難治性噬血細胞綜合征并發(fā)多臟器功能衰竭一例ICU搶救體會

王旖君，張禎，李財峰，張營，高瑩，王昭，王志強△

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由活化的淋巴細胞和組織細胞增殖失控并分泌大量炎性細胞因子而引起的過度炎癥反應［1］，較為罕見，但病死率很高［2］。其病情兇險，診斷困難，患者可很快死于感染和多臟器功能衰竭［3］。一般認為在初次常規(guī)或重新強化治療2～4周后患者的臨床癥狀和實驗室檢查指標無明顯改善甚至惡化即可歸為難治性HPS的范疇，超過該時限的延誤很有可能導致病情加重、甚至死亡等不良后果［4］。因此，不少學者提出了挽救性治療的理念與及時治療的必要性［5］。本文是對天津醫(yī)科大學總醫(yī)院重癥醫(yī)學科成功搶救的1例難治性HPS并發(fā)多臟器功能衰竭患者所做的回顧性綜合報告，不僅完整回顧了整個救治過程，還特別依據(jù)挽救性治療的理念對該患者進行了臨床實踐，旨在探討重癥難治性HPS在重癥監(jiān)護病房（ICU）搶救中的策略與體會。

1 臨床資料

患者 女，29歲。主因間斷發(fā)熱2周，周身皮疹3 d，于2014年9月15日入住天津醫(yī)科大學總醫(yī)院感染免疫科。2周前，患者出現(xiàn)低熱，體溫37.8℃左右，同時發(fā)現(xiàn)頸部及腹股溝淋巴結稍大，自認為“感冒”，未進行特殊處理。3 d前體溫波動增大，最高達38.5℃，自服退熱藥無緩解?；颊咦愿蓄i部淋巴結有所增大，伴周身散在皮疹，故以“上呼吸道感染，傳染性單核細胞增多癥?血液系統(tǒng)惡性腫瘤？結締組織??？”等為初步診斷收住院。既往體健，育有一子，無毒物接觸史。入感染科之時，持續(xù)表現(xiàn)為中等度發(fā)熱，體溫波動明顯，介于37.0～38.5℃。查體見頸部及腹股溝淋巴結如綠豆樣大小，周身散在點狀粟粒樣皮疹。懷疑病毒性上呼吸道感染，予甲基潑尼松龍40 mg每天1次；噴昔洛韋500 mg每12 h 1次，對癥處理后好轉，體溫恢復正常，于2014年9月30日出院。出院后1周，患者于家中受涼后再度出現(xiàn)高熱，體溫達39.5℃，于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院感染免疫科門診檢查發(fā)現(xiàn)白細胞、血小板有明顯減低趨勢，并出現(xiàn)肝功能明顯異常?；颊哂?014年10月3日主因“發(fā)熱伴周身皮疹加重2 d”，擬定診斷與前次住院相同，再次入住感染免疫科。當時實驗室檢查表現(xiàn)出“血三系”（血紅蛋白、白細胞、血小板）進行性下降，肝功能惡化，凝血異常。綜合治療1周余，延用激素控制炎癥，吲哚美辛降溫，噴昔洛韋、膦甲酸鈉抗病毒的基礎上，聯(lián)合美羅培南、萬古霉素、卡泊芬凈、哌拉西林他唑巴坦等抗細菌真菌感染，并于2014年10月10日及10月11日2次行血漿置換治療，每次血漿用量約1 500 mL。但體溫無改善，仍持續(xù)高熱39℃以上，并呈現(xiàn)多臟器損害狀態(tài)。次日行PET-CT檢查：肝脾明顯腫大，尤以脾臟突出，有特征性放射性濃集表現(xiàn)，見圖1、2；經全院會診后于2014年10月13日轉入重癥醫(yī)學科。

患者轉入重癥醫(yī)學科后，體格檢查：體溫（T）38.3℃，心率（HR）82次/min，呼吸（R）17次/min，無創(chuàng)血壓（NIBP）122/67 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧飽和度（SpO2）1（鼻導管吸氧5 L/min）；神志清，但精神差，煩躁不安；皮膚黏膜及鞏膜明顯黃染，周身散在皮疹及出血點；雙側頸前、頸后及腹股溝淋巴結呈進行性腫大，最大的如蠶豆大小。腹部膨隆、腹圍102 cm（體健時約80 cm），又以左上腹脾區(qū)腫脹明顯；雙下肢水腫（+++）。血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）0.7×109/L，紅細胞計數(shù)（RBC）1.03×1012/L，血紅蛋白（Hb）50 g/L，血小板計數(shù)（PLT）15×109/L；肝功能檢查：纖維蛋白原（FIB）0.55 g/L；乳酸脫氫酶（LDH）1 607 U/L，總膽紅素（TBIL）126.3 μmol/L，總蛋白（TP）45 g/L，白蛋白（ALB）19 g/L，丙氨酸轉氨酶（ALT）97 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）439 U/L，血清鐵蛋白（SF）1.032×105μg/L；NK細胞活性15.46%（正常參考值15.11%～26.91%）；可溶性IL-2受體（sCD25）＞44 000 ng/L（正常參考值＜6 400 ng/L）；EB病毒DNA復制載量6.67×106拷貝/mL（正常參考值＜400拷貝/mL）；查風濕免疫全項、降鈣素原（PCT）、G試驗未見異常?？紤]患者嚴重粒細胞缺乏，免疫力低下，給予重癥監(jiān)護，冰毯物理降溫，輸注新鮮全血，血小板、白蛋白、纖維蛋白原等血液支持治療，抗細菌與抗病毒藥物聯(lián)合應用。但患者仍間斷高熱體溫39℃以上，血象繼續(xù)惡化，嚴重凝血功能異常，周身大面積瘀斑與出血點，以胸、背部為著。同時，心肌酶顯著升高，磷酸肌酸激酶（CK）450 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）65 U/L，肌鈣蛋白T（cTnT）0.18 μg/L，伴陣發(fā)室性心律失常。

本例患者在ICU中臨床特征存在的一些特異性表現(xiàn)，歸納如下：（1）發(fā)熱：體溫39℃持續(xù)1周以上。（2）中度脾腫大（肋緣下5 cm），PET-CT有特征性放射性濃集表現(xiàn)。（3）Hb 50 g/L，PLT 15×109/L（最低達3×109/L），WBC 0.7×109/L，明顯的“血三系”減低；骨穿示骨髓粒紅系增生，但未見噬血現(xiàn)象。（4）低纖維蛋白原血癥：FIB 0.55 g/L。（5）NK細胞活性較低：NK細胞活性15.46%。（6）高鐵蛋白血癥：SF 1.032×105μg/L。（7）可溶性IL-2受體水平明顯升高：sCD25＞44 000 ng/L。（8）EB病毒DNA復制載量顯著升高，達6.67×106拷貝/mL。根據(jù)HLH-2004診斷標準［6］，經津京兩地專家多次會診，最終確診為EB病毒相關性組織淋巴細胞性噬血綜合征。

2 治療體會與關鍵點

2.1 初治 患者轉入重癥醫(yī)學科后，WBC最低0.12×109/L，處于粒細胞缺乏狀態(tài)，有極高的感染風險。為預防感染，將患者轉至ICU層流正壓病房。盡管感染風險極高，但由于病情進展極快，經慎重考慮，仍于轉入3 d后（2014年10月16日）給予依托泊苷（etoposide，VP-16，江蘇恒瑞醫(yī)藥）150 mg靜脈滴注化療1次。輔以甲基潑尼松龍40 mg每12 h 1次，連續(xù)應用3 d。但是，患者體溫仍每日最高達39℃以上，精神食欲差，出血傾向加重，腹部皮下多發(fā)自發(fā)性血腫，黃疸加重。在一系列抗感染，保肝降酶，補充血制品，控制心律失常等對癥綜合治療下，2014年10月22日查WBC恢復到4.13×109/L，Hb 115 g/L，PLT 42×109/L，F(xiàn)IB 2.57 g/L，ALB補充到40 g/L，ALT 36 U/L，AST 113 U/L，SF 1.707×104μg/L，肌酐（Cr）正常范圍，EB病毒DNA復制載量1.18×104拷貝/mL，較轉入時6.67×106拷貝/mL有明顯降低。但TBIL升至328.8 μmol/L，血氨（NH3）101 μmol/L，考慮出現(xiàn)早期肝功能衰竭，于2014年10月24日及10月25日緊急行血液膽紅素灌流吸附治療后，TBIL暫時降至178.3 μmol/L，SF 9.884×103μg/L。

2.2 挽救治療一 由于患者病情未見明顯好轉，綜合津京兩地專家的會診意見與指南建議，考慮患者為難治性噬血細胞綜合征。故于轉入ICU層流正壓病房13 d后（2014年10月26日）患者各臟器功能暫時穩(wěn)定的條件下，決定采用挽救性治療方案，即在原有的化療方案基礎上調整為以阿霉素類為主體的聯(lián)合化療方案。應用VP-16 150 mg聯(lián)合脂質體阿霉素20 mg各1次治療，同時應用甲基潑尼松龍820 mg每天1次靜脈沖擊，連用3 d。該方案實施后僅2 d，患者情況明顯穩(wěn)定好轉，體溫基本控制于37℃左右，食欲好轉，皮下出血明顯減輕，黃疸明顯減輕。

2.3 病情平穩(wěn)與再燃復治 隨后于2014年11月3日及11月13日，查EB病毒DNA復制載量下降至1.18×103拷貝/mL和＜400 拷貝/mL（實測值63.0）；SF 4.44×103μg/L和3.47×103μg/L，提示患者在化療和初次挽救性治療后病毒復制得到了有效的控制。延續(xù)治療給予VP-16 150 mg每周1次。

但患者于2014年11月14日再次出現(xiàn)體溫升高，達39℃。復查發(fā)現(xiàn)，再次出現(xiàn)白細胞與血紅蛋白下降，WBC 3.09×109/L，Hb 108 g/L。腹CT示脾明顯增大，腹壁多發(fā)血腫；2014年11月20日復查發(fā)現(xiàn)EB病毒DNA復制載量反跳，升至4.13×104拷貝/mL。北京專家根據(jù)EB病毒復制量增加及血液系統(tǒng)再變，考慮噬血再燃。再次給予挽救方案化療的同時，建議積極準備干細胞移植，同時因血液系統(tǒng)疾病化療后感染風險高，予抗生素升級處理。

2.4 挽救治療二 于2014年11月20日和11月22日，分別給予VP-16 150 mg和脂質體阿霉素20 mg各1次。同時，靜脈應用大劑量甲基潑尼松龍沖擊，820 mg每天1次，共3 d。1周后沿用VP-16 150 mg鞏固效果，此后血常規(guī)及凝血功能，肝腎功能再次恢復至正常，黃疸消失，生命體征平穩(wěn)，體溫、二便正常，可正常進食及基本生活自理。以上均表明在ICU的一系列治療下，血液系統(tǒng)病變得到了有效控制。但是，患者EB病毒DNA復制載量（1.3×104拷貝/mL）和鐵蛋白（5.45×103μg/L）仍持續(xù)高位，顯示噬血再燃，尚無緩解。結合患者治療體會與當時臟器功能恢復情況：血常規(guī)及凝血功能大致正常，肝腎功能基本正常，各項生命體征平穩(wěn)，體能明顯恢復（可自行下床活動），故在1周后轉往?？漆t(yī)院行造血干細胞移植治療，以期從病因根治噬血細胞綜合征。

2.5 ICU輔助治療體會 首先是感染防控?；颊邍乐匕准毎狈Γ琖BC最低0.12×109/L，且經過多次化療。但是，依托ICU嚴格的無菌操作與消毒隔離措施，配合層流病房隔離及ICU高水平護理管控，多次復查PCT、G試驗等感染指標及影像學均未發(fā)現(xiàn)明顯感染征象，取得了理想的預期效果。其次是及時的血液治療支持?；颊邍乐刎氀惓?，PLT最低15×109/L，F(xiàn)IB最低0.55 g/L，且全身多發(fā)片狀皮下出血，腹部皮下多發(fā)自發(fā)性血腫，給予輸注大量新鮮全血，補充纖維蛋白原、冷沉淀及血小板，同時在凝血嚴重異常條件下，多學科配合，精準定位，建立深靜脈搶救通路。第三是有效的臟器功能支持。患者有嚴重的臟器損害，實施挽救化療方案前就出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)，TBIL升至328.8 μmol/L。通過床旁血液凈化，膽紅素吸附，ICU綜合搶救技術最大限度地保證了患者在治療期間的臟器承載能力。同時，床旁超聲心動、CT、磁共振等影像技術，對評估心肺腦功能，從而對癥保護心肌、氣道，降低化療藥物的心肌和肺間質損害起到了巨大的作用。最后，病情監(jiān)控指標的選取至關重要。針對患者病情連續(xù)監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能，尤其針對噬血細胞綜合征連續(xù)監(jiān)測SF及EB病毒DNA復制載量，對挽救性治療方案的選擇、調整和升級起到了關鍵的導向性意義。將患者病情變化及治療過程簡要總結如下，見表1。

3 討論

HPS又名噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是由活化的淋巴細胞和組織細胞增殖失控并分泌大量炎性細胞因子（形成細胞因子風暴）而引起的過度炎癥反應，使患者處于一種嚴重的炎癥狀態(tài)，可危及生命；主要癥狀和體征是長期發(fā)熱、肝脾腫大和全血細胞減少。特征性生化標志物包括血三酰甘油、鐵蛋白升高，纖維蛋白原降低等［1］。根據(jù)HLH-2004診斷標準，分子生物學診斷符合噬血細胞綜合征或以下8項中滿足5項即可診斷：（1）發(fā)熱。持續(xù)時間＞7 d，體溫＞38.5℃。（2）脾臟腫大（肋緣下≥3 cm）。（3）血細胞減少（外周血三系中至少有兩系以上減少）。Hb＜90 g/L（＜4周的嬰兒Hb＜100 g/L），PLT＜100×109/L，N＜1.0×109/L，且非骨髓造血功能減低所致。（4）高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥。空腹三酰甘油≥3.0 mmoL/L，F(xiàn)IB≤1.5 g/L。（5）骨髓、脾臟或淋巴結中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象。（6）NK細胞活性減低或缺失。（7）高鐵蛋白血癥。SF≥500 μg/L。（8）sCD25水平明顯升高［6］。其中血清sCD25及外周血NK細胞活性檢測是HPS重要的輔助診斷指標［7］。本例患者符合以上診斷標準多達6項。

HPS包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，兩者均以全身性炎癥、嚴重的細胞因子風暴和免疫介導的器官損傷為特征。原發(fā)性噬血細胞綜合征是由參與顆粒介導的細胞毒作用的基因突變引起的，繼發(fā)性噬血細胞綜合征發(fā)生于感染，惡性腫瘤或自身免疫性/自身炎性疾病的情況下［8］，其中感染相關性HPS極為常見。許多病原體與HPS有關。在這些病原體中，與皰疹病毒家族，特別是與巨細胞病毒和EB病毒感染相關的HPS最為常見，而EB病毒被認為是最常引起感染相關性HPS的病原體［9］。HPS的治療策略主要分為短期策略和長期策略。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性HPS，患者最初都以全身性過度炎癥反應為主要特征，因此短期策略都是以控制過度炎癥為主；而長期策略則以糾正潛在的免疫缺陷為主［10］，包括進行異基因造血干細胞移植來糾正缺陷基因（原發(fā)性HPS）以及積極控制原發(fā)?。ɡ^發(fā)性HPS）［4］。

Tab.1 Changes of disease and the process of treatment表1 病情變化及治療過程

第1個HPS國際治療標準（HLH-94治療方案）是1994年由國際組織細胞協(xié)會HLH研究小組提出的，該方案包括用免疫抑制劑和細胞毒藥物進行的初始強化治療8周，目的是誘導處于活動狀態(tài)的疾病緩解，故也可稱為誘導治療［11］。具體方案為應用VP-16聯(lián)合地塞米松，同時，鞘內注射甲氨蝶呤被推薦用于進行性神經癥狀和（或）持續(xù)存在異常腦脊液檢查結果的患者。8周后，患者可以繼續(xù)治療或停止治療，或進行allo HSCT［12］。而如今，HLH-2004治療方案已經成為HPS治療新的主流，其中仍包含前8周的誘導治療，具體方案為VP-16聯(lián)合地塞米松及環(huán)孢素，部分中樞神經系統(tǒng)受累的患者可給予鞘內注射甲氨蝶呤和潑尼松龍。誘導治療后可轉為維持治療［6］。對于EB病毒感染相關噬血細胞綜合征（EBV-HLH），其診斷需符合HPS診斷標準、存在EB病毒感染證據(jù)（血清EB病毒DNA復制載量升高可確診EB病毒感染），同時除外原發(fā)性HPS及淋巴瘤相關HPS等原發(fā)?。?3］，病情復雜，治療棘手，雖然是病毒感染，但在目前，抗病毒治療在EBV-HLH治療中的作用仍有待明確［14］。VP-16能夠強烈地抑制拓撲異構酶2，從而導致病毒的雙鏈DNA斷裂［15］。目前在其治療藥物的選擇中有著不可替代的作用。

對于難治性噬血細胞綜合征，目前沒有公認的診斷標準，一般認為在初次常規(guī)或重新強化治療2～4周后患者的臨床癥狀和實驗室檢查指標無明顯改善甚至惡化即可歸為難治性HPS的范疇，超過該時限的延誤治療很有可能導致病情加重、甚至死亡等不良后果［4］。因此，不少學者提出了挽救性治療的理念與及時治療的必要性［5］，但目前尚無統(tǒng)一方案。值得一提的是，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院進行了第1個關于成人難治性HPS的前瞻性臨床研究［16］；對63例難治性HPS患者給予脂質體阿霉素聯(lián)合VP-16及甲基潑尼松龍（DEP）作為挽救治療方案；結果顯示，完全緩解17例（27.0%），部分緩解31例（49.2%），總體反應率為76.2%（48/63）；對DEP無反應的患者在搶救治療后4周內死亡，48例獲得完全或部分緩解的患者中有29例在隨后的化療、allo HSCT或脾切除術后存活。這項研究表明DEP方案是成人難治性HPS的有效挽救方案［17］。除此之外，血漿置換也是快速清除血清中大量炎性細胞因子的可靠而有效的治療方法［18］。

HPS病情兇險，診斷困難，患者可很快死于感染和多臟器功能衰竭。有研究指出，大多數(shù)HPS病例死亡均發(fā)生于前8周［3］。所以在HPS治療的早期，不管患者是處于誘導治療還是處于挽救治療階段，及時而有力的支持治療必不可少。本例患者搶救成功的關鍵點不僅僅是抓住了初治的早期以及挽救治療的及時性、有效性，更是與感染的治療與預防，血液系統(tǒng)功能維護，重要臟器功能的保護，營養(yǎng)補充與身體內環(huán)境的穩(wěn)定等方面密不可分。例如患者短期內肝功能迅速惡化，黃疸，腹脹，“血三系”明顯減低，凝血功能嚴重異常，全身出血傾向等危機的應對和處理：在TBIL急劇上升時及時進行了血液凈化及血液灌流，減輕了高膽紅素血癥的全身損害，為治療贏得了寶貴的時間；在血小板、纖維蛋白原極低，嚴重出血傾向時及時有效地進行了B超引導下深靜脈穿刺置管，為后期化療及支持治療提供了重要保障。以上這些都充分體現(xiàn)了ICU的價值所在。在阿霉素類藥物化療期內曾出現(xiàn)心肌損害所致的惡性心律失常，正是ICU的實時監(jiān)護，使病情得以及時發(fā)現(xiàn)和處理，化解了對生命的威脅。在中性粒細胞缺乏情況下的化療，嚴重感染導致死亡風險極高，但患者的搶救治療始終于ICU而非普通病房中進行，依托ICU強大的臟器支持能力和細致專業(yè)的監(jiān)護、護理以及評估體系，最終成功避免了患者因多臟器衰竭及嚴重感染而導致的不良后果，為后期造血干細胞移植爭取到了時間。

總之，在及時正確治療原發(fā)病的基礎上，諸如挽救性治療等新理念的引入，對HPS的綜合救治給我們以深刻的體會。同時，有效的感染控制和全面的臟器支持，可明顯改善HPS的階段性治療結局，為HPS患者的存活提供可能。這也為HPS的治療理論提供了新的嘗試。

（圖1、2見插頁）

Fig.1 PET-CT images suggest the increased metabolism in spleen and bone marrow,and no signs of the malignant solid tumor圖1 PET-CT示脾及骨髓代謝彌漫增高，未見惡性實體腫瘤征象

Fig.2 PET-CT images show characteristic radioactive concentration圖2 PET-CT有特征性放射性濃集表現(xiàn)

Fig.1 Bone window圖1 骨窗

［1］ Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Annu Rev Med，2007，166（2）：233-246.doi：10.1146/annurev-med-041610-134208.

［2］ Mehta RS， Smith RE. Hemophagocytic lymphohistiocytosis （HLH）：a review of literature［J］. Med Oncol，2013，30（4）：740.doi：10.1007/s12032-013-0740-3.

［3］王旖旎，王昭，吳林，等.多中心72例噬血細胞綜合征診療分析［J］.中華血液學雜志，2009，30（12）：793-798.Wang YN，Wang Z，Wu L，et al.A multicenter retrospective analysis of diagnosis and treatment of 72 hemophagocytic syndrome patients［J］.Chinese Journal of Hematology，2009，30（12）：793-798.doi：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2009.12.001.

［4］黃文秋，王旖旎，王昭.噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥的治療進展［J］.臨床薈萃，2014，29（10）：1147-1150.Huang WQ，Wang YN，Wang Z. Treatment advance in hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.Clinical Focus，2014，29（10）：1147-1150.

［5］Marsh RA，Allen CE，Mcclain KL，et al.Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab［J］.Pediatr Blood Cancer，2013，60（1）：101-109.doi：10.1002/pbc.24188.

［6］Henter JI，Horne A，Aricó M，et al.HLH-2004：Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.Pediatr Blood Cancer，2007，48（2）：124-131.

［7］王菱菱，胡昳歆，陳緯鳳，等.可溶性IL-2受體及NK細胞活性在噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥中的意義［J］.中國實驗血液學雜志，2012，20（2）：401-404.Wang LL，Hu YX，Chen WF，et al.Significance of soluble interleukin-2 receptor and NK cell activity in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.Journal of Experimental Hematology，2012，20（2）：401-404.

［8］Brisse E， Wouters CH， Matthys P. Hemophagocytic lymphohistiocytosis（HLH）：A heterogeneous spectrum of cytokinedriven immune disorders［J］.Cytokine Growth Factor Rev，2015，26（3）：263-280.doi：10.1016/j.cytogfr.2014.10.001.

［9］Rosado FG，Kim AS.Hemophagocytic lymphohistiocytosis：an update on diagnosis and pathogenesis［J］.Am J Clin Pathol，2013，139（6）：713-727.doi：10.1309/AJCP4ZDKJ4ICOUAT.

［10］Janka GE，Lehmberg K.Hemophagocytic lymphohistiocytosis：pathogenesis and treatment［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2013，2013：605-611.doi：10.1182/asheducation-2013.1.605.

［11］Henter JI，Aricò M，Egeler RM，et al.HLH-94：a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis.HLH study Group of the Histiocyte Society［J］.Med Pediatr Oncol，1997，28（5）：342-347.

［12］Trottestam H，Horne A，Aricò M，et al.Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis：long-term results of the HLH-94 treatment protocol［J］.Blood，2011，118（17）：4577-4584.doi：10.1182/blood-2011-06-356261.

［13］衛(wèi)青，王昭.EB病毒相關噬血細胞綜合征研究進展［J］.中國實驗血液學雜志，2011，19（6）：1541-1544.Wei Q，Wang Z.Research advance on Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis-Review ［J］.Journalof Experimental Hematology，2011，19（6）：1541-1544.

［14］Imashuku S. Treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis（EBV-HLH）；update 2010［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2011，33（1）：35-39.doi：10.1097/MPH.0b013e3181f84a52.

［15］HandeKR.Etoposide：fourdecadesofdevelopmentofa topoisomerase Ⅱ inhibitor［J］.Eur J Cancer，1998，34（10）：1514-1521.

［16］王旖旎，王昭.《Multicenter study of combination DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis》解讀——難治性噬血細胞綜合征挽救治療的臨床探索［J］.臨床血液學雜志，2016，29（5）：351-353.Wang YN，Wang Z.Comments on“Multicenter study of combination DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis”——Clinical exploration of salvage therapy for patients with refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.Journal of Clinical Hematology，2016，29（5）：351-353.doi：10.13201/j.issn.1004-2806.2016.05.001.

［17］Wang Y，Huang W，Hu L，et al.Multicenter study of combination DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.Blood，2015，126（19）：2186-2192.doi：10.1182/blood-2015-05-644914.

［18］Hoshi K，Matsuda M，Ishikawa M，et al.Successful treatment of fulminant pulmonary hemorrhage associated with systemic lupus erythematosus［J］.Clin Rheumatol，2004，23（3）：252-255.