.0%，P=0.40）、區(qū)域復(fù)發(fā)率（0vs1.1%，P=0.15）、無病生存率（87%vs91%，P=0.30）、病因特異性生存率（93%vs95%，P=0.28）及總生存率（78%vs71%，P=0.06）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；APBI組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較低（10.1%vs4.5%，P=0.05）。在出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)后5年內(nèi)，兩組患者的無病生存率（80%vs86%，P=0.55）、病因特異性生存率（88%vs75%，P=0.77）和總生存率（88%vs75%，P=0.77）比較，差異亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

當(dāng)然，低劑量率PBB研究對粒子植入治療更具參考價(jià)值。Hattangadi等[25]對乳腺癌局部切除術(shù)后的50例患者采用低劑量率PBB治療，劑量分組為50 Gy組（n=20）、55 Gy組（n=17）及60 Gy組（n=13），隨訪12年，其中46例患者（50 Gy組19例，55 Gy組16例，60 Gy組11例）接受了完整的隨訪評估，平均隨訪11.2年（4～14年）。67.4%（31/46）的患者報(bào)告了自我滿意的美容效果，54.3%（25/46）的患者出現(xiàn)中重度纖維化，高劑量與較差的美容效果、較低的自評滿意度及嚴(yán)重的纖維化相關(guān)，34.8%（16/46）的患者出現(xiàn)脂肪壞死，34.8%（16/46）的患者出現(xiàn)大于1 cm2的毛細(xì)血管擴(kuò)張，與高劑量相關(guān)的3～4級晚期皮膚及皮下不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.7%（4/46）和13.0%（6/46），1例患者出現(xiàn)4級皮膚潰瘍和脂肪壞死，需要手術(shù)治療。50例患者的隨訪中，32.0%（16/50）的患者出現(xiàn)X線影像異常，30.0%（15/50）的患者接受了再次活檢，其中73.3%（11/15）的患者為良性改變，同側(cè)乳房復(fù)發(fā)6例（照射部位1例，乳房其他部位5例），1例患者死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；12年的局部控制率、無復(fù)發(fā)生存率和總生存率分別為85.4%、71.5%和87.0%。

以上結(jié)果提示，低劑量率PBB為早期乳腺癌患者提供了選擇，然而，治療相關(guān)不良反應(yīng)和美容效果需要更長時(shí)間的隨訪，也需關(guān)注高劑量對晚期治療相關(guān)不良反應(yīng)的影響。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，Ott等[26]比較了PBB與外照射WBI的早期不良反應(yīng)及患者依從性，研究包括了1328例患者，外照射組的放療方案為WBI 50 Gy+補(bǔ)量10 Gy，PBB分為高劑量率組（32.0 Gy/8 f或30.1 Gy/7 f）和脈沖劑量率組（50 Gy/每脈沖0.60～0.80 Gy），研究結(jié)果顯示，PBB患者的依從性非常好，PBB與外照射WBI相比極大地降低了早期皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率。Wobb等[27]的研究納入了1034例患者，其中489例患者接受WBI-IMRT，545例患者接受PBB，5年的隨訪結(jié)果表明PBB具有與WBI-IMRT相同的晚期不良反應(yīng)。

目前可以肯定，對于具有低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的保乳術(shù)后患者，PBB的局部控制情況和總生存情況相較于傳統(tǒng)的WBI無劣勢。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究中，對比了低危乳腺癌患者保乳術(shù)后PBB與傳統(tǒng)WBI治療的不良反應(yīng)和美容效果，5年的隨訪結(jié)果顯示了總體相同的不良反應(yīng)和美容效果，值得一提的是，在2～3級的遠(yuǎn)期皮膚不良反應(yīng)方面，PBB組明顯少于WBI組。這項(xiàng)研究結(jié)果為PBB的臨床應(yīng)用提供了進(jìn)一步的證據(jù)，也暗示了放射性粒子植入用于PBB的廣闊前景[28]。

4 放射性粒子植入用于乳腺癌放療后局部復(fù)發(fā)的治療

目前的標(biāo)準(zhǔn)治療模式中，對保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)，多數(shù)情況下將采取乳腺全切的方式進(jìn)行挽救性治療，對根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)一般采取局部腫物切除術(shù)。局部處理后，根據(jù)具體情況給予輔助放療和（或）全身治療。挽救性放療一般適用于復(fù)發(fā)病灶不可切除的情況，目前國內(nèi)多數(shù)單位使用外照射。近距離放射治療以其劑量學(xué)特點(diǎn)，可以更好地保護(hù)正常組織，在復(fù)發(fā)病灶的治療中具有一定優(yōu)勢。Hannoun-Levi等[29]回顧性分析了69例局部復(fù)發(fā)乳腺癌患者的臨床資料，這些患者之前均接受了保乳術(shù)及術(shù)后全乳放療，在復(fù)發(fā)后接受了腫物二次切除及術(shù)后APBI，APBI采用192Ir組織間插植內(nèi)照射，其中24例患者的照射劑量為30 Gy，45例患者的照射劑量為45～50 Gy，研究結(jié)果表明，保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者采取包含近距離放射治療的再次保乳治療方案是可行的，可取得與標(biāo)準(zhǔn)乳房切除術(shù)相媲美的結(jié)果，建議如既往全乳放療照射劑量為50 Gy，局部復(fù)發(fā)后的近距離照射劑量至少需46 Gy。

以上結(jié)果提示了粒子植入對乳腺癌局部復(fù)發(fā)的治療價(jià)值。沈衛(wèi)達(dá)等[30]將125I粒子用于預(yù)防及治療乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的病例，隨訪6～21個(gè)月后，12例根治術(shù)后患者均無局部復(fù)發(fā)，且無放療并發(fā)癥。丁戰(zhàn)玲等[31]回顧性分析了23例乳腺癌患者在超聲引導(dǎo)下植入125I放射性粒子的結(jié)果，其中原發(fā)乳腺癌患者4例，乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者13例，乳腺癌術(shù)后鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者6例，23例患者的腫瘤組織均明顯縮小或消失，中位局部控制時(shí)間為19個(gè)月（16～36個(gè)月），6個(gè)月、1年、2年局部控制率分別為73.9%、47.8%、34.8%。然而，國內(nèi)有關(guān)乳腺癌粒子植入的研究大多缺乏嚴(yán)格的劑量學(xué)數(shù)據(jù)，且病例數(shù)較少。

5 小結(jié)與展望

放射性粒子植入作為近距離放射治療的一種技術(shù)手段，其應(yīng)用于乳腺癌的術(shù)后治療及挽救性治療具有一定的可行性，目前的近距離照射相關(guān)研究為其適應(yīng)證、靶區(qū)定義、劑量學(xué)及治療效果等方面奠定了基礎(chǔ)。然而，專門使用125I粒子治療乳腺癌的研究較少，臨床實(shí)踐中應(yīng)注意以下問題：①乳房位置穩(wěn)定性的影響，乳腺主要由腺體和脂肪組織構(gòu)成，其位置和形狀的穩(wěn)定性較差，這也是外照射放療中影響劑量準(zhǔn)確性的因素之一。同理，在粒子植入治療乳腺癌的過程中，無論是經(jīng)超聲還是經(jīng)CT引導(dǎo)，粒子植入前的定位、植入過程中的驗(yàn)證都要保證靶區(qū)位置和形狀的一致性，植入后日?；顒又腥榉啃螤畹牟环€(wěn)定性造成的劑量分布改變也可能需要被考慮。針對乳房位置穩(wěn)定性的影響，有研究探討了乳房加壓固定模式下的劑量學(xué)特征[32]。如結(jié)合個(gè)體化的3D打印模板輔助植入技術(shù)[33]，或可使乳腺粒子植入劑量學(xué)進(jìn)一步優(yōu)化。②適應(yīng)證及劑量學(xué)的把握，對保乳術(shù)后采用APBI/PBB的患者，需參考臨床指南選擇低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)患者，更應(yīng)注意粒子的活度、總劑量及相對生物效應(yīng)劑量的選擇，以保證在達(dá)到良好局部控制率的同時(shí)，減少對正常組織的損傷，增加乳房的美容效果；保乳術(shù)后放療的瘤床補(bǔ)量，傳統(tǒng)方法為序貫電子線補(bǔ)量，現(xiàn)代IMRT技術(shù)可實(shí)現(xiàn)與全乳照射同步的瘤床加量，以上外照射治療方法具有無創(chuàng)、便捷等優(yōu)勢，已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，故125I粒子應(yīng)用于瘤床補(bǔ)量時(shí)，應(yīng)突出其微創(chuàng)、便捷及準(zhǔn)確的局部高劑量的特點(diǎn)；對于局部復(fù)發(fā)患者，應(yīng)注意距初次放療的時(shí)間間隔，以及初次放療的總劑量和分割模式，盡量減少再程放療的放射損傷。③輻射防護(hù)及并發(fā)癥，粒子植入后的輻射防護(hù)是公眾關(guān)心的問題，應(yīng)執(zhí)行相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)，其治療后的并發(fā)癥（如疼痛等）也需要被關(guān)注[34]。以上問題均需后續(xù)臨床研究進(jìn)一步探討。

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