• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基質(zhì)相互作用蛋白分子1在腫瘤發(fā)生發(fā)展和臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

    2018-07-04 13:12:26胡金萌王健
    天津醫(yī)藥 2018年6期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞系癌細(xì)胞前列腺癌

    胡金萌,王健

    腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不是一個(gè)單一的過(guò)程,而是多因素、多步驟共同作用的結(jié)果。已有研究結(jié)果表明基質(zhì)相互作用蛋白分子1(STIM1)參與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程[1]。STIM1是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)上的鈣離子(Ca2+)傳感器,是調(diào)控鈣池操縱性鈣內(nèi)流(storeoperated calcium entry,SOCE)的重要組成部分[2-3]。而Ca2+信號(hào)是細(xì)胞代謝中重要的第二信使[4],參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和遷移[4-7]。抑制腫瘤細(xì)胞中STIM1的活化,可以抑制STIM1依賴(lài)性Ca2+信號(hào)的傳導(dǎo),進(jìn)而抑制多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,如乳腺癌[8]、宮頸癌[9]、結(jié)直腸癌[10-11]、前列腺癌[12]、肝癌[13]、頭頸部鱗癌[14]、肺癌[15]和子宮內(nèi)膜癌[16]。本文就STIM1結(jié)構(gòu)、其與Ca2+的相互作用機(jī)制及促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制作一綜述。

    1 STIM1蛋白結(jié)構(gòu)

    STIM1是一種分子質(zhì)量為90 ku的Ⅰ型跨膜蛋白,其基因定位于人染色體11p15.5[17]。STIM1包含3個(gè)區(qū)域,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)域、跨膜區(qū)域(TM)和胞漿區(qū)域。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)域包含信號(hào)肽、N-末端、EF-手形結(jié)構(gòu)(EF-hand)和SAM(Sterile α Motif)結(jié)構(gòu)域,其中EF-hand和SAM區(qū)(EF-SAM)是Ca2+結(jié)合域??缒^(qū)域則主要將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣庫(kù)清空的信號(hào)以構(gòu)象變化方式傳導(dǎo)到STIM1蛋白的胞質(zhì)部分。胞漿區(qū)域含有多個(gè)螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域(Coiled-coil 1~3,CC1~3),參與STIM1構(gòu)象變化,并介導(dǎo)依賴(lài)性失活的ID區(qū)、富含絲氨酸和脯氨酸的S/P結(jié)構(gòu)域以及C-末端賴(lài)氨酸富集的K區(qū),見(jiàn)圖1[6,18-19]。EF-SAM主要由10個(gè)α螺旋和2個(gè)β折疊組成(圖2a);EF-SAM與Ca2+結(jié)合后形成一個(gè)緊湊的實(shí)體(圖2b);EF-hand與疏水性SAM殘基(F108、L199、L195)相互作用,該位點(diǎn)突變可致Ca2+與EF-hand脫離(圖2c);Ca2+耗盡的EF-SAM呈分散的低聚物(圖2d)[18]。

    Fig.1 Schematic representation of structures of STIM1[18]圖1 STIM1結(jié)構(gòu)示意圖[18]

    Fig.2 Structural characteristics of EF-SAM[18]圖2 EF-SAM結(jié)構(gòu)示意圖[18]

    2 STIM1對(duì)Ca2+的調(diào)控機(jī)制

    Ca2+是細(xì)胞增殖、分化、基因轉(zhuǎn)錄等生命活動(dòng)的重要信使分子,ER鈣池排空會(huì)激活細(xì)胞膜表面的鈣池操縱性鈣通道(SOCs)開(kāi)放,所形成的SOCE是非興奮細(xì)胞調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡的重要途徑[20]。SOCE即細(xì)胞內(nèi)Ca2+損耗后引發(fā)的細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的過(guò)程。SOCE由SOCs介導(dǎo)完成,存在于各種類(lèi)型的細(xì)胞中,在腫瘤的生長(zhǎng)、抗凋亡、遷移及免疫逃逸中起到重要作用[21-23]。當(dāng)ER腔內(nèi)Ca2+存儲(chǔ)充盈時(shí),STIM1分子以單聚體形式均勻分布于ER;隨著ER腔內(nèi)Ca2+的耗盡,EF-SAM結(jié)構(gòu)域構(gòu)象發(fā)生變化,疏水性增加,EF-SAM由單聚體轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定的低聚物,導(dǎo)致STIM1分解,SOCE停止[17]。其大致過(guò)程為:細(xì)胞外信號(hào)分子激活細(xì)胞膜表面受體,活化磷脂酶C(PLC),使2,4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)裂解為1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二?;视停―AG)。IP3與ER上的IP3-受體結(jié)合,激活ER鈣池釋放Ca2+,ER中Ca2+濃度降低致使Ca2+從EF-hand脫離,Ca2+排空信號(hào)激活STIM1,有活性的STIM1二聚體激活鈣釋放激活鈣通道(CRAC),細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)ER再充滿Ca2+,Ca2+重新結(jié)合EF-hand,STIM1失活,Ca2+內(nèi)流停止[9]。STIM1作為SOCE重要的組成分子,是細(xì)胞主動(dòng)吸收Ca2+的重要分子[24]。

    3 STIM1與腫瘤

    3.1 STIM1與肝癌 缺氧和細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變是癌癥的基本特征。STIM1與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α相互作用促進(jìn)肝癌細(xì)胞的形成[13]。Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn),肝癌細(xì)胞中HIF-1α和STIM1的表達(dá)水平明顯高于正常肝細(xì)胞:將人類(lèi)肝癌HepG2和Huh7細(xì)胞暴露于不同濃度氧氣中24 h后觀察發(fā)現(xiàn),缺氧暴露會(huì)導(dǎo)致HIF-1α和STIM1表達(dá)上調(diào),腫瘤細(xì)胞增殖增加,且HIF-1α和STIM1的表達(dá)呈正相關(guān)。HIF-1α通過(guò)與STIM1啟動(dòng)子直接結(jié)合,促進(jìn)肝癌細(xì)胞中STIM1的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),并促進(jìn)SOCE發(fā)生[25],而SOCE是人類(lèi)肝癌細(xì)胞系增殖過(guò)程中Ca2+內(nèi)流的主要類(lèi)型[26]??梢?jiàn)STIM1在肝癌細(xì)胞形成中起到重要作用。

    3.2 STIM1與前列腺癌 STIM1在前列腺癌進(jìn)展中起雙重作用。一方面,STIM1過(guò)表達(dá)可促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移;另一方面,STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)加速腫瘤細(xì)胞衰老[27]。EMT是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制,在EMT過(guò)程中,腫瘤細(xì)胞失去上皮特征并獲得間質(zhì)表型特征,上皮標(biāo)記蛋白如E-鈣黏蛋白表達(dá)下降,間質(zhì)標(biāo)記蛋白如波形蛋白和N-鈣黏蛋白的表達(dá)增加,促進(jìn)EMT現(xiàn)象發(fā)生[28-31]。Xu 等[27]研究了 BPH-1、LNCaP、DU145 和PC3這4種細(xì)胞系,BPH-1是一種增生細(xì)胞,后3種均為前列腺癌細(xì)胞。該研究發(fā)現(xiàn),STIM1在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于BPH-1;且在過(guò)表達(dá)STIM1的DU145細(xì)胞中,E-鈣黏蛋白表達(dá)降低,N-鈣黏蛋白等表達(dá)顯著增加,提示EMT發(fā)生,細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移;該研究還發(fā)現(xiàn)在過(guò)表達(dá)STIM1的前列腺癌DU145-STIM1-YFP、PC3-STIM1-YFP細(xì)胞中,大而長(zhǎng)的低密度紡錘體(細(xì)胞衰老的重要標(biāo)志)增加,癌細(xì)胞凋亡增加;而當(dāng)敲低STIM1基因表達(dá)時(shí),DU145和PC3細(xì)胞系中的衰老細(xì)胞顯著減少。

    3.3 STIM1與結(jié)直腸癌 微小RNA(miRNAs)是一類(lèi)非編碼的小RNA,與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[32-33]。研究表明,STIM1是miR-185的直接靶點(diǎn),miR-185可上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中STIM1的表達(dá);STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移增加,而沉默STIM1基因表達(dá)后,直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移減少[1]。Zhang等[1]研究了SW480、SW620等4種結(jié)直腸癌細(xì)胞系中miR-185與STIM1表達(dá)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)SW620中miR-185表達(dá)上調(diào)可增加E-鈣黏蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá),降低波形蛋白和纖連蛋白的表達(dá),且癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移減少;證實(shí)miR-185是調(diào)控STIM1的上游分子,且兩者之間呈負(fù)調(diào)控關(guān)系。

    3.4 STIM1與宮頸癌 Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn),在宮頸癌SiHa細(xì)胞系,STIM1敲低可顯著抑制細(xì)胞增殖;同時(shí)流式細(xì)胞術(shù)(FACS)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)STIM1敲低可顯著增加細(xì)胞周期中G1/S和G2/M期的細(xì)胞比例。研究發(fā)現(xiàn),STIM1可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá),在SCID小鼠皮下成瘤模型中,通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)定量分析VEGF-A的表達(dá)水平,結(jié)果顯示STIM1與VEGF-A表達(dá)水平成正比;上調(diào)STIM1表達(dá)可促進(jìn)宮頸腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、局部傳播和血管生成,并促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞遷移[9]。

    3.5 STIM1與頭頸部癌 STIM1在口腔癌細(xì)胞系TSCCA和喉癌細(xì)胞系Hep2中呈高表達(dá),在該兩種細(xì)胞系中沉默STIM1,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期,顯著抑制口腔癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[14]。STIM1亦可促進(jìn)人類(lèi)舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生成,Cui等[34]研究發(fā)現(xiàn)在舌鱗癌細(xì)胞系Tca-8113中,STIM1敲低可明顯減少Tca-8113細(xì)胞總數(shù),且細(xì)胞生長(zhǎng)速率下降約60%,細(xì)胞凋亡數(shù)量也顯著增加。

    3.6 STIM1與其他腫瘤 STIM1促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,且與乳腺癌患者總體生存率(OS)呈負(fù)相關(guān);STIM1過(guò)表達(dá)致SOCs通路Ca2+內(nèi)流增加,誘導(dǎo)EMT發(fā)生,促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[35]。Casas-Rua等[16]研究也證實(shí)STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞EMT發(fā)生和細(xì)胞遷移增加。在胃癌細(xì)胞中,STIM1敲低可促進(jìn)細(xì)胞黏附,抑制侵襲遷移,但對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡無(wú)明顯影響[36]。

    4 STIM1在臨床中的應(yīng)用

    STIM1在胰腺癌細(xì)胞系中發(fā)揮促生存抗凋亡作用,吉西他濱可抑制STIM1表達(dá),進(jìn)而促使胰腺癌細(xì)胞凋亡增加[37]。此外,五氟尿嘧啶(5-FU)作為治療胰腺癌的化療藥物之一,也是通過(guò)抑制STIM1表達(dá)來(lái)促進(jìn)胰腺癌Panc1細(xì)胞凋亡[37]。順鉑通過(guò)誘導(dǎo)STIM1凋亡,對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果顯著;順鉑會(huì)形成交聯(lián)的DNA復(fù)合物,其細(xì)胞毒性通過(guò)DNA損傷識(shí)別信號(hào)的逐級(jí)下傳來(lái)誘導(dǎo)STIM1凋亡的發(fā)生[38]。STIM1凋亡增加,使染色體在有絲分裂和微管細(xì)胞骨架極化期間分離的準(zhǔn)確性降低,進(jìn)而導(dǎo)致肺癌細(xì)胞死亡增加[38]。白藜蘆醇可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯,導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡;在雄激素依賴(lài)性前列腺癌中,白藜蘆醇可抑制STIM1的表達(dá),阻斷SOCE激活,致使細(xì)胞中Ca2+內(nèi)流減少,進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖和存活[9]。2-氨基乙氧基二苯基硼酸鹽(2-APB)可導(dǎo)致STIM1與Ca2+的結(jié)合功能喪失,抑制Ca2+進(jìn)入Orai1通道,阻斷SOCE激活,進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖[39]。STIM1敲低還可以直接抑制人表皮樣癌A431細(xì)胞DNA的合成,控制癌細(xì)胞增殖[40];亦可通過(guò)下調(diào)SOCE及特異性細(xì)胞周期蛋白G1、D1的表達(dá),抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[41]。因此,STIM1將為腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)及臨床藥物研究方向。

    STIM1的臨床診斷和預(yù)后意義已在多種癌癥中得到證實(shí)[42],是腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。進(jìn)一步深入研究STIM1在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制,將為其在腫瘤治療中的應(yīng)用提供更為廣闊的前景。

    [1]Zhang Z,Liu X,F(xiàn)eng B,et al.STIM1,a direct target of microRNA-185,promotes tumor metastasis and is associated with poor prognosis in colorectal cancer[J].Oncogene,2016,35(46):6043.doi:10.1038/onc.2016.140.

    [2]Roos J,Digregorio PJ,Yeromin AV,et al.STIM1,an essential and conserved component of store-operated Ca2+channel function[J].J Cell Biol,2005,169(3):435-445.doi:10.1083/jcb.200502019.

    [3]Liou J,Man LK,Heo WD,et al.STIM is a Ca2+sensor essential for Ca2+-store-depletion-triggered Ca2+influx[J].Curr Biol,2005,15(13):1235-1241.doi:10.1016/j.cub.2005.05.055.

    [4]Berridge MJ,Bootman MD,Roderick HL.Calcium signalling:dynamics,homeostasis and remodelling[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2003,4(7):517-529.doi:10.1038/nrm1155.

    [5]Prevarskaya N,Skryma R,Shuba Y.Calcium in tumour metastasis:new roles for known actors[J].Nat Rev Cancer,2011,11(8):609-618.doi:10.1038/nrc3105.

    [6]Rizzuto R,Pinton P,F(xiàn)errari D,et al.Calcium and apoptosis:facts and hypotheses[J].Oncogene,2003,22(53):8619-8627.doi:10.1038/sj.onc.1207105.

    [7]Prevarskaya N,Skryma R,Shuba Y.Ion channels and the hallmarks of cancer[J].Trends Mol Med,2010,16(3):107-121.doi:10.1016/j.molmed.2010.01.005.

    [8]Andruska N,Zheng X,Yang X,et al.Anticipatory estrogen activation of the unfolded protein response is linked to cell proliferation and poor survival in estrogen receptor α-positive breast cancer[J].Oncogene,2015,34(29):3760-3769.doi:10.1038/onc.2014.292.

    [9]Chen YF,Chiu WT,Chen YT,et al.Calcium store sensor stromalinteraction molecule 1-dependent signaling plays an important role in cervical cancer growth, migration, and angiogenesis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(37):15225-15230.doi:10.1073/pnas.1103315108.

    [10]Zhang Z,Liu X,F(xiàn)eng B,et al.STIM1,a direct target of microRNA-185,promotes tumor metastasis and is associated with poor prognosis in colorectal cancer[J].Oncogene,2015,34(37):4808-4820.doi:10.1038/onc.2014.404.

    [11]Wang JY,Sun J,Huang MY,et al.STIM1 overexpression promotes colorectal cancer progression,cell motility and COX-2 expression[J].Oncogene,2015,34(33):4358-4367.doi:10.1038/onc.2014.366.

    [12]Xu Y,Zhang S,Niu H,et al.STIM1 accelerates cell senescence in a remodeled microenvironment but enhances the epithelial-tomesenchymal transition in prostate cancer[J].Sci Rep,2015,5:11754.doi:10.1038/srep11754.

    [13]Yang N,Tang Y,Wang F,et al.Blockade of store-operated Ca(2+)entry inhibits hepatocarcinoma cell migration and invasion by regulating focal adhesion turnover[J].Cancer Lett,2013 ,330(2):163-169.doi:10.1016/j.canlet.2012.11.040.

    [14]Li P,Bian XY,Chen Q,et al.Blocking of stromal interaction molecule 1 expression influence cell proliferation and promote cell apoptosis in vitro and inhibit tumor growth in vivo in head and neck squamous cell carcinoma[J].PLoS One,2017,12(5):e0177484.doi:10.1371/journal.pone.0177484.

    [15]Wang Y,Wang H,Li L,et al.Elevated expression of STIM1 is involved in lung tumorigenesis[J].Oncotarget,2016,7(52):86584-86593.doi:10.18632/oncotarget.13359.

    [16]Casas-Rua V,Tomas-Martin P,Lopez-Guerrero AM,et al.STIM1 phosphorylation triggered by epidermal growth factor mediates cell migration[J].Biochim Biophys Acta,2015,1853(1):233-243.doi:10.1016/j.bbamcr.2014.10.027.

    [17]Stathopulos PB,Li GY,Plevin MJ,et al.Stored Ca2+depletioninduced oligomerization of stromal interaction molecule 1(STIM1)via the EF-SAM region:An initiation mechanism for capacitive Ca2+entry[J].J Biol Chem,2006,281(47):35855-35862.

    [18]Stathopulos PB,Ikura M.Partial unfolding and oligomerization of stromal interaction molecules as an initiation mechanism of store operated calcium entry[J].Biochem Cell Biol,2010,88(2):175-183.doi:10.1139/o09-125.

    [19]Stathopulos PB,Zheng L,Li GY,et al.Structural and mechanistic insights into STIM1-mediated initiation of store-operated calcium entry[J].Cell,2008,135(1):110-122.

    [20]Lewis RS.The molecular choreography of a store-operated calcium channel[J].Nature,2007,446(7133):284-287.doi:10.1038/nature05637.

    [21]Linse S,F(xiàn)orsén S.Determinants that govern high-affinity calcium binding[J].Adv Second Messenger Phosphoprotein Res,1995,30:89-151.

    [22]Lewit-Bentley A,Réty S.EF-hand calcium-binding proteins[J].Curr Opin Struct Biol,2000,10(6):637-643.

    [23]Stapleton D,Balan I,Pawson T,et al.The crystal structure of an Eph receptor SAM domain reveals a mechanism for modular dimerization[J].Nat Struct Biol,1999,6(1):44-49.doi:10.1038/4917.

    [24]Mancini M,Toker A.NFAT proteins:emerging roles in cancer progression[J].Nat Rev Cancer,2009,9(11):810-820.doi:10.1038/nrc2735.

    [25]Li Y,Guo B,Xie Q,et al.STIM1 mediates hypoxia-driven hepatocarcinogenesis via interaction with HIF-1[J].Cell Reports,2015,12(3):388-395.doi:10.1016/j.celrep.2015.06.033.

    [26]Chen JP,Luan Y,You CX,et al.TRPM7 regulates the migration of human nasopharyngeal carcinoma cell by mediating Ca2+,influx[J].CellCalcium,2010,47(5):425-432.doi:10.1016/j.ceca.2010.03.003.

    [27]Xu Y,Zhang S,Niu H,et al.STIM1 accelerates cell senescence in a remodeled microenvironment but enhances the epithelial-tomesenchymal transition in prostate cancer[J].Sci Rep,2015,5(23):11754.doi:10.1038/srep11754.

    [28]Thiery JP,Acloque H,Huang RY,et al.Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease[J].Cell,2009,139(5):871-890.doi:10.1016/j.cell.2009.11.007.

    [29]Thiery JP,Sleeman JP.Complex networks orchestrate epithelial mesenchymal transitions[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2006,7(2):131-142.doi:10.1038/nrm1835.

    [30]Savagner P,Boyer B,Valles AM,et al.Modulations of the epithelial phenotype during embryogenesis and cancer progression[J].Cancer Treat Res,1994,71:229-249.

    [31]Tam WL, Weinberg RA.The epigenetics of epithelialmesenchymal plasticity in cancer[J].Nat Med,2013,19(11):1438-1449.doi:10.1038/nm.3336.

    [32]Bartel DP.MicroRNAs:genomics,biogenesis,mechanism,and function[J].Cell,2004,116(2):281-297.

    [33]Zhang H,Li Y,Lai M.The microRNA network and tumor metastasis[J].Oncogene,2010,29(7):937-948.doi:10.1038/onc.2009.406.

    [34]Cui X,Song L,Bai Y,et al.Stromal interaction molecule 1 regulates growth,cell cycle,and apoptosis of human tongue squamous carcinoma cells[J].Biosci Rep,2017,37(2).pii:BSR20160519.doi:10.1042/BSR20160519.

    [35]Zhang S,Miao Y,Zheng X,et al.STIM1 and STIM2 differently regulate endogenous Ca2+entry and promote TGF-β-induced EMT in breast cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2017,488(1):74-80.doi:10.1016/j.bbrc.2017.05.009.

    [36]Xu JM,Zhou Y,Gao L,et al.Stromal interaction molecule 1 plays an important role in gastric cancer progression[J].Oncol Rep,2016,35(6):3496-3504.doi:10.3892/or.2016.4704.

    [37]Kondratska K,Kondratskyi A,Yassine M,et al.Orai1 and STIM1 mediate SOCE and contribute to apoptotic resistance of pancreatic adenocarcinoma[J].Biochim Biophys Acta,2014,1843(10):2263-2269.doi:10.1016/j.bbamcr.2014.02.012.

    [38]Kelland L.The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy[J].Nat Rev Cancer,2007,7(8):573-584.doi:10.1038/nrc2167.

    [39]Wei M,Zhou Y,Sun A,et al.Molecular mechanisms underlying inhibition of STIM1-Orai1-mediated Ca2+entry induced by 2-aminoethoxydiphenyl borate[J].Pflugers Arch,2016,468(11/12):2061-2074.doi:10.1007/s00424-016-1880-z.

    [40]Yoshida J,Iwabuchi K,Matsui T,et al.Knockdown of stromal interaction molecule 1(STIM1)suppresses store-operated calcium entry,cell proliferation and tumorigenicity in human epidermoid carcinoma A431 cells[J].Biochem Pharmacol,2012,84(12):1592-1603.doi:10.1016/j.bcp.2012.09.021.

    [41]El Boustany C,Bidaux G,Enfissi A,et al.Capacitative calcium entry and transient receptor potential canonical 6 expression control human hepatoma cell proliferation[J].Hepatology,2008,47(6):2068-2077.doi:10.1002/hep.22263.

    [42]Chen YF,Hsu KF,Shen MR.The store-operated Ca(2+)entrymediated signaling is important for cancer spread.[J].Biochim Biophys Acta,2016,1863(6 Pt B):1427-1435.

    猜你喜歡
    細(xì)胞系癌細(xì)胞前列腺癌
    前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療
    關(guān)注前列腺癌
    認(rèn)識(shí)前列腺癌
    癌細(xì)胞最怕LOVE
    假如吃下癌細(xì)胞
    前列腺癌,這些蛛絲馬跡要重視
    癌細(xì)胞最怕Love
    奧秘(2017年5期)2017-07-05 11:09:30
    正常細(xì)胞為何會(huì)“叛變”? 一管血可測(cè)出早期癌細(xì)胞
    STAT3對(duì)人肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞系增殖與凋亡的影響
    抑制miR-31表達(dá)對(duì)胰腺癌Panc-1細(xì)胞系遷移和侵襲的影響及可能機(jī)制
    深夜a级毛片| 国产在视频线精品| 99久久精品热视频| 91久久精品电影网| 亚洲,欧美,日韩| 内地一区二区视频在线| 嫩草影院入口| 男女边吃奶边做爰视频| 精品久久久久久久久亚洲| 男的添女的下面高潮视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 成人亚洲精品av一区二区| 六月丁香七月| 欧美性感艳星| 美女黄网站色视频| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲最大成人手机在线| 国产精品一及| 亚洲美女视频黄频| 中文字幕av成人在线电影| 1000部很黄的大片| 精品熟女少妇av免费看| 两个人的视频大全免费| 国产精品综合久久久久久久免费| 国内精品一区二区在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 直男gayav资源| 91精品国产九色| 性插视频无遮挡在线免费观看| 国产高清有码在线观看视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久久亚洲精品成人影院| 国内精品美女久久久久久| 国产av码专区亚洲av| 黄色日韩在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 三级经典国产精品| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲人成网站高清观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲欧洲国产日韩| 日韩人妻高清精品专区| 欧美区成人在线视频| 看十八女毛片水多多多| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产成人精品一,二区| 国产 一区 欧美 日韩| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 亚洲欧洲日产国产| 长腿黑丝高跟| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲自拍偷在线| 91aial.com中文字幕在线观看| 在线观看av片永久免费下载| 欧美三级亚洲精品| 一区二区三区高清视频在线| 精品国产露脸久久av麻豆 | 亚洲美女搞黄在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲图色成人| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日韩一区二区三区影片| 国产真实乱freesex| 热99re8久久精品国产| 欧美成人一区二区免费高清观看| 日本黄大片高清| 欧美高清成人免费视频www| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 一级毛片我不卡| av卡一久久| 国产高清国产精品国产三级 | 51国产日韩欧美| 亚洲五月天丁香| 亚洲最大成人av| 久久久久久久久久黄片| 亚洲av成人精品一二三区| 2022亚洲国产成人精品| 大话2 男鬼变身卡| 最近中文字幕2019免费版| 国产伦一二天堂av在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 成年av动漫网址| 99热6这里只有精品| 能在线免费看毛片的网站| 一二三四中文在线观看免费高清| 淫秽高清视频在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 看非洲黑人一级黄片| 蜜臀久久99精品久久宅男| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产大屁股一区二区在线视频| 久久亚洲精品不卡| 国产爱豆传媒在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产极品精品免费视频能看的| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲av成人精品一区久久| 国产色婷婷99| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 91av网一区二区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲av日韩在线播放| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 天堂中文最新版在线下载 | 18禁在线播放成人免费| 九九热线精品视视频播放| 男女国产视频网站| 久久久精品欧美日韩精品| 搡老妇女老女人老熟妇| 午夜福利视频1000在线观看| 99久国产av精品国产电影| 久久国内精品自在自线图片| 成人av在线播放网站| 一级毛片我不卡| 午夜福利在线观看吧| 国产高清有码在线观看视频| 性色avwww在线观看| 一级av片app| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲色图av天堂| 国产亚洲5aaaaa淫片| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美激情在线99| 国产亚洲av嫩草精品影院| 能在线免费观看的黄片| 日本黄色片子视频| 国产色婷婷99| 亚洲,欧美,日韩| av在线蜜桃| av在线蜜桃| 日韩欧美 国产精品| 日韩欧美 国产精品| 午夜a级毛片| 婷婷色麻豆天堂久久 | 日本色播在线视频| 国产av在哪里看| 只有这里有精品99| 免费看a级黄色片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产精品综合久久久久久久免费| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美最新免费一区二区三区| 少妇高潮的动态图| 一级黄色大片毛片| 中文欧美无线码| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲av免费在线观看| 国产男人的电影天堂91| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 成人特级av手机在线观看| 亚洲最大成人av| 观看美女的网站| 最近中文字幕高清免费大全6| av国产久精品久网站免费入址| 男女国产视频网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 色视频www国产| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 精品酒店卫生间| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 日本三级黄在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 成人亚洲精品av一区二区| 久久人妻av系列| 久久久久久久亚洲中文字幕| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 免费看光身美女| 欧美日韩综合久久久久久| 中文亚洲av片在线观看爽| 人妻夜夜爽99麻豆av| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品一及| a级毛片免费高清观看在线播放| 午夜福利在线观看吧| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产亚洲av嫩草精品影院| 成年女人看的毛片在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 波野结衣二区三区在线| 婷婷色麻豆天堂久久 | 男女视频在线观看网站免费| 午夜福利视频1000在线观看| 91精品国产九色| 色尼玛亚洲综合影院| 国产在视频线在精品| 99热这里只有是精品50| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲精品自拍成人| 国产精品,欧美在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 禁无遮挡网站| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 天美传媒精品一区二区| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲av成人精品一二三区| 日本黄大片高清| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 色综合亚洲欧美另类图片| 一二三四中文在线观看免费高清| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲人与动物交配视频| 成年免费大片在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 成人欧美大片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 免费无遮挡裸体视频| 国产老妇女一区| 日韩av不卡免费在线播放| 91av网一区二区| 美女黄网站色视频| 久久久久久大精品| 欧美一区二区国产精品久久精品| 欧美性感艳星| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 中文字幕亚洲精品专区| 久久人妻av系列| 久久久久久久久中文| 久久精品国产亚洲av涩爱| av天堂中文字幕网| 成人毛片a级毛片在线播放| av在线蜜桃| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产成人91sexporn| 少妇的逼好多水| 国产高清有码在线观看视频| 最后的刺客免费高清国语| 久久精品夜色国产| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 一级毛片久久久久久久久女| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产淫片久久久久久久久| 国产人妻一区二区三区在| 嘟嘟电影网在线观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲成色77777| 国产精品国产高清国产av| 级片在线观看| 国产在线男女| 国产男人的电影天堂91| 国产精品女同一区二区软件| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产真实乱freesex| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 欧美高清成人免费视频www| 国产老妇女一区| 亚洲av成人精品一二三区| av在线天堂中文字幕| 午夜激情福利司机影院| 国产综合懂色| 人体艺术视频欧美日本| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲国产欧美在线一区| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美+日韩+精品| 少妇高潮的动态图| 成人三级黄色视频| 深爱激情五月婷婷| 久久久久性生活片| 亚洲性久久影院| 男的添女的下面高潮视频| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 直男gayav资源| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 亚洲国产精品成人久久小说| 成人综合一区亚洲| av在线蜜桃| 精品久久久久久久久久久久久| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产乱来视频区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产精品一区二区性色av| 高清日韩中文字幕在线| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产精品无大码| 观看美女的网站| 国产麻豆成人av免费视频| 国产综合懂色| 在线观看66精品国产| 草草在线视频免费看| 综合色丁香网| 久久韩国三级中文字幕| 国产精品久久视频播放| 最近2019中文字幕mv第一页| 十八禁国产超污无遮挡网站| 成人综合一区亚洲| 亚洲国产精品合色在线| 全区人妻精品视频| 波多野结衣高清无吗| 99在线人妻在线中文字幕| 大香蕉97超碰在线| 国产淫语在线视频| 婷婷色麻豆天堂久久 | 青春草国产在线视频| 亚洲图色成人| 国产探花极品一区二区| 日本色播在线视频| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲精品456在线播放app| 麻豆成人av视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 岛国在线免费视频观看| 国产成人a区在线观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久亚洲精品不卡| 一区二区三区四区激情视频| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲成人av在线免费| 国产一区二区在线观看日韩| 我要搜黄色片| 国产精品久久久久久久久免| 国产伦一二天堂av在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 国产一区有黄有色的免费视频 | 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品一区二区在线观看99 | 久久久久久久久中文| 男人舔奶头视频| 中文字幕熟女人妻在线| 水蜜桃什么品种好| 看片在线看免费视频| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲av成人av| 水蜜桃什么品种好| 免费一级毛片在线播放高清视频| 永久网站在线| 麻豆国产97在线/欧美| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产伦理片在线播放av一区| 精品人妻偷拍中文字幕| 综合色丁香网| 亚洲av电影不卡..在线观看| 女人久久www免费人成看片 | 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产一区有黄有色的免费视频 | 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲无线观看免费| 亚洲自拍偷在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产免费一级a男人的天堂| 九色成人免费人妻av| 少妇人妻精品综合一区二区| 免费av观看视频| 欧美精品一区二区大全| 亚洲av成人av| 日韩一区二区三区影片| 麻豆成人av视频| 久久精品国产自在天天线| 天天躁日日操中文字幕| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 99久久九九国产精品国产免费| 久久这里只有精品中国| 国内精品宾馆在线| 欧美变态另类bdsm刘玥| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 免费电影在线观看免费观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产一区有黄有色的免费视频 | 国产精品久久电影中文字幕| 网址你懂的国产日韩在线| www.色视频.com| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产视频内射| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲伊人久久精品综合 | 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 五月玫瑰六月丁香| 三级毛片av免费| 日韩国内少妇激情av| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 久久久久九九精品影院| 欧美潮喷喷水| 美女大奶头视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 久热久热在线精品观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 两个人视频免费观看高清| 午夜激情欧美在线| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 午夜福利视频1000在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产精品福利在线免费观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 成年女人看的毛片在线观看| 久久久久久久午夜电影| 18禁动态无遮挡网站| av天堂中文字幕网| 日韩大片免费观看网站 | 嘟嘟电影网在线观看| 色5月婷婷丁香| 成人国产麻豆网| 在现免费观看毛片| 久久久久久久久久成人| 免费观看a级毛片全部| 欧美激情在线99| 老女人水多毛片| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 69人妻影院| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 51国产日韩欧美| 亚洲欧美成人精品一区二区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久久久久久午夜电影| 麻豆乱淫一区二区| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久久久久久国产电影| 中文字幕av成人在线电影| 精品久久久久久久末码| 国产精品久久久久久久久免| 99视频精品全部免费 在线| 欧美性猛交黑人性爽| 国产久久久一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 免费观看人在逋| 日本一本二区三区精品| 欧美日本亚洲视频在线播放| 卡戴珊不雅视频在线播放| 最近最新中文字幕大全电影3| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 在线观看一区二区三区| 久久99热6这里只有精品| 又爽又黄无遮挡网站| 直男gayav资源| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 少妇人妻精品综合一区二区| 九草在线视频观看| 九色成人免费人妻av| 日韩一区二区三区影片| 久久久久久久久久久免费av| 色哟哟·www| 免费黄网站久久成人精品| 日本黄大片高清| 日本爱情动作片www.在线观看| 如何舔出高潮| 又粗又爽又猛毛片免费看| 一二三四中文在线观看免费高清| 中文字幕久久专区| 婷婷色麻豆天堂久久 | 欧美日本视频| 97超视频在线观看视频| 超碰97精品在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲av福利一区| 精品无人区乱码1区二区| 欧美最新免费一区二区三区| 国产黄a三级三级三级人| 91精品国产九色| 麻豆久久精品国产亚洲av| 91在线精品国自产拍蜜月| 午夜久久久久精精品| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 卡戴珊不雅视频在线播放| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久久久精品久久久久真实原创| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 淫秽高清视频在线观看| 又爽又黄a免费视频| 久久国产乱子免费精品| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产成人精品婷婷| 成人鲁丝片一二三区免费| 高清午夜精品一区二区三区| 久久6这里有精品| 国产淫语在线视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 久99久视频精品免费| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 少妇人妻精品综合一区二区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 一级二级三级毛片免费看| 天堂网av新在线| 日韩精品有码人妻一区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品久久久久久久电影| 一夜夜www| 麻豆一二三区av精品| av免费在线看不卡| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 岛国在线免费视频观看| 麻豆一二三区av精品| 国产成人免费观看mmmm| 秋霞在线观看毛片| 国产午夜精品论理片| 97在线视频观看| 丝袜喷水一区| 国产精品av视频在线免费观看| 韩国高清视频一区二区三区| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产精品久久视频播放| 搞女人的毛片| 舔av片在线| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 爱豆传媒免费全集在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 国产精品国产三级专区第一集| 99久国产av精品国产电影| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品精品国产色婷婷| 成人一区二区视频在线观看| 免费av毛片视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 中文欧美无线码| 一级黄片播放器| 亚洲av日韩在线播放| 99国产精品一区二区蜜桃av| 日韩一区二区视频免费看| 亚州av有码| 国产在视频线在精品| 26uuu在线亚洲综合色| 久久草成人影院| 神马国产精品三级电影在线观看| 在现免费观看毛片| 插逼视频在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 久久久久国产网址| 99九九线精品视频在线观看视频| 免费观看精品视频网站| 亚洲av成人精品一二三区| 久久草成人影院| 亚洲欧美日韩无卡精品| 秋霞在线观看毛片| av天堂中文字幕网| 日本爱情动作片www.在线观看| 中文资源天堂在线| 九九热线精品视视频播放| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲精品乱久久久久久| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日本午夜av视频| 国产亚洲一区二区精品| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲av日韩在线播放| 一区二区三区乱码不卡18| 在线观看66精品国产| 91精品伊人久久大香线蕉| 天天一区二区日本电影三级| av在线天堂中文字幕| 国产精品野战在线观看| 亚洲av成人av| av在线老鸭窝| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 高清在线视频一区二区三区 | 午夜免费激情av| 在线天堂最新版资源| 亚洲最大成人手机在线| 久久久久久九九精品二区国产| 久久久久网色| 亚洲av日韩在线播放| 午夜精品在线福利| 天堂中文最新版在线下载 | 成人美女网站在线观看视频| 日韩大片免费观看网站 | 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产高清国产精品国产三级 | 精品酒店卫生间| 两个人视频免费观看高清| 看免费成人av毛片| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 久久鲁丝午夜福利片| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲,欧美,日韩| 久久99热这里只频精品6学生 | av在线观看视频网站免费| 免费在线观看成人毛片| 日韩精品青青久久久久久| 午夜激情福利司机影院| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 在线免费十八禁| 久久欧美精品欧美久久欧美| 99热6这里只有精品| 蜜臀久久99精品久久宅男| 成年免费大片在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 五月伊人婷婷丁香| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产精品av视频在线免费观看| 高清在线视频一区二区三区 | 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产午夜福利久久久久久| 毛片女人毛片| 边亲边吃奶的免费视频|