阿比特龍醋酸酯的合成

柯永新，薛金輝

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院， 浙江 杭州 310014）

0 引言

阿比特龍醋酸酯是一種用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的口服CPY17酶抑制劑，它通過(guò)抑制雄激素的合成關(guān)鍵酶17-α羥化酶和C17、C20-裂解酶，來(lái)抑制前列腺患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物前列腺特異性抗原（PSA）的水平[1-6]，使得腫瘤細(xì)胞萎縮，從而達(dá)到治療目的。該藥物商品名為Zytiga，化學(xué)名為 （3β）-17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3醇醋酸酯，于2011年4月28日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是繼卡巴他賽后去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療的又一突破，上市不久，便憑借良好的藥效和安全性，得到廣泛的認(rèn)可，同年7月，在歐盟上市，2015年5月進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)[7]。

目前報(bào)道的阿比特龍醋酸酯的合成路線，主要有兩條：（1）原料為去氫表雄酮醋酸酯（6）[8]，在有機(jī)堿 2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）作用下，與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，生成3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-三氟甲磺酸酯，產(chǎn)物添加Pd-Cl2（PPh3）2催化劑，與二乙基（3-吡啶基）-硼烷發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物阿比特龍醋酸酯（5），總收率48.7%。該路線步驟少，但要使用價(jià)格昂貴的三氟甲磺酸酐和二乙基（3-吡啶基）-硼烷。 （2）選用去氫表雄酮做原料（1）[9]，在硫酸肼催化下與水合肼作用，生成去氫表雄酮17-腙（2），再經(jīng)四甲基胍 （TMG）催化，與碘單質(zhì)反應(yīng)生成17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（3），再在 PdCl2（PPh3）催化下，與二乙基（3-吡啶基）-硼烷發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到阿比特龍（5），最后乙?；u基得到阿比特龍醋酸酯（6），總收率41.5%。此路線仍然要使用到二乙基（3-吡啶基）-硼烷，而且還要消耗大量的碘單質(zhì)，不經(jīng)濟(jì)不環(huán)保。

本文對(duì)以上路線的缺點(diǎn)做了工藝上的改進(jìn)，選用去氫表雄酮（1）做原料，稀硫酸催化，與水合肼縮合，添加三氯乙腈尿酸（TCCA）進(jìn)行氧化碘代，碘代產(chǎn)物（3）再與格式試劑（4）反應(yīng)，經(jīng)乙酰化得到阿比特龍醋酸酯（6），避免了二乙基（3-吡啶基）-硼烷的使用，減少了碘單質(zhì)的用量，如圖1所示。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

圖1 阿比特龍醋酸酯的合成路線

熔點(diǎn)用德國(guó)Büchi B-540熔點(diǎn)儀測(cè)定，核磁共振儀為Bruker Model AvanceⅢ500 MHz。薄層色譜使用薄層硅膠板（TLC，煙臺(tái)江友硅膠），柱層析使用200～300目柱層析硅膠（青島海洋化工），其他所用試劑均為分析級(jí)。

1.2 去氫表雄酮17-腙（2）的合成

稱取3.0 g去氫表雄酮，加入60 mL乙醇，攪拌溶解，再加入 1.83 g 水合肼（85 wt%）和 0.22 g（0.05 mmol）稀硫酸（0.25 mol/L）的混合溶液，室溫下攪拌42 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，加入60 mL水，攪拌0.5 h，再放入300 mL水中自然析晶2 h，過(guò)濾，濾餅用水洗滌3次，收集濾餅，干燥得到白色固體粉末 3.08 g，收率 98%，mp：203 ℃～206 ℃，HPLC 檢測(cè)純度 99%，（文獻(xiàn)[10]：收率 98%，mp：204℃ ～206℃）。

表 征數(shù) 據(jù)：1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 5.36～5.37 （m， 1H， 6-H）， δ 4.76 （s， 2H， NH），δ 3.50 ～ 3.55 （m， 1H， 3α-H），1.04（s， 3H，18-H），0.87（s， 3H， 19-H）.

1.3 17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（3）的合成

稱取碘單質(zhì) 0.8 g（3.3 mmol），溶解在 80 ml無(wú)水乙醚中，攪拌溶解，降溫至0℃，緩慢加入TCCA 0.9 g （3.7 mmol）， 控溫 0 ℃滴加四甲基胍（TMG）2.0 g（16.8 mmol），攪拌均勻，開(kāi)始滴加去氫表雄酮腙（1.0 g，3.3 mmol）的四氫呋喃（35 mL）溶液，控制反應(yīng)溫度0℃～5℃，滴加結(jié)束后，撤去冰浴，室溫下反應(yīng)1 h，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液旋干溶劑，得到的油狀物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下90℃加熱4 h，加入適量乙酸乙酯回流，過(guò)濾，濾液分別用弱酸性的水，飽和食鹽水，純水洗滌，收集有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，得到黃色固體 1.3 g，乙醇：水=2∶1 重結(jié)晶，得到淡黃色固體 1.1 g，收率 83%，mp：172 ℃～175 ℃，（文獻(xiàn)[10]：收率 76%，mp：175 ℃ ～176 ℃）。

表征數(shù)據(jù)：1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 6.14～6.15 （m， 1H， 16-H）， δ 5.35～5.36 （m， 1H，6-H），δ 3.49～3.57（m， 1H， 3α-H），δ 1.04（s， 3H，18-H），δ 0.76 （s， 3H， 19-H）.

1.4 3-吡啶溴化鎂（4）的合成

取5.0 g 3-溴吡啶，加入50 mL無(wú)水四氫呋喃，氬氣保護(hù)，室溫下攪拌，緩慢滴加32 mL（1 mol/L）異丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌3 h，得到3-吡啶溴化鎂的溶液，備用。

1.5 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（5）的合成

取 1.67 g（9 mmol）3-吡啶溴化鎂，加入 50 mL DMF，攪拌均勻，加入 1.76 g（4.5 mmol）17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，0.06 g 四 （三苯基磷）鈀，35℃反應(yīng)6 h，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束，加入0.5 mol/L 稀鹽酸調(diào)節(jié) pH=2，室溫?cái)嚢?0.5 h，加入乙酸乙酯和水各50 mL，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)水層pH=8，乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)短硅膠柱，濾液旋干后，得淡黃色固體，正己烷重結(jié)晶，得到白色固體1.10 g，收率75%，mp：229～233 ℃ ，（文獻(xiàn)[10]：收率 60%，mp：228℃ ～229℃）。

表征數(shù)據(jù)：1H NMR（500 MHz， CDCl3） δ 8.63（s，1H， Py 2-H），δ 8.46 （s，1H， Py 6-H），δ 7.65～7.66 （d， 1H， J=7.85 Hz， Py 4-H），δ 7.22～7.24 （dd， 1H， J1=7.40 Hz， J2=4.40 Hz Py 5-H），δ 5.99～6.00 （m， 1H， Py 16-H）， δ 5.39～6.40 （m，1H， Py 6-H）， δ 3.51～3.57 （m， 1H， Py 3α-H），δ 1.07（s， 3H，18-H），δ 1.05 （s， 3H， 19-H）.

1.6 阿比特龍醋酸酯（6）的合成

取 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇0.101 g（0.29 mmol），依次加入乙醚 5 mL，三乙胺0.047 g （0.46 mmol），4-二甲氨基吡啶 0.2 mg，攪拌均勻，再加入乙酰氯 0.024 g（0.31 mmol），室溫下攪拌7 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，抽濾，濾液濃縮，PE：EA=15：1 過(guò)柱處理，得到白色固體 0.100 g，收率 90%，mp：144 ℃ ～146 ℃，（文獻(xiàn)[10]： 收率84%，mp：142℃ ～144 ℃）。

表征數(shù)據(jù)：1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ 8.63（s， 1H， Py 2-H）， δ 8.46 （s， 1H， Py 6-H）， δ 7.68～7.70 （dd，1H， J1=7.85 Hz， J2=1.65 Hz Py 4-H），δ 7.24～7.26 （m，1H，Py 5-H）， δ 6.01～6.02（m， 1H， Py 16-H）， δ 5.42～6.43 （d， 1H， J=5.1 Hz Py 6-H），δ 4.60～4.65 （m，1H， Py 3α-H），δ 2.04 （s， 3H， CH3CO），δ 1.09 （s， 3H，18-H），δ 1.05 （s， 3H， 19-H）.

2 結(jié)論

本路線重點(diǎn)在于利用氧化碘化反應(yīng)，使得碘單質(zhì)的用量減半，氧化劑TCCA廉價(jià)易得，投料操作簡(jiǎn)單； 在 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成上，利用3-吡啶溴化鎂替代了價(jià)格昂貴的二乙基 （3-吡啶基），且能夠獲得較好收率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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