以肝腎損害為主要表現(xiàn)的原發(fā)性淀粉樣變性一例

鄒雪 湯紹輝

【摘要】? 1例以納差、腹脹，血堿性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高，肝臟明顯腫大，合并存在大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥為表現(xiàn)的患者，腸道病變組織剛果紅染色提示為淀粉樣變性，排除其他繼發(fā)性因素最后診斷為原發(fā)性淀粉樣變性。確診后予沙利度胺為主方案化學(xué)治療，患者納差較前改善。該例提示對(duì)于不明原因的GGT及ALP明顯增高而其他肝功受損較輕的肝腫大患者，在排除自身免疫性疾病、酒精性肝病、肝臟腫瘤等其他因素后，應(yīng)考慮淀粉樣變性的可能。淀粉樣變性臨床表現(xiàn)缺乏特異性，一旦高度懷疑應(yīng)盡快行病變活組織檢查以明確診斷。

【關(guān)鍵詞】 腹脹;淀粉樣變性;剛果紅染色

【Abstract】 In this paper，we reported one case of primary amyloidosis presenting with poor appetite，abdominal distension，elevated levels of serum alkaline phosphatase? （ALP） and gamma?glutamyl transpeptide （GGT），hepatomegaly，massive proteinuria，hypoalbuminemia and hyperlipidemia. Congo red staining prompted the diagnosis of amyloidosis. The diagnosis of primary amyloidosis was confirmed after alternative secondary factors were excluded. The thalidomide was administered as the main chemotherapy regime. The symptoms of poor appetite were mitigated. This case hints that for hepatomegaly patients with significant elevation of GGT and ALP levels and slight liver function injury，the possibility of primary amyloidosis should be considered after the autoimmune diseases，alcoholic liver diseases and liver tumors are excluded. Primary amyloidosis lacks of specific clinical manifestations. Pathological biopsy is recommended to validate the diagnosis in suspected cases.

【Key words】 Abdominal distension;Amyloidosis;Congo red staining

淀粉樣變性是由于淀粉樣蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì)，造成沉積部位組織和器官損傷的一組疾病，該病預(yù)后差，可累及心、肝、腎、胃腸和舌等組織，分為原發(fā)性、繼發(fā)性、透析相關(guān)性、家族性、老年性、局限性6種類(lèi)型，確診依靠病理檢查。淀粉樣變性目前尚無(wú)特異性治療方法。筆者收治1例原發(fā)性淀粉樣變性患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，55歲。因反復(fù)納差1年，加重3個(gè)月于2017年6月9日入院。患者1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)納差，每餐約進(jìn)食一小碗米飯，未就診。3個(gè)月前癥狀加重，伴乏力、腹脹及食欲進(jìn)一步減退，自覺(jué)上腹部有腫塊，且進(jìn)行性增大。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，輔助檢查：ALT 42 U/L，AST 79 U/L，堿性磷酸酶（ALP） 723 U/L，γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT） 550 U/L，總膽紅素 18.5 μmol /L，直接膽紅素 10.6 μmol /L，間接膽紅素 7.9 μmol/L，總膽汁酸 6.3 μmol/L，膽堿酯酶 13 784 U/L，血漿凝血酶原時(shí)間 13.0 s，凝血酶原活動(dòng)度88.3%，肌酐139.9 μmol/L，白蛋白 29.7 g/L。彩色多普勒超聲（彩超）示肝臟體積增大，胃鏡未見(jiàn)異常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院未明確診斷，給予護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥等治療，患者仍感乏力、腹脹、納差，為進(jìn)一步診治，以“肝大查因”轉(zhuǎn)入我院。發(fā)病以來(lái)，患者無(wú)胸悶、心悸，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹瀉，精神、睡眠一般，體質(zhì)量減輕約7.5 kg。否認(rèn)傳染病及慢性病史，否認(rèn)過(guò)敏史，無(wú)煙酒嗜好，個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。

體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏80次/分，呼吸15次/分，血壓125/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）;神志清，消瘦貌;全身皮膚、黏膜無(wú)黃染，無(wú)淤點(diǎn)、淤斑，無(wú)肝掌、蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大;舌體可見(jiàn)散在分布白色粒狀物，約針尖大小;心、肺無(wú)特殊;上腹膨隆，肝上界位于右鎖骨中線上平第5肋間，肝下界位于右鎖骨中線肋下約23 cm，左側(cè)過(guò)腹中線2 cm，質(zhì)硬，表面光滑，邊緣不平整，無(wú)觸壓痛，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，移動(dòng)性濁音（-）;雙下肢無(wú)水腫。

二、 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

尿常規(guī)示尿蛋白3 g/L，血常規(guī)、糞便常規(guī)未見(jiàn)異常。血液生化學(xué)檢查ALT 43 U/L，AST 84 U/L，ALP 743 U/L，GGT 610 U/L ，總膽紅素 21.5 μmol/L，直接膽紅素 12.7 μmol/L，間接膽紅素 8.8 μmol /L，總膽汁酸 6.9 μmol/L，膽堿酯酶 14 046 U/L，血漿凝血酶原時(shí)間 13.8 s，凝血酶原活動(dòng)度74.5%，乳酸脫氫酶 230 U/L，球蛋白23.7 g/L，肌酐285 μmol/L，白蛋白 28.7 g/L，甘油三酯2.96 mmol/L，總膽固醇7.28 mmol/L，LDL 3.09 mmol/L，載脂蛋白1.53 g/L，余正常。腫瘤標(biāo)志物CA19?9 163.57 U/ml，癌胚抗原、甲胎蛋白、CA125等無(wú)異常。凝血功能，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物無(wú)異常。巨細(xì)胞病毒抗體、單純皰疹病毒抗體、EB病毒抗體、甲狀腺功能、自身抗體、ESR、Ig及補(bǔ)體、銅藍(lán)蛋白、抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)等均無(wú)異常。消化系統(tǒng)彩超示肝大，肝右葉最大斜徑160 mm，肝上界平第5肋間，肝下界肋下約234 mm，膽脾胰未見(jiàn)異常。X線胸片、心電圖、心臟彩超、甲狀腺彩超等均未見(jiàn)明顯異常。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查，基本可排除酒精性、細(xì)菌性、病毒性、代謝性、膽汁淤積性、淤血性、自身免疫性、寄生蟲(chóng)、結(jié)核感染等原因?qū)е碌母闻K增大。入院診斷：肝大查因，肝臟腫瘤？肝臟炎性病變？

入院后進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：24 h尿蛋白定量6.514 g;泌尿系統(tǒng)彩超示雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，變薄，腎內(nèi)結(jié)構(gòu)不清，顯示腎功能不全超聲改變;全腹MRI（平掃+增強(qiáng)）示肝臟增大，增強(qiáng)信號(hào)不均，脾臟稍增大，考慮肝臟淀粉樣變性，建議穿刺活組織檢查（活檢），見(jiàn)圖1。由于影像學(xué)提示肝臟淀粉樣變性，且文獻(xiàn)報(bào)道行肝臟活檢可能存在較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，故通過(guò)結(jié)腸鏡取結(jié)腸黏膜活檢，結(jié)果顯示直腸、升結(jié)腸黏膜呈現(xiàn)慢性炎癥改變，黏膜下見(jiàn)紅染均質(zhì)樣物沉積（圖2A、B），剛果紅染色（+），病理診斷結(jié)腸黏膜淀粉樣變性（圖2C）。本例患者同時(shí)合并存在大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥，考慮腎病綜合征，行免疫固定電泳及骨髓活檢未見(jiàn)明顯異常，故除外多發(fā)性骨髓瘤可能。本例患者無(wú)發(fā)熱、盜汗、咯血表現(xiàn)，T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)、胸片、肝臟MRI及腸道組織活檢均未見(jiàn)結(jié)核征象，且隨訪至投稿日，患者亦無(wú)結(jié)核表現(xiàn)，故排除結(jié)核所致繼發(fā)性淀粉樣變性可能。綜合上述臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，診斷為原發(fā)性淀粉樣變性。

三、 治療及轉(zhuǎn)歸

因經(jīng)濟(jì)條件限制，患者選擇沙利度胺聯(lián)合地塞米松方案治療，1周后患者癥狀改善，食欲明顯增加，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn)，顯示治療有效后出院。

討論

淀粉樣變性是由于淀粉樣蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì)，造成沉積部位組織和器官損傷的一組疾病，可累及包括腎、心臟、肝、皮膚軟組織、外周神經(jīng)、肺、腺體等多種器官及組織[1]。根據(jù)淀粉樣物質(zhì)中纖維蛋白前體的化學(xué)結(jié)構(gòu)種類(lèi)，淀粉樣變性分為原發(fā)性、繼發(fā)性、透析相關(guān)性、家族性、老年性、局限性6種類(lèi)型。其中，原發(fā)性淀粉樣變性是最常見(jiàn)的類(lèi)型[2]。淀粉樣變性的發(fā)病率約為0.8/10萬(wàn)，男性發(fā)病率高于女性，60～79歲為發(fā)病的高峰年齡，屬于少見(jiàn)性疾病[3]。且該病缺乏特異性的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，容易漏診或誤診，李航等[4]回顧研究了40例原發(fā)性淀粉樣變性患者的診治過(guò)程，發(fā)現(xiàn)誤診率高達(dá)85%，確診時(shí)間為2～80個(gè)月，平均17.4個(gè)月。

原發(fā)性淀粉樣變性多同時(shí)累及心、肝、腎、胃腸和舌等器官。累及到肝臟時(shí)早期表現(xiàn)常不明顯，后期主要表現(xiàn)為乏力、腹脹、納差、體質(zhì)量下降、雙下肢水腫等非特異性癥狀，體征包括肝臟腫大、黃疸、腹水等，實(shí)驗(yàn)室檢查肝酶水平正常或輕度升高，但ALP及GGT可明顯升高，肝大與肝功能損害不平行是其重要的臨床特點(diǎn)[5]。累及到腎臟時(shí)主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、腎病綜合征，最終發(fā)展為腎衰竭。累及到胃腸道時(shí)常表現(xiàn)為吸收不良，偶有腸道梗阻或出血。

淀粉樣變性確診依靠活檢發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)，淀粉樣物質(zhì)蘇木素-伊紅（HE）染色呈粉紅色，剛果紅染色呈橘紅色。該患者全腹MRI考慮肝臟淀粉樣變性，但肝穿刺活檢存在一定風(fēng)險(xiǎn)，Park等[6]的研究報(bào)道4%左右的患者可能并發(fā)出血，楊立新等[7]的研究報(bào)道肝穿刺檢查出血率約為12.5%，其中也有穿刺中致死的報(bào)道，這是因?yàn)檠獫{中淀粉樣物質(zhì)與凝血X因子特異結(jié)合引起凝血功能障礙，同時(shí)肝臟淀粉樣物質(zhì)沉積后肝臟變脆所致[8?11]。最新的國(guó)外指南推薦行腹壁脂肪、齒齦、舌、直腸黏膜活檢，陽(yáng)性率為72%～100%，其中直腸活檢的陽(yáng)性率可達(dá)90%，不推薦行多器官的活組織檢查，尤其應(yīng)避免肝活組織檢查[12]。取得患者及家屬同意后，遂于腸鏡下取病變結(jié)腸黏膜活檢，診斷腸黏膜淀粉樣變性。本例患者主要表現(xiàn)為腹脹、納差、巨肝、ALP及GGT明顯升高，同時(shí)伴大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥，結(jié)腸黏膜病理學(xué)活組織檢查及剛果紅染色均提示為結(jié)腸黏膜淀粉樣變性，表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多器官受累，又無(wú)既往史、家族史、長(zhǎng)期血透病史，自身抗體及免疫球蛋白檢查正常，故診斷為原發(fā)性淀粉樣變性。

淀粉樣變性目前尚無(wú)特異性治療方法，化學(xué)治療的目的是盡快達(dá)到充分、長(zhǎng)期的血液學(xué)緩解，同時(shí)盡量減小治療的不良反應(yīng)，降低治療相關(guān)死亡率。目前推薦硼替佐米為主方案的一線治療方案，同時(shí)來(lái)那度胺和沙利度胺等新藥的方案也表現(xiàn)出了一定的療效，而以馬法蘭為主的方案在臨床中仍有其應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，自體外周血造血干細(xì)胞移植在原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性中有著確切的療效，符合條件的患者應(yīng)將其作為一線治療方案。

本病例有如下特點(diǎn)：①中年女性患者，起病隱匿，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治無(wú)效后轉(zhuǎn)入我院，并于6 d內(nèi)確診;②表現(xiàn)為肝、腎、腸多器官受累，尤其表現(xiàn)為巨肝，查閱國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，僅有1例報(bào)道巨大肝臟患者;③病程中，因經(jīng)濟(jì)條件限制，選擇沙利度胺聯(lián)合地塞米松方案化學(xué)治療，治療1周后患者癥狀改善。綜合上述診治過(guò)程，原發(fā)性淀粉樣變性的診斷成立。本例提示對(duì)于不明原因的GGT及ALP明顯增高而其他肝功能受損較輕的肝腫大患者，在排除自身免疫性疾病性、酒精性肝病、肝臟腫瘤等其他因素后，應(yīng)考慮淀粉樣變性的可能。淀粉樣變性臨床表現(xiàn)缺乏特異性，一旦高度懷疑應(yīng)盡快行病變活檢以明確診斷。

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（收稿日期：2018?07?22）

（本文編輯：楊江瑜）