不同劑量阿托伐他汀鈣治療急性腦梗死的 療效及其相關(guān)因素的影響*

李立 王騏 張娜 王媛 曾軍燕

(延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽(yáng) 712000)

急性腦梗死是臨床上常見(jiàn)的腦血管疾病，該病具有致殘、致死率高、治愈率低的特點(diǎn)，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，60%的急性腦梗死患者可遺留殘疾，預(yù)后較差[1]。國(guó)內(nèi)外均有研究表明，對(duì)于急性腦梗死的主要預(yù)測(cè)因素則是頸動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜厚度(IMT)增加，而頸動(dòng)脈內(nèi)膜可進(jìn)一步發(fā)展形成動(dòng)脈粥樣硬化，致使血管堵塞，可對(duì)多個(gè)身體器官造成累及[2-3]。而血管內(nèi)皮功能損傷可通過(guò)多種機(jī)制在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中參與，也參與著斑塊的形成、演變、破裂等[4]。因此，穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善血管內(nèi)皮功能在提高急性腦梗死患者預(yù)后中具有積極意義。已有較多報(bào)道證實(shí)，他汀類藥物具有抗炎、降脂、活化血管、穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的效果，對(duì)腦梗死的預(yù)防具有積極作用，但對(duì)于其使用劑量臨床上仍存在著較多爭(zhēng)議[5-6]。因此，本研究旨在探討在急性腦梗死患者中應(yīng)用不同劑量阿托伐他汀的治療效果，并觀察其對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月～2017年6月我院接診的96例急性腦梗死患者，通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法分為A組(48例)和B組(48例)，A組男27例，女21例；年齡52～78歲，平均(64.73±5.30)歲；發(fā)病至入院時(shí)間8～67h，平均(28.94±7.59)h；合并高血壓23例，糖尿病12例。B組男26例，女22例；年齡54～79歲，平均(65.59±5.17)歲；發(fā)病至入院時(shí)間7～69h，平均(30.17±7.10)h；合并高血壓20例，糖尿病14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，未溶栓治療，存在明顯神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，通過(guò)CT、MRI證實(shí)存在單個(gè)梗死病灶，和定位體征相同。②通過(guò)頸部血管超聲檢查顯示有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。③發(fā)病時(shí)間12～72h。④患者及家屬對(duì)此研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前4w未服用過(guò)炎癥抑制藥、他汀類藥、免疫抑制劑。②合并腦出血、腦占位。③合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、出血性疾病、消化道潰瘍、肝腎功能等臟器功能嚴(yán)重障礙者。④近2周發(fā)生過(guò)感染。⑤對(duì)研究藥物過(guò)敏。⑥血壓、血糖控制不佳。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括抗血小板聚集(阿司匹林)、護(hù)腦(依達(dá)拉奉)、改善微循環(huán)(丹參川芎嗪注射液)等，合并糖尿病者常規(guī)降糖；收縮壓≥180mmHg者適當(dāng)降壓；合并顱內(nèi)壓升高者根據(jù)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行脫水治療等；并積極防治感染、維持水電解質(zhì)平衡等。A組阿托伐他汀(規(guī)格10mg，廠家：Lek Pharmaceuticals d.d，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140866)劑量10mg/次，1次/d，B組使用阿托伐他汀劑量為20mg/次，1次/d。治療期間均保持低脂飲食、密切觀察病情變化等。均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①血脂：采集5ml空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)進(jìn)行檢查。②使用頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)IMT和斑塊面積，IMT>1.2mm則定義為斑塊，斑塊面積為患者雙側(cè)經(jīng)總動(dòng)脈最大斑塊的橫切面積。③血管內(nèi)皮功能：血清一氧化氮(NO)的檢測(cè)使用硝酸還原酶法，試劑盒購(gòu)于南京建成生物研究所；內(nèi)皮素(ET)-1的檢測(cè)使用放射免疫法，試劑盒購(gòu)于解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所；并使用美國(guó)惠普5500彩色超聲診斷儀，檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)。④神經(jīng)功能：使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[8]評(píng)分評(píng)價(jià)，得分越高提示神經(jīng)功能越差。⑤不良反應(yīng)。

1.4 療效平均標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[9]，基本痊愈：NIHSS評(píng)分得到91%～100%的減少，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分得到46%～90%的減少，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分得到18%～45%的減少；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少程度0%～17%，甚至增加。以基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步為總有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，B組臨床療效總有效率明顯高于A組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[ n(×10-2 )] Table 1 Comparison of clinical effects between the two groups

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

2.2 兩組患者血脂比較 治療前，兩組TC、TG、HDL-C、LDL-C比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；兩組TC、TG、LDL-C較治療前均顯著降低，HDL-C明顯升高(P<0.05)，且B組TC、TG、LDL-C明顯低于A組，HDL-C明顯比A組高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積比較 治療前，兩組頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積均顯著縮小(P<0.05)，B組頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積明顯小于A組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組血脂比較 Table 2 Comparison of blood fat between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

表3 兩組頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積比較 Table 3 Comparison of carotid artery IMT and plaque area between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

2.4 兩組血管內(nèi)皮功能比較 治療前，兩組血清NO、ET-1、FMD比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；兩組NO、FMD較治療前均顯著增加，ET-1顯著降低(P<0.05)，B組NO、FMD明顯高于A組，ET-1明顯比B組低(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組血管內(nèi)皮功能比較 Table 4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

2.5 兩組NIHSS評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；兩組NIHSS評(píng)分較治療前均顯著降低(P<0.05)，B組NIHSS評(píng)分明顯低于A組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組NIHSS評(píng)分比較 Table 5 Comparison of NIHSS score between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組治療期間血尿常規(guī)、肝腎功能均正常，A組發(fā)生3例胃腸道不適，2例頭暈頭痛，B組發(fā)生5例胃腸道不適，2例頭暈頭痛，1例皮疹，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為10.42%、16.67%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

腦血管疾病目前已成為我國(guó)人口致死的主要病因，其中最為常見(jiàn)的是急性腦梗死，而早期溶栓，促進(jìn)血管再通為提高預(yù)后十分重要。由于地理?xiàng)l件、醫(yī)療設(shè)備等限制，多數(shù)患者無(wú)法在有效時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。

急性腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制是由于動(dòng)脈粥樣硬化表面所形成的膽固醇結(jié)晶和血栓，繼而造成動(dòng)脈栓塞，而他汀類藥物是防治動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的基石，使用此類藥物可穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊，阻礙粥樣硬化進(jìn)程，改善預(yù)后[10-11]。其中阿托伐他汀是應(yīng)用最為廣泛的他汀類藥物，高磊等[12]在H 型高血壓常規(guī)降壓基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀治療后發(fā)現(xiàn)，其可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)程。Wang J等[13]將阿托伐他汀應(yīng)用到2型糖尿病合并高血壓患者中后，也得出相似結(jié)論。對(duì)于其使用劑量臨床上仍存在著一定爭(zhēng)議，較多報(bào)道認(rèn)為，增加阿托伐他汀使用劑量有助于促進(jìn)臨床療效的提高[14-15]。但也有學(xué)者認(rèn)為，增加阿托伐他汀的用藥劑量可增加藥物不良反應(yīng)，降低治療依從性，導(dǎo)致患者得不到應(yīng)有的療效[16]。與和張全新[17]的研究具有相似性，但使用大劑量阿托伐他汀的患者各指標(biāo)改善程度明顯更具有優(yōu)勢(shì)，且使用大劑量的患者臨床療效總有效率高達(dá)93.75%，明顯高于使用小劑量患者的79.17%，分析是由于大劑量的阿托伐他汀可進(jìn)一步發(fā)揮藥物效果，有助于改善血脂、縮小斑塊，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，也顯示出增加阿托伐他汀使用劑量并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，可供臨床參考。

NO作為一種強(qiáng)而短效的血管舒張因子，具有擴(kuò)張血管、抗氧自由基、增加血管致密性、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，且可和前列環(huán)素相互協(xié)同，發(fā)揮拮抗血小板聚集的作用，已有相關(guān)研究證實(shí)，在急性腦梗死患者中，血管內(nèi)皮損傷越嚴(yán)重，NO的表達(dá)越低[18]。ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞所分泌，是種作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的血管活性多肽，可刺激血管平滑肌增值，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，可產(chǎn)生促動(dòng)脈粥樣硬化形成、發(fā)展的作用[19]。FMD是種無(wú)創(chuàng)的評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能狀態(tài)的指標(biāo)，在血管內(nèi)皮功能正常狀態(tài)下，血流增加時(shí)所發(fā)生的擴(kuò)張反應(yīng)程度正常，而當(dāng)患者血管內(nèi)皮功能障礙出現(xiàn)障礙時(shí)，F(xiàn)MD值可呈減弱或消失[20]。本研究結(jié)果顯示，使用大劑量阿托伐他汀的患者NO、ET-1、FMD的改善程度使用較小劑量阿托伐他汀的患者更明顯，提示他汀類藥物在改善急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能中具有積極意義，而大劑量的阿托伐他汀可進(jìn)一步改善患者血管內(nèi)皮功能，療效更具有優(yōu)勢(shì)，這也可能是應(yīng)用大劑量的患者臨床療效更令人滿意的內(nèi)在機(jī)制之一。

4 結(jié)論

在急性腦梗死患者中使用大劑量(20mg/次·d)的阿托伐他汀鈣效果更加顯著，可有效改善患者血脂、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、血管內(nèi)皮功能及神經(jīng)功能，且不增加藥物不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

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