圓柏花粉變應性鼻炎臨床癥狀的危險因素分析*

李麗莎 關凱 崔樂

(1.中國醫(yī)學科學院·北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科，北京 100730)

變應性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是一種常見疾病，在過去的幾十年中，全世界范圍內(nèi)AR的發(fā)病率都呈顯著上升趨勢[1-2]。近年的流行病學數(shù)據(jù)顯示，普通人群中有10%～30%都患有AR[3]。該疾病嚴重影響患者的睡眠、工作和學習的質(zhì)量，同時還增加社會經(jīng)濟負擔[4]。

AR是先天遺傳和后天環(huán)境因素共同引起的疾病，遺傳因素與環(huán)境作用之間還存在著相互影響[5]。既往報道AR發(fā)病的危險因素包括：過敏性疾病家族史陽性，伴發(fā)哮喘和食物過敏，被動吸煙史，以及城區(qū)居住等[6-7]。但目前探索影響AR病情輕重危險因素的研究不多，且研究對象多為兒童患者，成人患者數(shù)據(jù)相對較少[8-10]。李麗莎等[11]既往研究發(fā)現(xiàn)不同種類吸入性變應原所致AR對患者生活質(zhì)量的損害程度不同：樹木或雜草花粉過敏所致AR的生活質(zhì)量明顯低于塵螨過敏所致AR，花粉過敏患者鼻眼部癥狀也重于塵螨過敏患者。本研究擬以圓柏花粉成人AR患者為例，在排除變應原種類影響后，探討影響成人AR嚴重程度的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2016～2017年間，從北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科門診招募僅對圓柏花粉過敏的AR患者55名(試驗時間為2017年)。其中男性19名，女性36名，平均年齡(37.1±9.0)歲，體重指數(shù)(23.0±3.0) kg/m2，鼻炎病程中位數(shù)為5年，四分位數(shù)為(3，9)年。其中，有20人(36.4 %)既往圓柏花粉季節(jié)中曾發(fā)作過喘息； 10人(18.2%)家中養(yǎng)貓狗寵物，2人(3.6%)本人吸煙，19人(34.5%)有同住的家人吸煙，28人(50.9%)有直系親屬患過敏性疾病。在既往圓柏花粉授粉期間，患者每日在室外暴露的時長為(2.8±1.6)h。納入標準：①年齡≥18歲。②病史≥2年，每年3～4月出現(xiàn)典型鼻結(jié)膜炎癥狀，伴或不伴喘息憋氣，其余月份無癥狀或癥狀輕微。③圓柏花粉皮內(nèi)試驗結(jié)果≥++，即風團直徑≥10mm(新華聯(lián)協(xié)和藥業(yè)，北京，中國)，且圓柏花粉特異性免疫球蛋白E (sIgE)水平≥ 2級(ImmunoCAP，賽默飛，美國)。④其他種類吸入性變應原皮試陰性或+，且sIgE<2級；排除標準：妊娠/哺乳期女性患者。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 在圓柏花粉授粉期前，對春季發(fā)作AR伴或不伴哮喘患者，詢問病史并進行體格檢查，同時完善變應原皮內(nèi)試驗及體外血清學sIgE檢查。符合訥入標準的患者，通過調(diào)查問卷了解基本信息及臨床特點。問卷具體內(nèi)容包括患者的年齡、性別、身高、體重、AR病程長度，是否合并哮喘，在花粉授粉期間每日在室外停留的時長、家中有無寵物、本人是否吸煙、同住家人是否吸煙，以及有無同患過敏性疾病的直系親屬。

在圓柏花粉授粉期間(圓柏花粉計數(shù)≥100粒/1000mm2，北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科采用重力沉降法計數(shù)監(jiān)測)，所有受試者均服用依巴斯汀10mg/天，記錄每日鼻結(jié)膜炎癥狀評分，見表1?；ǚ凼诜燮诮Y(jié)束后，回顧所有患者日均癥狀評分，統(tǒng)計分析日均癥狀評分與各項人口學及臨床特征之間的關系，以探討影響AR臨床癥狀輕重的危險因素。

表1 變應性鼻結(jié)膜炎癥狀評分標準 Table 1 Scoring of symptoms of the allergic rhinoconjunctivitis

2 結(jié)果

2.1 影響花粉過敏所致AR癥狀嚴重度的危險因素

2.1.1 對花粉季日均癥狀評分有影響的危險因素 根據(jù)花粉季節(jié)期間患者每日記錄的鼻結(jié)膜炎癥狀評分，可計算出每名患者的日均癥狀評分，本研究中全體患者的日均癥狀評分分布為(3.5±1.5)分。應用單因素線性回歸分析，探索患者的人口學及臨床特征中是否存在影響鼻炎日均癥狀評分的危險因素。結(jié)果顯示，圓柏花粉授粉期間，有兩個因素與患者日均癥狀評分呈顯著正相關：①患者每日在室外暴露的時間長度(P=0.005)。②過敏性疾病陽性家族史(P=0.005)。進一步進行多元線性回歸分析，排除了年齡、性別、鼻炎病程長度這些常見干擾因素的影響后，患者每日室外暴露時長和陽性過敏家族史仍與日均癥狀評分顯著相關，見表2。

2.1.2 對花粉季日均癥狀評分無影響的因素 單因素線性回歸分析提示，患者的年齡、性別、體重指數(shù)、鼻炎病程長短、是否合并哮喘、家中有無寵物、以及是否存在主動或被動吸煙史等因素，與其鼻炎日均癥狀評分均無顯著相關性(P>0.05)，見表3。

表2 日均癥狀評分影響因素的多元線性回歸分析 Table 2 Multiple linear regression analysis of the factors associated with daily symptom score

2.2 2017年北京地區(qū)圓柏花粉計數(shù) 在2017年春季，北京地區(qū)圓柏花粉從3月9日起計數(shù)大于100粒/1000mm2，其后2周花粉數(shù)波動在120～1400粒/1000mm2，從3月23日后，圓柏花粉數(shù)下降至100粒/1000mm2以下，見圖1。

圖1 2017年春季北京地區(qū)圓柏花粉計數(shù) Figure 1 Cypress pollen count in Beijing in 2017 spring

Table3Factorswithnoeffectonthedailysymptomscoreduringthecypresspollenseason

調(diào)查的因素P年齡(歲)0.727性別0.124體重指數(shù)(kg/m2)0.516變應性鼻炎病程長度(年)0.852伴發(fā)哮喘0.368家中有寵物0.910存在主動或被動吸煙史0.654

3 討論

AR是特應性個體接觸變應原后，由免疫球蛋白E介導組胺釋放，同時有多種免疫活性細胞和細胞因子參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其發(fā)病及嚴重程度可能受到先天及后天多種因素的影響。為了排除變應原種類對鼻炎病情輕重的影響，本研究選擇僅對圓柏花粉過敏的鼻炎患者，通過調(diào)查問卷收集其人口學信息及臨床特點，在花粉季鼻炎發(fā)作期間，用電子日記準確記錄其每日鼻結(jié)膜炎癥狀評分，以此為依據(jù)，分析影響AR癥狀嚴重程度的危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過敏性疾病陽性家族史和花粉授粉期間患者每日室外暴露時長，都與患者鼻炎日均癥狀評分呈顯著正相關；而患者是否合并哮喘，是否存在主動或被動吸煙史等因素，則未見與日均癥狀評分有關聯(lián)。

AR的發(fā)病與先天遺傳因素有關。一項大型出生隊列研究顯示，父母患AR會增加其子女患AR的風險(OR 2.2, 95%CI 1.6～3.2)[12]。通過基因芯片技術比較季節(jié)性AR患者與正常對照者的基因表達譜，可檢出98種在鼻炎患者中表達上調(diào)的基因，63種表達下調(diào)的基因中，與免疫反應和轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關的Fos、Jnn和Cebpd等基因相互作用，在季節(jié)性AR的發(fā)病過程中扮演著重要角色[13]。另有兩項在日本進行的大樣本人群研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)lg基因突變是花粉癥發(fā)病的高危因素(OR 2.01, 95%CI 1.027～3.936)[14]。

本研究結(jié)果顯示，過敏性疾病家族史陽性的患者，其鼻結(jié)膜炎日均癥狀評分比家族史陰性者更高，鼻炎病情更重，這提示AR的嚴重程度也受到遺傳因素的影響。在兒童患者中，有類似的發(fā)現(xiàn)。有文獻報道，母親患AR(OR 1.30, 95%CI 1.10～1.53)或患哮喘(OR 1.34, 95%CI 1.04～1.74)，都是其子女發(fā)生重度AR的危險因素[8]。Meza-Velazquez等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，有二胺氧化酶基因C2029G突變和/或組胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶基因C314T突變的AR兒童患者，其血清中組胺水平比無突變者更高，其鼻炎癥狀也更嚴重。探明決定AR嚴重度的遺傳學機制，尚需要更多的深入研究。

AR的發(fā)生也受后天環(huán)境因素的影響。全球不同地域的人群發(fā)生AR的比例及過敏譜各不相同，提示患者所處的環(huán)境特點是影響AR發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)之一。有文獻報道，新加坡地處南亞，氣候濕潤，其塵螨濃度高于位于其北方的中國地區(qū)，而新加坡本地人及在新加坡居住8年以上的中國移民，其塵螨的致敏率及塵螨所致AR/哮喘的患病率要顯著高于在新加坡居住少于3年的中國移民[16]，提示生活環(huán)境中高水平變應原的暴露對于過敏性疾病有促發(fā)作用。變應原的暴露水平，還與過敏性哮喘的病情輕重相關。Gent JF 等[17]的研究顯示，室內(nèi)環(huán)境取樣中的Derp 1塵螨變應原的濃度高于2μg/g是哮喘嚴重度增加的危險因素，貓狗皮屑變應原的水平也與皮屑過敏性哮喘的嚴重程度呈正相關。臥室中存在高濃度蟑螂變應原的過敏性哮喘患兒，其因哮喘急性發(fā)作住院的風險也會增高[18]。

本研究結(jié)果顯示，花粉過敏所致AR患者的日均癥狀評分與患者在花粉授粉期間每日在室外暴露的時間長度呈正相關，而花粉是在室外傳播的變應原，提示鼻炎癥狀嚴重度可能與花粉變應原暴露量有關，與前述過敏性哮喘的相關結(jié)果相符。本研究還發(fā)現(xiàn)，AR患者的日均癥狀評分與其是否合并哮喘無顯著相關性。關于并發(fā)其他過敏性疾病的AR患者是否更容易有更嚴重的鼻炎癥狀，目前尚有爭議。日本的兒童AR流行病學調(diào)查[8]，在意大利進行的研究[19]，以及六個西歐國家的聯(lián)合流調(diào)[20]均發(fā)現(xiàn)，鼻炎的嚴重度與該患者是否并發(fā)哮喘無關，與本研究結(jié)果一致。但另一些調(diào)查的結(jié)果則顯示，合并哮喘，伴發(fā)特應性皮炎都是發(fā)生重度AR的危險因素[9，21-22]。這些結(jié)論的不一致可能與各研究的對象、方法、混雜因素等不同有關，未來還需要更多高質(zhì)量的流行病學調(diào)查來明確并發(fā)哮喘與鼻炎癥狀嚴重程度的相關性。

吸煙與呼吸道疾病密切相關，吸入煙草煙霧可導致Toll樣受體過表達，增加細胞氧化壓力，并促進樹突狀細胞和固有淋巴細胞-2的活化，進而導致呼吸道上皮屏障受損，使得變應原更容易侵入呼吸道，引起變應原致敏[23]。已有證據(jù)表明，吸煙可促使人體被動物皮屑、塵螨、花粉等變應原致敏[24]。而變應原致敏，尤其是吸入性變應原致敏，正是過敏性疾病的重要促發(fā)因素[23]。已有大量研究證實, 環(huán)境煙霧暴露是兒童哮喘的危險因素，被動吸煙不僅可誘發(fā)哮喘, 而且可加重哮喘癥狀[25]。關于煙草暴露是否促進AR的發(fā)生，也有很多臨床試驗進行探討，但其結(jié)論并不一致。為此，2014年Jurgita等[7]綜合各項研究結(jié)果進行了薈萃分析，結(jié)果顯示，主動吸煙不會增加患AR的風險(綜合RR 1.02, 95%CI 0.92～1.15)，而被動吸煙則是AR發(fā)病的危險因素(綜合RR 1.10, 95%CI 1.06-1.15)。Dondi A等[10]也曾報道，兒童患者發(fā)生重度AR的危險因素之一就是父親吸煙。本研究結(jié)果并未反映出被動吸煙與AR癥狀嚴重度的相關性，可能與樣本量較小有關。

4 結(jié)論

花粉過敏所致AR的嚴重程度受先天和后天因素的影響，有過敏性疾病陽性家族史以及花粉授粉期間每日在室外暴露時間過長，可能是發(fā)生重癥鼻炎的高危因素。

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