基質(zhì)相互作用蛋白分子1在腫瘤發(fā)生發(fā)展和臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

胡金萌，王健

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不是一個(gè)單一的過(guò)程，而是多因素、多步驟共同作用的結(jié)果。已有研究結(jié)果表明基質(zhì)相互作用蛋白分子1（STIM1）參與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程［1］。STIM1是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）上的鈣離子（Ca2+）傳感器，是調(diào)控鈣池操縱性鈣內(nèi)流（storeoperated calcium entry，SOCE）的重要組成部分［2-3］。而Ca2+信號(hào)是細(xì)胞代謝中重要的第二信使［4］，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和遷移［4-7］。抑制腫瘤細(xì)胞中STIM1的活化，可以抑制STIM1依賴(lài)性Ca2+信號(hào)的傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如乳腺癌［8］、宮頸癌［9］、結(jié)直腸癌［10-11］、前列腺癌［12］、肝癌［13］、頭頸部鱗癌［14］、肺癌［15］和子宮內(nèi)膜癌［16］。本文就STIM1結(jié)構(gòu)、其與Ca2+的相互作用機(jī)制及促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制作一綜述。

1 STIM1蛋白結(jié)構(gòu)

STIM1是一種分子質(zhì)量為90 ku的Ⅰ型跨膜蛋白，其基因定位于人染色體11p15.5［17］。STIM1包含3個(gè)區(qū)域，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)域、跨膜區(qū)域（TM）和胞漿區(qū)域。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)域包含信號(hào)肽、N-末端、EF-手形結(jié)構(gòu)（EF-hand）和SAM（Sterile α Motif）結(jié)構(gòu)域，其中EF-hand和SAM區(qū)（EF-SAM）是Ca2+結(jié)合域?？缒^(qū)域則主要將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣庫(kù)清空的信號(hào)以構(gòu)象變化方式傳導(dǎo)到STIM1蛋白的胞質(zhì)部分。胞漿區(qū)域含有多個(gè)螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域（Coiled-coil 1～3，CC1～3），參與STIM1構(gòu)象變化，并介導(dǎo)依賴(lài)性失活的ID區(qū)、富含絲氨酸和脯氨酸的S/P結(jié)構(gòu)域以及C-末端賴(lài)氨酸富集的K區(qū)，見(jiàn)圖1［6，18-19］。EF-SAM主要由10個(gè)α螺旋和2個(gè)β折疊組成（圖2a）；EF-SAM與Ca2+結(jié)合后形成一個(gè)緊湊的實(shí)體（圖2b）；EF-hand與疏水性SAM殘基（F108、L199、L195）相互作用，該位點(diǎn)突變可致Ca2+與EF-hand脫離（圖2c）；Ca2+耗盡的EF-SAM呈分散的低聚物（圖2d）［18］。

Fig.1 Schematic representation of structures of STIM1［18］圖1 STIM1結(jié)構(gòu)示意圖［18］

Fig.2 Structural characteristics of EF-SAM［18］圖2 EF-SAM結(jié)構(gòu)示意圖［18］

2 STIM1對(duì)Ca2+的調(diào)控機(jī)制

Ca2+是細(xì)胞增殖、分化、基因轉(zhuǎn)錄等生命活動(dòng)的重要信使分子，ER鈣池排空會(huì)激活細(xì)胞膜表面的鈣池操縱性鈣通道（SOCs）開(kāi)放，所形成的SOCE是非興奮細(xì)胞調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡的重要途徑［20］。SOCE即細(xì)胞內(nèi)Ca2+損耗后引發(fā)的細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的過(guò)程。SOCE由SOCs介導(dǎo)完成，存在于各種類(lèi)型的細(xì)胞中，在腫瘤的生長(zhǎng)、抗凋亡、遷移及免疫逃逸中起到重要作用［21-23］。當(dāng)ER腔內(nèi)Ca2+存儲(chǔ)充盈時(shí)，STIM1分子以單聚體形式均勻分布于ER；隨著ER腔內(nèi)Ca2+的耗盡，EF-SAM結(jié)構(gòu)域構(gòu)象發(fā)生變化，疏水性增加，EF-SAM由單聚體轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定的低聚物，導(dǎo)致STIM1分解，SOCE停止［17］。其大致過(guò)程為：細(xì)胞外信號(hào)分子激活細(xì)胞膜表面受體，活化磷脂酶C（PLC），使2，4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）裂解為1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）。IP3與ER上的IP3-受體結(jié)合，激活ER鈣池釋放Ca2+，ER中Ca2+濃度降低致使Ca2+從EF-hand脫離，Ca2+排空信號(hào)激活STIM1，有活性的STIM1二聚體激活鈣釋放激活鈣通道（CRAC），細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)ER再充滿Ca2+，Ca2+重新結(jié)合EF-hand，STIM1失活，Ca2+內(nèi)流停止［9］。STIM1作為SOCE重要的組成分子，是細(xì)胞主動(dòng)吸收Ca2+的重要分子［24］。

3 STIM1與腫瘤

3.1 STIM1與肝癌 缺氧和細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變是癌癥的基本特征。STIM1與缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α相互作用促進(jìn)肝癌細(xì)胞的形成［13］。Yang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞中HIF-1α和STIM1的表達(dá)水平明顯高于正常肝細(xì)胞：將人類(lèi)肝癌HepG2和Huh7細(xì)胞暴露于不同濃度氧氣中24 h后觀察發(fā)現(xiàn)，缺氧暴露會(huì)導(dǎo)致HIF-1α和STIM1表達(dá)上調(diào)，腫瘤細(xì)胞增殖增加，且HIF-1α和STIM1的表達(dá)呈正相關(guān)。HIF-1α通過(guò)與STIM1啟動(dòng)子直接結(jié)合，促進(jìn)肝癌細(xì)胞中STIM1的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，并促進(jìn)SOCE發(fā)生［25］，而SOCE是人類(lèi)肝癌細(xì)胞系增殖過(guò)程中Ca2+內(nèi)流的主要類(lèi)型［26］?？梢?jiàn)STIM1在肝癌細(xì)胞形成中起到重要作用。

3.2 STIM1與前列腺癌 STIM1在前列腺癌進(jìn)展中起雙重作用。一方面，STIM1過(guò)表達(dá)可促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移；另一方面，STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)加速腫瘤細(xì)胞衰老［27］。EMT是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，在EMT過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞失去上皮特征并獲得間質(zhì)表型特征，上皮標(biāo)記蛋白如E-鈣黏蛋白表達(dá)下降，間質(zhì)標(biāo)記蛋白如波形蛋白和N-鈣黏蛋白的表達(dá)增加，促進(jìn)EMT現(xiàn)象發(fā)生［28-31］。Xu 等［27］研究了 BPH-1、LNCaP、DU145 和PC3這4種細(xì)胞系，BPH-1是一種增生細(xì)胞，后3種均為前列腺癌細(xì)胞。該研究發(fā)現(xiàn)，STIM1在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于BPH-1；且在過(guò)表達(dá)STIM1的DU145細(xì)胞中，E-鈣黏蛋白表達(dá)降低，N-鈣黏蛋白等表達(dá)顯著增加，提示EMT發(fā)生，細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移；該研究還發(fā)現(xiàn)在過(guò)表達(dá)STIM1的前列腺癌DU145-STIM1-YFP、PC3-STIM1-YFP細(xì)胞中，大而長(zhǎng)的低密度紡錘體（細(xì)胞衰老的重要標(biāo)志）增加，癌細(xì)胞凋亡增加；而當(dāng)敲低STIM1基因表達(dá)時(shí)，DU145和PC3細(xì)胞系中的衰老細(xì)胞顯著減少。

3.3 STIM1與結(jié)直腸癌 微小RNA（miRNAs）是一類(lèi)非編碼的小RNA，與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［32-33］。研究表明，STIM1是miR-185的直接靶點(diǎn)，miR-185可上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中STIM1的表達(dá)；STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移增加，而沉默STIM1基因表達(dá)后，直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移減少［1］。Zhang等［1］研究了SW480、SW620等4種結(jié)直腸癌細(xì)胞系中miR-185與STIM1表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SW620中miR-185表達(dá)上調(diào)可增加E-鈣黏蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，降低波形蛋白和纖連蛋白的表達(dá)，且癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移減少；證實(shí)miR-185是調(diào)控STIM1的上游分子，且兩者之間呈負(fù)調(diào)控關(guān)系。

3.4 STIM1與宮頸癌 Chen等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌SiHa細(xì)胞系，STIM1敲低可顯著抑制細(xì)胞增殖；同時(shí)流式細(xì)胞術(shù)（FACS）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)STIM1敲低可顯著增加細(xì)胞周期中G1/S和G2/M期的細(xì)胞比例。研究發(fā)現(xiàn)，STIM1可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá)，在SCID小鼠皮下成瘤模型中，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）定量分析VEGF-A的表達(dá)水平，結(jié)果顯示STIM1與VEGF-A表達(dá)水平成正比；上調(diào)STIM1表達(dá)可促進(jìn)宮頸腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、局部傳播和血管生成，并促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞遷移［9］。

3.5 STIM1與頭頸部癌 STIM1在口腔癌細(xì)胞系TSCCA和喉癌細(xì)胞系Hep2中呈高表達(dá)，在該兩種細(xì)胞系中沉默STIM1，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，顯著抑制口腔癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移［14］。STIM1亦可促進(jìn)人類(lèi)舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生成，Cui等［34］研究發(fā)現(xiàn)在舌鱗癌細(xì)胞系Tca-8113中，STIM1敲低可明顯減少Tca-8113細(xì)胞總數(shù)，且細(xì)胞生長(zhǎng)速率下降約60%，細(xì)胞凋亡數(shù)量也顯著增加。

3.6 STIM1與其他腫瘤 STIM1促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，且與乳腺癌患者總體生存率（OS）呈負(fù)相關(guān)；STIM1過(guò)表達(dá)致SOCs通路Ca2+內(nèi)流增加，誘導(dǎo)EMT發(fā)生，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［35］。Casas-Rua等［16］研究也證實(shí)STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞EMT發(fā)生和細(xì)胞遷移增加。在胃癌細(xì)胞中，STIM1敲低可促進(jìn)細(xì)胞黏附，抑制侵襲遷移，但對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡無(wú)明顯影響［36］。

4 STIM1在臨床中的應(yīng)用

STIM1在胰腺癌細(xì)胞系中發(fā)揮促生存抗凋亡作用，吉西他濱可抑制STIM1表達(dá)，進(jìn)而促使胰腺癌細(xì)胞凋亡增加［37］。此外，五氟尿嘧啶（5-FU）作為治療胰腺癌的化療藥物之一，也是通過(guò)抑制STIM1表達(dá)來(lái)促進(jìn)胰腺癌Panc1細(xì)胞凋亡［37］。順鉑通過(guò)誘導(dǎo)STIM1凋亡，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果顯著；順鉑會(huì)形成交聯(lián)的DNA復(fù)合物，其細(xì)胞毒性通過(guò)DNA損傷識(shí)別信號(hào)的逐級(jí)下傳來(lái)誘導(dǎo)STIM1凋亡的發(fā)生［38］。STIM1凋亡增加，使染色體在有絲分裂和微管細(xì)胞骨架極化期間分離的準(zhǔn)確性降低，進(jìn)而導(dǎo)致肺癌細(xì)胞死亡增加［38］。白藜蘆醇可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡；在雄激素依賴(lài)性前列腺癌中，白藜蘆醇可抑制STIM1的表達(dá)，阻斷SOCE激活，致使細(xì)胞中Ca2+內(nèi)流減少，進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖和存活［9］。2-氨基乙氧基二苯基硼酸鹽（2-APB）可導(dǎo)致STIM1與Ca2+的結(jié)合功能喪失，抑制Ca2+進(jìn)入Orai1通道，阻斷SOCE激活，進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖［39］。STIM1敲低還可以直接抑制人表皮樣癌A431細(xì)胞DNA的合成，控制癌細(xì)胞增殖［40］；亦可通過(guò)下調(diào)SOCE及特異性細(xì)胞周期蛋白G1、D1的表達(dá)，抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［41］。因此，STIM1將為腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)及臨床藥物研究方向。

STIM1的臨床診斷和預(yù)后意義已在多種癌癥中得到證實(shí)［42］，是腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。進(jìn)一步深入研究STIM1在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制，將為其在腫瘤治療中的應(yīng)用提供更為廣闊的前景。

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