8008例注射用丹參多酚酸鹽的用藥分析

畢鐵琳，于 倩，謝 程（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130033）

注射用丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提取出來的單組分丹參類注射液，具有活血、化瘀、通脈。用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛。為了解注射用丹參多酚酸鹽不合理用藥情況及ADR/ADE發(fā)生的規(guī)律、特點(diǎn)，筆者以藥品說明書為參照，對臨床不合理用藥情況及發(fā)生ADR/ADE情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)不合理用藥及發(fā)生ADR/ADE的規(guī)律、特點(diǎn)，以更好地指導(dǎo)臨床合理用藥，確保患者用藥安全。

1 資料與方法

注射用丹參多酚酸鹽說明書適應(yīng)證項(xiàng)下標(biāo)明具有活血、化瘀、通脈的作用，用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛，分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，心絞痛癥狀表現(xiàn)為輕、中度，中醫(yī)辨證為心血瘀阻證者，癥見胸痛、胸悶、心悸，給藥方式為靜脈滴注，給藥劑量200 mg·次-1，給藥頻次1次·d-1，溶媒及溶媒量為5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液250 ～ 500 mL，療程14 d。

本研究采用回顧性研究方法，利用我院信息系統(tǒng)（HIS），提取2016年1月1日– 2017年8月31日使用注射用丹參多酚酸鹽所有科室的病例，全部納入統(tǒng)計(jì)范圍，共計(jì)8008例。對適應(yīng)證、給藥劑量、溶媒和溶媒量、藥理作用相同藥物聯(lián)合或交替用藥、沖管等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。同時(shí)對該時(shí)間段我院上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的21例發(fā)生ADR/ADE的不合理用藥情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；颊哂盟幮畔?yīng)用Excel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 注射用丹參多酚酸鹽使用數(shù)量及ADR /ADE情況

2015年1月– 2017年8月注射用丹參多酚酸鹽使用數(shù)量及發(fā)生ADR/ADE情況，見表1。

表1 注射用丹參多酚酸鹽使用數(shù)量及ADR/ADE情況Tab 1 The quantity and ADR/ADE of salvianolate injection

2.2 藥物不合理應(yīng)用情況

8008例使用注射用丹參多酚酸鹽不合理用藥情況主要表現(xiàn)為療程、適應(yīng)證、溶媒和溶媒劑量、給藥劑量、多種藥理作用相同交替或聯(lián)合使用、未沖管及滴速等不適宜情況，見表2。溶媒量不適宜見表3；療程不適宜見表4。

表2 8008例注射用丹參多酚酸鹽不合理用藥情況Tab 2 The irrational drug use of salvianolate injection in 8008 cases

表3 8008例注射用丹參多酚酸鹽溶媒量使用情況Tab 3 The amount of solvent usage of salvianolate injection in 8008 cases

表4 8008例注射用丹參多酚酸鹽使用療程情況Tab 4 The duration of treatment of salvianolate injection in 8008 cases

2.3 21例ADR/ADE病例分析

我院注射用丹參多酚酸鹽所致ADR/ADE統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下：2016年13例，2017年1 – 8月8例，共計(jì)21例，均上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，其不合理使用情況見表5。發(fā)生ADR/ADE新的（一般、嚴(yán)重）18例（85.71%）。ADR/ADE的一般臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、發(fā)熱、皮疹、蕁麻疹、紅斑疹、瘙癢、寒戰(zhàn)、潮紅、惡心、心悸、心慌、心臟不適、高血壓；嚴(yán)重ADR/ADE的臨床表現(xiàn)為高熱、抽搐、面色蒼白、四肢厥冷、寒戰(zhàn)等。

發(fā)生ADR/ADE注射用丹參多酚酸鹽的生產(chǎn)廠家為上海綠谷制藥有限公司，批號(hào)分別是：1412052、1506081、1506101、1507131、1507132、1509112、1604032、15080224、16070324、16080123、16080223、16090324、16100222、17031623、17051522。

表5 21例ADR/ADE不合理用藥情況Tab 5 The irrational drug use of ADR/ADE in 21 cases

3 討論

近年來我院對于輔助用藥及ADR/ADE上報(bào)率高的藥物等[1-6]進(jìn)行監(jiān)督管理?；谏鲜?，我們對我院2016年1月 – 2017年8月使用注射用丹參多酚酸鹽的不合理用藥情況及發(fā)生的ADR/ADE進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并用藥指導(dǎo)，旨為解決臨床合理用藥的相關(guān)問題。

3.1 適應(yīng)證不適宜

8008例病例中，59.89%為超適應(yīng)證用藥，涉及20個(gè)科室，主要診斷包括2型糖尿病、腦梗死、腎功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、動(dòng)靜脈下肢血栓、手足外傷、呼吸道感染、消化道感染及各種腫瘤等。有文獻(xiàn)報(bào)道，注射用丹參多酚酸鹽對糖尿病足[7]、腦梗死[8-9]、慢性阻塞性肺疾病[10]、腎功能衰竭[11-12]、肝腫瘤[13]等疾病治療有療效，但該藥的說明書適應(yīng)證中并沒有標(biāo)明，屬于超說明書用藥。人力資源社會(huì)保障部關(guān)于印發(fā)國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）的通知，限制使用藥品目錄（新版國家醫(yī)保）中，限二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)并有明確冠心病、心絞痛診斷患者使用。非適應(yīng)證使用，醫(yī)保將不承擔(dān)費(fèi)用。

3.2 溶媒及溶媒量不適宜

注射用丹參多酚酸鹽說明書要求溶媒用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，8008例中溶媒不適宜20例（0.25%），其選用的溶媒為果糖注射液和轉(zhuǎn)化糖注射液。果糖類注射液作為溶媒存在兩個(gè)方面的風(fēng)險(xiǎn)：1）果糖類注射液本身不良反應(yīng)很多，作為溶媒使用增加了ADE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；2）果糖過量輸注以原型從尿中排出，大量輸注能引起乳酸性酸中毒和高尿酸血癥，很多國家將果糖日用量限定在25 g以內(nèi)。果糖類注射液說明書中“禁忌”項(xiàng)下標(biāo)明，遺傳性果糖不耐受癥、痛風(fēng)和高尿酸血癥患者禁用。且說明書推薦的溶媒量為250 ～ 500 mL，8008例中溶媒量不適宜1413例（17.64%），均低于規(guī)定溶媒劑量，溶媒劑量過低會(huì)導(dǎo)致藥物溶解度降低，不溶性微粒增多，增加ADE的發(fā)生。

3.3 用藥劑量不適宜

注射用丹參多酚酸鹽說明書推薦成人用藥劑量為200 mg·次-1，qd。8008例中有56例（0.70%）成年患者給藥劑量為100 ～ 150 mg，低于說明書規(guī)定的劑量。雖然可以參照馬丁代爾藥典及臨床應(yīng)用文獻(xiàn)，根據(jù)患者體質(zhì)量適當(dāng)調(diào)整劑量，但對于正常或高于正常體質(zhì)量的成年人，低于說明書要求劑量給藥很難保證治療效果。

3.4 藥物療程對疾病的影響

該藥說明書推薦的療程為14 d。8008例病例中，7242例（90.43%）為低于或高于說明書規(guī)定的療程。除去死亡、不良反應(yīng)及因各種原因停藥的41例外，有55.04%的患者用藥時(shí)間為1 ～ 7 d，最短1 d，最長76 d。低于療程使用注射用丹參多酚酸鹽是否合理，對疾病的治療是否有效果還值得商榷。高于療程很難控制患者用藥的安全性，而且易造成醫(yī)藥資源的浪費(fèi)，同時(shí)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.5 藥物聯(lián)用

聯(lián)合用藥對于同時(shí)患有多種疾病的患者在治療上會(huì)起到事半功倍的效果。但對于同種疾病使用藥理作用相同的多種藥物聯(lián)合用藥對疾病的治療是否有效果還值得研究。每種藥物在臨床研究過程中，藥物的有效濃度是按照單一品種藥物治療的有效性作為標(biāo)準(zhǔn)的，如果再聯(lián)合與其藥理作用相同的藥物同時(shí)使用，其整體治療濃度會(huì)增加，藥物達(dá)到血藥濃度后，再增加藥物濃度也不會(huì)增加藥物的治療效果，反而會(huì)使藥物在體內(nèi)蓄積量增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

每種藥物都有規(guī)定的療程，多種藥理作用相同藥品交替使用，且每種藥品使用時(shí)間均低于說明書規(guī)定的療程，這樣很難保證治療效果。

3.6 滴注速度及沖管對ADR/ADE的影響

藥品說明書中不良反應(yīng)項(xiàng)下標(biāo)明靜脈輸液滴速快可致輕度頭痛，8008例病例及21例發(fā)生ADR/ADE的病例中均沒有對滴注速度做出標(biāo)明，21例發(fā)生ADR/ADE的病例中有57.14%為老年患者。靜滴藥物的速度與藥品不良反應(yīng)的發(fā)生有直接的關(guān)系。一般成人的滴速為40 ～ 60滴·min-1，最佳滴速應(yīng)由醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者的年齡、病情和藥物性質(zhì)來決定，老年患者滴速以20 ～ 40滴·min-1為宜，否則會(huì)因短時(shí)內(nèi)輸入大量液體，使心臟負(fù)擔(dān)加重而引發(fā)ADR/ADE。靜脈滴注速度過快，超過毛細(xì)血管攔截、濾過、黏附微粒的能力時(shí)，熱原樣反應(yīng)也將不可避免。在醫(yī)囑中未標(biāo)注滴速，給護(hù)士操作帶來不確定性，其一護(hù)士不能根據(jù)患者的具體情況確定滴速，只能按常規(guī)執(zhí)行；其二護(hù)士無法告知患者及其家屬嚴(yán)格執(zhí)行滴速，不得隨意更改；其三對發(fā)生ADR/ADE的判斷造成干擾。

有文獻(xiàn)報(bào)道，注射用丹參多酚酸鹽與多種藥品存在配伍禁忌[14]，注射用丹參多酚酸鹽只提純了丹參中的多酚酸鹽活性成分，除主要成分丹參乙酸鎂外，還含有紫草酸鎂、迷迭香酸鈉、丹參乙酸二鉀和紫草酸二鉀等同系物，成分多樣，增加了藥物的配伍；同時(shí)注射用丹參多酚酸鹽為中藥注射液，故在藥物續(xù)接時(shí)要進(jìn)行沖管。

3.7 8008例調(diào)查病例及21例ADR/ADE病例不合理用藥對比分析

8008例使用注射用丹參多酚酸鹽及21例出現(xiàn)ADR/ADE病例的不合理用藥對比分析，適應(yīng)證不適宜分別為59.89%和9.53%，溶媒劑量不適宜分別為17.64%和19.05%，未沖管分別為41.61%和85.71%，滴速不適宜分別為100.00%和100.00%。結(jié)果表明，21例病例中均存在不合理用藥情況，且因不合理用藥導(dǎo)致的ADR/ADE構(gòu)成比除適應(yīng)證不適宜外，其它三項(xiàng)的比例均高于8008例中所占比例。建議臨床應(yīng)控制不合理用藥的比例，以減少ADE的發(fā)生，進(jìn)而降低ADR/ADE發(fā)生率，提高臨床用藥安全性。

21例ADR/ADE中，ADE占整個(gè)發(fā)生ADR/ADE的85.71%，新的（一般、嚴(yán)重）占整個(gè)發(fā)生ADR/ADE的85.71%，為確?；颊哂盟幇踩?，建議藥品生產(chǎn)廠家進(jìn)行藥物上市后再評(píng)價(jià)，及時(shí)修改藥品說明書增加“不良反應(yīng)”項(xiàng)下的內(nèi)容，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

雖然超藥品說明書用藥現(xiàn)象的存在具有一定的合理性和必要性，但超說明書用藥尚無大量臨床研究數(shù)據(jù)支持，也沒有獲得藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定合理用藥，以減少ADR/ADE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR/ADE應(yīng)立即停藥并對癥治療。

綜上所述，合理用藥可以減少ADE的發(fā)生，保證患者安全用藥，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少國家醫(yī)療保險(xiǎn)的支出。故建議醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定合理使用藥品，減少ADR/ADE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR/ADE應(yīng)立即停藥并對癥治療。對于有確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的適應(yīng)證及發(fā)現(xiàn)新的（一般、嚴(yán)重）ADR/ADE，建議藥品生產(chǎn)廠家進(jìn)行藥物上市后再評(píng)價(jià)，及時(shí)修訂說明書相關(guān)內(nèi)容。

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