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    酒石酸諾氟沙星的制備與表征

    2018-07-05 06:11:34應(yīng)會(huì)榮蔣成君
    浙江化工 2018年6期
    關(guān)鍵詞:諾氟沙星酒石酸共晶

    應(yīng)會(huì)榮,蔣成君

    (1.浙江海翔藥業(yè)有限公司,浙江 臺(tái)州 318000;2.浙江科技學(xué)院 生物與化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310023)

    諾氟沙星 (Norfloxacin, 又名 Noroxin、Fulgram),別名:力醇羅、氟哌酸、淋克星。其化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,為第三代喹諾酮類(lèi)抗菌藥,通過(guò)阻礙消化道內(nèi)致病細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶 (DNA Gyrase)阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制,對(duì)細(xì)菌有抑制作用,是治療腸炎痢疾的常用藥[1-2]。

    諾氟沙星的水溶性強(qiáng)烈依賴(lài)于質(zhì)子從羧酸轉(zhuǎn)移到堿性哌嗪環(huán)導(dǎo)致兩性離子物種形成[3]。強(qiáng)pH依賴(lài)性導(dǎo)致在中性pH值中溶解度低,滲透性差,生物利用度低。故諾氟沙星屬于低溶解性、低滲透性、難溶性藥物[4]。這些缺陷導(dǎo)致了諾氟沙星在傳統(tǒng)劑型片劑、眼科用藥方面的應(yīng)用得到了限制。諾氟沙星及其水合物具有多種晶型,但是不能改變其溶解性質(zhì)[5-9]。為提高其溶解度 ,Basavoju S等[10]制備了諾氟沙星異煙酰胺的共晶,溶解度提高到0.59 mg/mL。制備成脂質(zhì)體[11]、共聚物膠束[12]也是提高溶解度的方法,然而這種方法難以在實(shí)際中得到應(yīng)用。改善藥物溶解性的常用方法是選擇合適的離子對(duì)成鹽[13]。國(guó)內(nèi)相繼制備了煙酸、鹽酸、琥珀酸單酰、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-半乳糖醛酸、D-葡萄糖酸的諾氟沙星鹽[14]。最近,Artem O.Surov[15]開(kāi)發(fā)了富馬酸諾氟沙星,發(fā)現(xiàn)在pH=6.8左右溶解度能提高3倍左右。酒石酸是美國(guó)FDA GRAS注冊(cè)的食品添加劑,常用于難溶性藥物的成鹽。本文制備了酒石酸諾氟沙星,采用X射線(xiàn)粉末衍射、差示掃描量熱法(DSC)、紅外光譜(IR)對(duì)其進(jìn)行了表征,并比較了其在純水中的溶解度。

    1 試驗(yàn)

    1.1 藥品與儀器

    藥品:諾氟沙星(浙江新東港藥業(yè)股份有限公司贈(zèng)送),酒石酸(安耐吉化學(xué))。

    儀器:STA449F3同步熱分析儀 (德國(guó)耐馳儀器公司),Ultima IV系列X射線(xiàn)衍射儀 (日本Rigaku公司),VERTEX 70紅外光譜儀 (德國(guó)Bruker公司)。

    1.2 試驗(yàn)過(guò)程

    1.2.1 酒石酸諾氟沙星的制備

    準(zhǔn)確稱(chēng)量319 mg諾氟沙星(1 mmol)和150 mg酒石酸(1 mmol),摩爾比為 1 ∶1,加入到100 mL小燒杯中,加入30 mL蒸餾水,在恒溫磁力攪拌器中攪拌并升溫。直至80℃時(shí),燒杯中固體粉末基本溶解。趁熱過(guò)濾,在小燒杯上蓋上濾紙(防止雜質(zhì)進(jìn)入)后放置2~3天,待水慢慢揮發(fā),析出晶體,過(guò)濾,置于60℃真空烘箱烘干,得到315 mg共晶 。

    1.2.2 差示掃描量熱法

    取諾氟沙星、酒石酸和酒石酸諾氟沙星粉末各10 mg,以空白坩堝為參比,升溫速率5℃/min,測(cè)試溫度范圍50℃~300℃,在氮?dú)獗Wo(hù)條件下測(cè)試。

    1.2.3 粉末 X 射線(xiàn)衍射

    采用UltimaⅣ系列X射線(xiàn)衍射儀,射線(xiàn)源為Cu/Kα (λ=0.154 nm), 掃描范圍為 5°~60°(2θ,θ為衍射角),掃描步長(zhǎng)為 0.02°,掃描速度為4°/min,電源設(shè)置為 40 kV,40 mA。

    1.2.4 傅里葉紅外光譜

    分別取諾氟沙星、酒石酸和酒石酸諾氟沙星粉末與溴化鉀混合在瑪瑙研缽中碾磨均勻,并壓成透明的片狀用于測(cè)試。樣品的掃描范圍為4 000 ~ 400 cm-1,分辨率 4 cm-1。

    1.2.5 溶解度的測(cè)定

    采用重量法測(cè)定諾氟沙星、酒石酸諾氟沙星在純水中的溶解度。取100 g蒸餾水加入到潔凈的西林瓶中(瓶中有少許玻璃珠),向瓶中分別加入過(guò)量的諾氟沙星或酒石酸諾氟沙星,密封好放入溫度一定的振蕩器中,恒溫振蕩24 h(保證溫度波動(dòng)在25℃±0.5℃內(nèi)),使其充分達(dá)到溶解平衡。然后靜置12 h以上,使未溶解的過(guò)量固體完全沉淀。取上層清液,用0.45 μm的濾膜進(jìn)行過(guò)濾后放入表面皿,將其放入50℃的干燥箱干燥24 h以上,然后每隔1 h稱(chēng)量1次,直到表面皿的總質(zhì)量不變。在同一條件下,重復(fù)實(shí)驗(yàn)3并取平均值,用于溶解度計(jì)算。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 酒石酸諾氟沙星制備

    在諾氟沙星與酒石酸等摩爾溶液法共晶過(guò)程中,固體外觀(guān)從淡黃色粉末變成了淡黃色針狀晶體,如圖1所示。

    圖1 固體外觀(guān)變化Fig.1 Change of solid appearance

    由于諾氟沙星難溶于水,吸水性強(qiáng),制粒遇水后體積膨脹,黏性增加。因其黏性,已分散的細(xì)顆粒又重新聚集成團(tuán)狀,長(zhǎng)時(shí)間不溶散,阻礙原料的溶出。酒石酸諾氟沙星為針狀晶體,有利于提高諾氟沙星制劑化過(guò)程中的流動(dòng)性,不易集聚成團(tuán),有助于溶出。

    2.2 差示掃描量熱法分析

    諾氟沙星、酒石酸及酒石酸諾氟沙星的差示掃描量熱法分析結(jié)果見(jiàn)圖2。

    由圖2可知,諾氟沙星在223.8℃處出現(xiàn)一個(gè)熔融吸熱峰,吸熱為 1.069 mW/mg;酒石酸在178.3℃ 處出現(xiàn)一個(gè)熔融吸熱峰,吸熱為1.787 mW/mg; 諾氟沙星-酒石酸鹽在 275.7 ℃處出現(xiàn)一個(gè)熔融吸熱峰,吸熱為0.3514 mW/mg,推測(cè)為其熔點(diǎn)。鹽熔點(diǎn)的改變是由于API和CCF之間形成氫鍵后,改變了原材料分子晶體排列,從而形成了新晶相的緣故。

    圖2 諾氟沙星、酒石酸及其鹽的DSC圖Fig.2 DSC spectra of norfloxacin, tartaric acid and their salt

    2.3 X射線(xiàn)粉末衍射分析

    諾氟沙星、酒石酸及酒石酸諾氟沙星的X射線(xiàn)衍射分析結(jié)果見(jiàn)圖3。

    圖3 諾氟沙星、酒石酸及其鹽的PXRD圖Fig.3 PXRD pattern of norfloxacin, tartaric acid and their salt

    由圖3可知:酒石酸諾氟沙星在12.799°、19.878°、24.519°和 26.802°出現(xiàn)了新的特征峰,原本歸屬于諾氟沙星的 7.920°、10.579°、22.420°和25.060°和 酒 石 酸 的 11.758°、20.877°、23.459°和25.198°的特征峰消失。圖譜顯示,酒石酸諾氟沙星的粉末衍射并不是兩種組成物諾氟沙星和酒石酸的簡(jiǎn)單疊加,而是具有明確的特征峰,符合形成鹽的特征。

    2.4 傅里葉紅外光譜分析

    紅外光譜采用溴化鉀壓片法,收集4000~400 cm-1數(shù)據(jù)。圖4為諾氟沙星、酒石酸及其鹽的傅里葉紅外光譜圖。

    圖4 諾氟沙星、酒石酸及其鹽的FTIR圖Fig.4 FTIR spectra of norfloxacin, tartaric acid and their salt

    由圖4可知,諾氟沙星與酒石酸諾氟沙星在表征C=O部分的特征譜帶1600~1750cm-1處并沒(méi)有發(fā)生明顯的改變,說(shuō)明諾氟沙星的-COOH部分是穩(wěn)定的,并沒(méi)有參與兩性離子的形成。諾氟沙星的N-H伸縮振動(dòng)位于3425 cm-1,酒石酸中-COOH的質(zhì)子轉(zhuǎn)移到諾氟沙星哌啶環(huán)上N的形成-NH2-,譜帶在較低頻率3405 cm-1出現(xiàn)。

    2.5 溶解度的測(cè)定

    采用重量法測(cè)定諾氟沙星、酒石酸諾氟沙星在純水中的溶解度,結(jié)果如表1所示。

    表1 諾氟沙星和酒石酸諾氟沙星的溶解度Table 1 Solubility Data for Norfloxacin and norfloxacin tartaric acid salt

    由表1可知,諾氟沙星通過(guò)酒石酸成鹽后,其在純水中的溶解度提高到諾氟沙星的40倍,大大提高了諾氟沙星的溶解度。然而,有限的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)很難將溶解度與晶體的結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來(lái)。酒石酸與諾氟沙星成鹽,使之成為離子型極性化合物,從而增加其溶解度。

    3 結(jié)論

    本研究采用酒石酸作為鹽形成物,通過(guò)溶液共晶法,得到酒石酸諾氟沙星。在制備鹽的過(guò)程中沒(méi)有加入其他溶劑,減少了非鹽組分對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響,減少了溶劑的負(fù)效應(yīng)。DSC測(cè)定發(fā)現(xiàn)鹽只有一個(gè)熔點(diǎn)(275.7℃),PXRD測(cè)定發(fā)現(xiàn)鹽并不是兩種組合物的簡(jiǎn)單疊加,在12.799°、19.878°、24.519°和26.802°有新的衍射角出現(xiàn);對(duì)FTIR進(jìn)一步分析,諾氟沙星哌嗪環(huán)上的-NH形成了-NH2-,紅外振動(dòng)的特征峰發(fā)生了紅移。酒石酸諾氟沙星在蒸餾水溶劑中結(jié)晶得到淡黃色柱狀結(jié)晶。酒石酸諾氟沙星的毒性以及生物相容性有待進(jìn)一步研究。

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