• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基質(zhì)相互作用蛋白分子1在腫瘤發(fā)生發(fā)展和臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

    2018-07-04 13:12:26胡金萌王健
    天津醫(yī)藥 2018年6期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞系癌細(xì)胞前列腺癌

    胡金萌,王健

    腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不是一個(gè)單一的過(guò)程,而是多因素、多步驟共同作用的結(jié)果。已有研究結(jié)果表明基質(zhì)相互作用蛋白分子1(STIM1)參與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程[1]。STIM1是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)上的鈣離子(Ca2+)傳感器,是調(diào)控鈣池操縱性鈣內(nèi)流(storeoperated calcium entry,SOCE)的重要組成部分[2-3]。而Ca2+信號(hào)是細(xì)胞代謝中重要的第二信使[4],參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和遷移[4-7]。抑制腫瘤細(xì)胞中STIM1的活化,可以抑制STIM1依賴(lài)性Ca2+信號(hào)的傳導(dǎo),進(jìn)而抑制多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,如乳腺癌[8]、宮頸癌[9]、結(jié)直腸癌[10-11]、前列腺癌[12]、肝癌[13]、頭頸部鱗癌[14]、肺癌[15]和子宮內(nèi)膜癌[16]。本文就STIM1結(jié)構(gòu)、其與Ca2+的相互作用機(jī)制及促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制作一綜述。

    1 STIM1蛋白結(jié)構(gòu)

    STIM1是一種分子質(zhì)量為90 ku的Ⅰ型跨膜蛋白,其基因定位于人染色體11p15.5[17]。STIM1包含3個(gè)區(qū)域,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)域、跨膜區(qū)域(TM)和胞漿區(qū)域。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)域包含信號(hào)肽、N-末端、EF-手形結(jié)構(gòu)(EF-hand)和SAM(Sterile α Motif)結(jié)構(gòu)域,其中EF-hand和SAM區(qū)(EF-SAM)是Ca2+結(jié)合域??缒^(qū)域則主要將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣庫(kù)清空的信號(hào)以構(gòu)象變化方式傳導(dǎo)到STIM1蛋白的胞質(zhì)部分。胞漿區(qū)域含有多個(gè)螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域(Coiled-coil 1~3,CC1~3),參與STIM1構(gòu)象變化,并介導(dǎo)依賴(lài)性失活的ID區(qū)、富含絲氨酸和脯氨酸的S/P結(jié)構(gòu)域以及C-末端賴(lài)氨酸富集的K區(qū),見(jiàn)圖1[6,18-19]。EF-SAM主要由10個(gè)α螺旋和2個(gè)β折疊組成(圖2a);EF-SAM與Ca2+結(jié)合后形成一個(gè)緊湊的實(shí)體(圖2b);EF-hand與疏水性SAM殘基(F108、L199、L195)相互作用,該位點(diǎn)突變可致Ca2+與EF-hand脫離(圖2c);Ca2+耗盡的EF-SAM呈分散的低聚物(圖2d)[18]。

    Fig.1 Schematic representation of structures of STIM1[18]圖1 STIM1結(jié)構(gòu)示意圖[18]

    Fig.2 Structural characteristics of EF-SAM[18]圖2 EF-SAM結(jié)構(gòu)示意圖[18]

    2 STIM1對(duì)Ca2+的調(diào)控機(jī)制

    Ca2+是細(xì)胞增殖、分化、基因轉(zhuǎn)錄等生命活動(dòng)的重要信使分子,ER鈣池排空會(huì)激活細(xì)胞膜表面的鈣池操縱性鈣通道(SOCs)開(kāi)放,所形成的SOCE是非興奮細(xì)胞調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡的重要途徑[20]。SOCE即細(xì)胞內(nèi)Ca2+損耗后引發(fā)的細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的過(guò)程。SOCE由SOCs介導(dǎo)完成,存在于各種類(lèi)型的細(xì)胞中,在腫瘤的生長(zhǎng)、抗凋亡、遷移及免疫逃逸中起到重要作用[21-23]。當(dāng)ER腔內(nèi)Ca2+存儲(chǔ)充盈時(shí),STIM1分子以單聚體形式均勻分布于ER;隨著ER腔內(nèi)Ca2+的耗盡,EF-SAM結(jié)構(gòu)域構(gòu)象發(fā)生變化,疏水性增加,EF-SAM由單聚體轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定的低聚物,導(dǎo)致STIM1分解,SOCE停止[17]。其大致過(guò)程為:細(xì)胞外信號(hào)分子激活細(xì)胞膜表面受體,活化磷脂酶C(PLC),使2,4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)裂解為1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二?;视停―AG)。IP3與ER上的IP3-受體結(jié)合,激活ER鈣池釋放Ca2+,ER中Ca2+濃度降低致使Ca2+從EF-hand脫離,Ca2+排空信號(hào)激活STIM1,有活性的STIM1二聚體激活鈣釋放激活鈣通道(CRAC),細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)ER再充滿Ca2+,Ca2+重新結(jié)合EF-hand,STIM1失活,Ca2+內(nèi)流停止[9]。STIM1作為SOCE重要的組成分子,是細(xì)胞主動(dòng)吸收Ca2+的重要分子[24]。

    3 STIM1與腫瘤

    3.1 STIM1與肝癌 缺氧和細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變是癌癥的基本特征。STIM1與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α相互作用促進(jìn)肝癌細(xì)胞的形成[13]。Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn),肝癌細(xì)胞中HIF-1α和STIM1的表達(dá)水平明顯高于正常肝細(xì)胞:將人類(lèi)肝癌HepG2和Huh7細(xì)胞暴露于不同濃度氧氣中24 h后觀察發(fā)現(xiàn),缺氧暴露會(huì)導(dǎo)致HIF-1α和STIM1表達(dá)上調(diào),腫瘤細(xì)胞增殖增加,且HIF-1α和STIM1的表達(dá)呈正相關(guān)。HIF-1α通過(guò)與STIM1啟動(dòng)子直接結(jié)合,促進(jìn)肝癌細(xì)胞中STIM1的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),并促進(jìn)SOCE發(fā)生[25],而SOCE是人類(lèi)肝癌細(xì)胞系增殖過(guò)程中Ca2+內(nèi)流的主要類(lèi)型[26]??梢?jiàn)STIM1在肝癌細(xì)胞形成中起到重要作用。

    3.2 STIM1與前列腺癌 STIM1在前列腺癌進(jìn)展中起雙重作用。一方面,STIM1過(guò)表達(dá)可促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移;另一方面,STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)加速腫瘤細(xì)胞衰老[27]。EMT是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制,在EMT過(guò)程中,腫瘤細(xì)胞失去上皮特征并獲得間質(zhì)表型特征,上皮標(biāo)記蛋白如E-鈣黏蛋白表達(dá)下降,間質(zhì)標(biāo)記蛋白如波形蛋白和N-鈣黏蛋白的表達(dá)增加,促進(jìn)EMT現(xiàn)象發(fā)生[28-31]。Xu 等[27]研究了 BPH-1、LNCaP、DU145 和PC3這4種細(xì)胞系,BPH-1是一種增生細(xì)胞,后3種均為前列腺癌細(xì)胞。該研究發(fā)現(xiàn),STIM1在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于BPH-1;且在過(guò)表達(dá)STIM1的DU145細(xì)胞中,E-鈣黏蛋白表達(dá)降低,N-鈣黏蛋白等表達(dá)顯著增加,提示EMT發(fā)生,細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移;該研究還發(fā)現(xiàn)在過(guò)表達(dá)STIM1的前列腺癌DU145-STIM1-YFP、PC3-STIM1-YFP細(xì)胞中,大而長(zhǎng)的低密度紡錘體(細(xì)胞衰老的重要標(biāo)志)增加,癌細(xì)胞凋亡增加;而當(dāng)敲低STIM1基因表達(dá)時(shí),DU145和PC3細(xì)胞系中的衰老細(xì)胞顯著減少。

    3.3 STIM1與結(jié)直腸癌 微小RNA(miRNAs)是一類(lèi)非編碼的小RNA,與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[32-33]。研究表明,STIM1是miR-185的直接靶點(diǎn),miR-185可上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中STIM1的表達(dá);STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移增加,而沉默STIM1基因表達(dá)后,直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移減少[1]。Zhang等[1]研究了SW480、SW620等4種結(jié)直腸癌細(xì)胞系中miR-185與STIM1表達(dá)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)SW620中miR-185表達(dá)上調(diào)可增加E-鈣黏蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá),降低波形蛋白和纖連蛋白的表達(dá),且癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移減少;證實(shí)miR-185是調(diào)控STIM1的上游分子,且兩者之間呈負(fù)調(diào)控關(guān)系。

    3.4 STIM1與宮頸癌 Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn),在宮頸癌SiHa細(xì)胞系,STIM1敲低可顯著抑制細(xì)胞增殖;同時(shí)流式細(xì)胞術(shù)(FACS)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)STIM1敲低可顯著增加細(xì)胞周期中G1/S和G2/M期的細(xì)胞比例。研究發(fā)現(xiàn),STIM1可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá),在SCID小鼠皮下成瘤模型中,通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)定量分析VEGF-A的表達(dá)水平,結(jié)果顯示STIM1與VEGF-A表達(dá)水平成正比;上調(diào)STIM1表達(dá)可促進(jìn)宮頸腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、局部傳播和血管生成,并促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞遷移[9]。

    3.5 STIM1與頭頸部癌 STIM1在口腔癌細(xì)胞系TSCCA和喉癌細(xì)胞系Hep2中呈高表達(dá),在該兩種細(xì)胞系中沉默STIM1,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期,顯著抑制口腔癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[14]。STIM1亦可促進(jìn)人類(lèi)舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生成,Cui等[34]研究發(fā)現(xiàn)在舌鱗癌細(xì)胞系Tca-8113中,STIM1敲低可明顯減少Tca-8113細(xì)胞總數(shù),且細(xì)胞生長(zhǎng)速率下降約60%,細(xì)胞凋亡數(shù)量也顯著增加。

    3.6 STIM1與其他腫瘤 STIM1促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,且與乳腺癌患者總體生存率(OS)呈負(fù)相關(guān);STIM1過(guò)表達(dá)致SOCs通路Ca2+內(nèi)流增加,誘導(dǎo)EMT發(fā)生,促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[35]。Casas-Rua等[16]研究也證實(shí)STIM1過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞EMT發(fā)生和細(xì)胞遷移增加。在胃癌細(xì)胞中,STIM1敲低可促進(jìn)細(xì)胞黏附,抑制侵襲遷移,但對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡無(wú)明顯影響[36]。

    4 STIM1在臨床中的應(yīng)用

    STIM1在胰腺癌細(xì)胞系中發(fā)揮促生存抗凋亡作用,吉西他濱可抑制STIM1表達(dá),進(jìn)而促使胰腺癌細(xì)胞凋亡增加[37]。此外,五氟尿嘧啶(5-FU)作為治療胰腺癌的化療藥物之一,也是通過(guò)抑制STIM1表達(dá)來(lái)促進(jìn)胰腺癌Panc1細(xì)胞凋亡[37]。順鉑通過(guò)誘導(dǎo)STIM1凋亡,對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果顯著;順鉑會(huì)形成交聯(lián)的DNA復(fù)合物,其細(xì)胞毒性通過(guò)DNA損傷識(shí)別信號(hào)的逐級(jí)下傳來(lái)誘導(dǎo)STIM1凋亡的發(fā)生[38]。STIM1凋亡增加,使染色體在有絲分裂和微管細(xì)胞骨架極化期間分離的準(zhǔn)確性降低,進(jìn)而導(dǎo)致肺癌細(xì)胞死亡增加[38]。白藜蘆醇可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯,導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡;在雄激素依賴(lài)性前列腺癌中,白藜蘆醇可抑制STIM1的表達(dá),阻斷SOCE激活,致使細(xì)胞中Ca2+內(nèi)流減少,進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖和存活[9]。2-氨基乙氧基二苯基硼酸鹽(2-APB)可導(dǎo)致STIM1與Ca2+的結(jié)合功能喪失,抑制Ca2+進(jìn)入Orai1通道,阻斷SOCE激活,進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖[39]。STIM1敲低還可以直接抑制人表皮樣癌A431細(xì)胞DNA的合成,控制癌細(xì)胞增殖[40];亦可通過(guò)下調(diào)SOCE及特異性細(xì)胞周期蛋白G1、D1的表達(dá),抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[41]。因此,STIM1將為腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)及臨床藥物研究方向。

    STIM1的臨床診斷和預(yù)后意義已在多種癌癥中得到證實(shí)[42],是腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。進(jìn)一步深入研究STIM1在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制,將為其在腫瘤治療中的應(yīng)用提供更為廣闊的前景。

    [1]Zhang Z,Liu X,F(xiàn)eng B,et al.STIM1,a direct target of microRNA-185,promotes tumor metastasis and is associated with poor prognosis in colorectal cancer[J].Oncogene,2016,35(46):6043.doi:10.1038/onc.2016.140.

    [2]Roos J,Digregorio PJ,Yeromin AV,et al.STIM1,an essential and conserved component of store-operated Ca2+channel function[J].J Cell Biol,2005,169(3):435-445.doi:10.1083/jcb.200502019.

    [3]Liou J,Man LK,Heo WD,et al.STIM is a Ca2+sensor essential for Ca2+-store-depletion-triggered Ca2+influx[J].Curr Biol,2005,15(13):1235-1241.doi:10.1016/j.cub.2005.05.055.

    [4]Berridge MJ,Bootman MD,Roderick HL.Calcium signalling:dynamics,homeostasis and remodelling[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2003,4(7):517-529.doi:10.1038/nrm1155.

    [5]Prevarskaya N,Skryma R,Shuba Y.Calcium in tumour metastasis:new roles for known actors[J].Nat Rev Cancer,2011,11(8):609-618.doi:10.1038/nrc3105.

    [6]Rizzuto R,Pinton P,F(xiàn)errari D,et al.Calcium and apoptosis:facts and hypotheses[J].Oncogene,2003,22(53):8619-8627.doi:10.1038/sj.onc.1207105.

    [7]Prevarskaya N,Skryma R,Shuba Y.Ion channels and the hallmarks of cancer[J].Trends Mol Med,2010,16(3):107-121.doi:10.1016/j.molmed.2010.01.005.

    [8]Andruska N,Zheng X,Yang X,et al.Anticipatory estrogen activation of the unfolded protein response is linked to cell proliferation and poor survival in estrogen receptor α-positive breast cancer[J].Oncogene,2015,34(29):3760-3769.doi:10.1038/onc.2014.292.

    [9]Chen YF,Chiu WT,Chen YT,et al.Calcium store sensor stromalinteraction molecule 1-dependent signaling plays an important role in cervical cancer growth, migration, and angiogenesis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(37):15225-15230.doi:10.1073/pnas.1103315108.

    [10]Zhang Z,Liu X,F(xiàn)eng B,et al.STIM1,a direct target of microRNA-185,promotes tumor metastasis and is associated with poor prognosis in colorectal cancer[J].Oncogene,2015,34(37):4808-4820.doi:10.1038/onc.2014.404.

    [11]Wang JY,Sun J,Huang MY,et al.STIM1 overexpression promotes colorectal cancer progression,cell motility and COX-2 expression[J].Oncogene,2015,34(33):4358-4367.doi:10.1038/onc.2014.366.

    [12]Xu Y,Zhang S,Niu H,et al.STIM1 accelerates cell senescence in a remodeled microenvironment but enhances the epithelial-tomesenchymal transition in prostate cancer[J].Sci Rep,2015,5:11754.doi:10.1038/srep11754.

    [13]Yang N,Tang Y,Wang F,et al.Blockade of store-operated Ca(2+)entry inhibits hepatocarcinoma cell migration and invasion by regulating focal adhesion turnover[J].Cancer Lett,2013 ,330(2):163-169.doi:10.1016/j.canlet.2012.11.040.

    [14]Li P,Bian XY,Chen Q,et al.Blocking of stromal interaction molecule 1 expression influence cell proliferation and promote cell apoptosis in vitro and inhibit tumor growth in vivo in head and neck squamous cell carcinoma[J].PLoS One,2017,12(5):e0177484.doi:10.1371/journal.pone.0177484.

    [15]Wang Y,Wang H,Li L,et al.Elevated expression of STIM1 is involved in lung tumorigenesis[J].Oncotarget,2016,7(52):86584-86593.doi:10.18632/oncotarget.13359.

    [16]Casas-Rua V,Tomas-Martin P,Lopez-Guerrero AM,et al.STIM1 phosphorylation triggered by epidermal growth factor mediates cell migration[J].Biochim Biophys Acta,2015,1853(1):233-243.doi:10.1016/j.bbamcr.2014.10.027.

    [17]Stathopulos PB,Li GY,Plevin MJ,et al.Stored Ca2+depletioninduced oligomerization of stromal interaction molecule 1(STIM1)via the EF-SAM region:An initiation mechanism for capacitive Ca2+entry[J].J Biol Chem,2006,281(47):35855-35862.

    [18]Stathopulos PB,Ikura M.Partial unfolding and oligomerization of stromal interaction molecules as an initiation mechanism of store operated calcium entry[J].Biochem Cell Biol,2010,88(2):175-183.doi:10.1139/o09-125.

    [19]Stathopulos PB,Zheng L,Li GY,et al.Structural and mechanistic insights into STIM1-mediated initiation of store-operated calcium entry[J].Cell,2008,135(1):110-122.

    [20]Lewis RS.The molecular choreography of a store-operated calcium channel[J].Nature,2007,446(7133):284-287.doi:10.1038/nature05637.

    [21]Linse S,F(xiàn)orsén S.Determinants that govern high-affinity calcium binding[J].Adv Second Messenger Phosphoprotein Res,1995,30:89-151.

    [22]Lewit-Bentley A,Réty S.EF-hand calcium-binding proteins[J].Curr Opin Struct Biol,2000,10(6):637-643.

    [23]Stapleton D,Balan I,Pawson T,et al.The crystal structure of an Eph receptor SAM domain reveals a mechanism for modular dimerization[J].Nat Struct Biol,1999,6(1):44-49.doi:10.1038/4917.

    [24]Mancini M,Toker A.NFAT proteins:emerging roles in cancer progression[J].Nat Rev Cancer,2009,9(11):810-820.doi:10.1038/nrc2735.

    [25]Li Y,Guo B,Xie Q,et al.STIM1 mediates hypoxia-driven hepatocarcinogenesis via interaction with HIF-1[J].Cell Reports,2015,12(3):388-395.doi:10.1016/j.celrep.2015.06.033.

    [26]Chen JP,Luan Y,You CX,et al.TRPM7 regulates the migration of human nasopharyngeal carcinoma cell by mediating Ca2+,influx[J].CellCalcium,2010,47(5):425-432.doi:10.1016/j.ceca.2010.03.003.

    [27]Xu Y,Zhang S,Niu H,et al.STIM1 accelerates cell senescence in a remodeled microenvironment but enhances the epithelial-tomesenchymal transition in prostate cancer[J].Sci Rep,2015,5(23):11754.doi:10.1038/srep11754.

    [28]Thiery JP,Acloque H,Huang RY,et al.Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease[J].Cell,2009,139(5):871-890.doi:10.1016/j.cell.2009.11.007.

    [29]Thiery JP,Sleeman JP.Complex networks orchestrate epithelial mesenchymal transitions[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2006,7(2):131-142.doi:10.1038/nrm1835.

    [30]Savagner P,Boyer B,Valles AM,et al.Modulations of the epithelial phenotype during embryogenesis and cancer progression[J].Cancer Treat Res,1994,71:229-249.

    [31]Tam WL, Weinberg RA.The epigenetics of epithelialmesenchymal plasticity in cancer[J].Nat Med,2013,19(11):1438-1449.doi:10.1038/nm.3336.

    [32]Bartel DP.MicroRNAs:genomics,biogenesis,mechanism,and function[J].Cell,2004,116(2):281-297.

    [33]Zhang H,Li Y,Lai M.The microRNA network and tumor metastasis[J].Oncogene,2010,29(7):937-948.doi:10.1038/onc.2009.406.

    [34]Cui X,Song L,Bai Y,et al.Stromal interaction molecule 1 regulates growth,cell cycle,and apoptosis of human tongue squamous carcinoma cells[J].Biosci Rep,2017,37(2).pii:BSR20160519.doi:10.1042/BSR20160519.

    [35]Zhang S,Miao Y,Zheng X,et al.STIM1 and STIM2 differently regulate endogenous Ca2+entry and promote TGF-β-induced EMT in breast cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2017,488(1):74-80.doi:10.1016/j.bbrc.2017.05.009.

    [36]Xu JM,Zhou Y,Gao L,et al.Stromal interaction molecule 1 plays an important role in gastric cancer progression[J].Oncol Rep,2016,35(6):3496-3504.doi:10.3892/or.2016.4704.

    [37]Kondratska K,Kondratskyi A,Yassine M,et al.Orai1 and STIM1 mediate SOCE and contribute to apoptotic resistance of pancreatic adenocarcinoma[J].Biochim Biophys Acta,2014,1843(10):2263-2269.doi:10.1016/j.bbamcr.2014.02.012.

    [38]Kelland L.The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy[J].Nat Rev Cancer,2007,7(8):573-584.doi:10.1038/nrc2167.

    [39]Wei M,Zhou Y,Sun A,et al.Molecular mechanisms underlying inhibition of STIM1-Orai1-mediated Ca2+entry induced by 2-aminoethoxydiphenyl borate[J].Pflugers Arch,2016,468(11/12):2061-2074.doi:10.1007/s00424-016-1880-z.

    [40]Yoshida J,Iwabuchi K,Matsui T,et al.Knockdown of stromal interaction molecule 1(STIM1)suppresses store-operated calcium entry,cell proliferation and tumorigenicity in human epidermoid carcinoma A431 cells[J].Biochem Pharmacol,2012,84(12):1592-1603.doi:10.1016/j.bcp.2012.09.021.

    [41]El Boustany C,Bidaux G,Enfissi A,et al.Capacitative calcium entry and transient receptor potential canonical 6 expression control human hepatoma cell proliferation[J].Hepatology,2008,47(6):2068-2077.doi:10.1002/hep.22263.

    [42]Chen YF,Hsu KF,Shen MR.The store-operated Ca(2+)entrymediated signaling is important for cancer spread.[J].Biochim Biophys Acta,2016,1863(6 Pt B):1427-1435.

    猜你喜歡
    細(xì)胞系癌細(xì)胞前列腺癌
    前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療
    關(guān)注前列腺癌
    認(rèn)識(shí)前列腺癌
    癌細(xì)胞最怕LOVE
    假如吃下癌細(xì)胞
    前列腺癌,這些蛛絲馬跡要重視
    癌細(xì)胞最怕Love
    奧秘(2017年5期)2017-07-05 11:09:30
    正常細(xì)胞為何會(huì)“叛變”? 一管血可測(cè)出早期癌細(xì)胞
    STAT3對(duì)人肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞系增殖與凋亡的影響
    抑制miR-31表達(dá)對(duì)胰腺癌Panc-1細(xì)胞系遷移和侵襲的影響及可能機(jī)制
    久久亚洲精品不卡| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日韩视频一区二区在线观看| 久久久久亚洲av毛片大全| 99久久99久久久精品蜜桃| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 男人舔女人的私密视频| 一本大道久久a久久精品| 欧美一级毛片孕妇| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产不卡一卡二| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美激情极品国产一区二区三区| 乱人伦中国视频| 在线国产一区二区在线| 亚洲男人的天堂狠狠| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 午夜福利在线观看吧| 91麻豆精品激情在线观看国产| 动漫黄色视频在线观看| av电影中文网址| 欧美国产日韩亚洲一区| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 欧美午夜高清在线| 搡老岳熟女国产| 日本黄色视频三级网站网址| 国产精品电影一区二区三区| 久久久国产成人免费| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 一区二区三区激情视频| 黄色a级毛片大全视频| 国内精品久久久久久久电影| 丝袜美腿诱惑在线| 他把我摸到了高潮在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| АⅤ资源中文在线天堂| 999久久久国产精品视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 老司机午夜福利在线观看视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 在线观看一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 一夜夜www| 亚洲精品在线观看二区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 久久久久久久久免费视频了| 极品人妻少妇av视频| 国产伦人伦偷精品视频| АⅤ资源中文在线天堂| 久久亚洲精品不卡| 久久欧美精品欧美久久欧美| 香蕉久久夜色| 国产av一区在线观看免费| 成年人黄色毛片网站| 免费av毛片视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产熟女午夜一区二区三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 香蕉国产在线看| 制服丝袜大香蕉在线| 国产成人系列免费观看| 久热爱精品视频在线9| 国产1区2区3区精品| 欧美丝袜亚洲另类 | videosex国产| 久热这里只有精品99| 亚洲 国产 在线| 国产乱人伦免费视频| 精品久久久精品久久久| 黄片播放在线免费| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 满18在线观看网站| 十八禁网站免费在线| 一级a爱片免费观看的视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 欧美精品啪啪一区二区三区| 欧美久久黑人一区二区| 人妻久久中文字幕网| 久99久视频精品免费| 高清毛片免费观看视频网站| 色综合站精品国产| 18禁国产床啪视频网站| 波多野结衣av一区二区av| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲色图av天堂| 男男h啪啪无遮挡| 九色国产91popny在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲人成电影观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 女性生殖器流出的白浆| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 成人亚洲精品一区在线观看| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 日本 欧美在线| 黄频高清免费视频| 久久久国产精品麻豆| 欧美日本中文国产一区发布| 黄片小视频在线播放| 国产精品久久久久久精品电影 | 亚洲中文字幕日韩| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 午夜福利影视在线免费观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 婷婷丁香在线五月| 亚洲成a人片在线一区二区| 51午夜福利影视在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美大码av| 亚洲七黄色美女视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 制服丝袜大香蕉在线| 嫩草影视91久久| 两个人看的免费小视频| а√天堂www在线а√下载| 999久久久国产精品视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲成av人片免费观看| 他把我摸到了高潮在线观看| 一级黄色大片毛片| 亚洲av五月六月丁香网| 国产精品免费视频内射| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲av五月六月丁香网| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲av五月六月丁香网| 老司机深夜福利视频在线观看| 操美女的视频在线观看| 久久国产精品影院| 久久精品国产综合久久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产一区二区激情短视频| 亚洲成av人片免费观看| 日韩大码丰满熟妇| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产精品,欧美在线| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产精品久久久av美女十八| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美日韩黄片免| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲国产精品合色在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 久久久久精品国产欧美久久久| 在线播放国产精品三级| 欧美国产日韩亚洲一区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 极品人妻少妇av视频| 操出白浆在线播放| 欧美日韩福利视频一区二区| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 黄频高清免费视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲av熟女| 亚洲黑人精品在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 天堂影院成人在线观看| 亚洲第一电影网av| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 精品第一国产精品| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 成人欧美大片| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 国产精品1区2区在线观看.| 99国产精品一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 久热爱精品视频在线9| 999精品在线视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产一区在线观看成人免费| 国产在线观看jvid| 国产又色又爽无遮挡免费看| 欧美午夜高清在线| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲九九香蕉| 高清黄色对白视频在线免费看| 欧美在线一区亚洲| 高清毛片免费观看视频网站| 人人妻人人澡人人看| av福利片在线| 免费在线观看黄色视频的| 十分钟在线观看高清视频www| 人妻久久中文字幕网| 久久影院123| 久久国产亚洲av麻豆专区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美精品亚洲一区二区| 少妇粗大呻吟视频| 涩涩av久久男人的天堂| 精品国产美女av久久久久小说| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 狠狠狠狠99中文字幕| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲五月婷婷丁香| 好男人在线观看高清免费视频 | 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲五月天丁香| 国产熟女午夜一区二区三区| 99精品久久久久人妻精品| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美黄色淫秽网站| 黄色丝袜av网址大全| 高潮久久久久久久久久久不卡| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品1区2区在线观看.| av免费在线观看网站| 国产精品免费视频内射| 国产99白浆流出| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 999久久久国产精品视频| 涩涩av久久男人的天堂| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲视频免费观看视频| 91精品三级在线观看| 午夜福利免费观看在线| 亚洲精华国产精华精| 午夜老司机福利片| 操出白浆在线播放| www国产在线视频色| 中出人妻视频一区二区| 国产片内射在线| 日本在线视频免费播放| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 999久久久国产精品视频| 免费高清视频大片| 午夜福利视频1000在线观看 | 在线永久观看黄色视频| 午夜福利视频1000在线观看 | 老汉色av国产亚洲站长工具| 69精品国产乱码久久久| 中文字幕久久专区| 日韩免费av在线播放| 免费看美女性在线毛片视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产精品日韩av在线免费观看 | 99国产极品粉嫩在线观看| 久久亚洲真实| av电影中文网址| 在线天堂中文资源库| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲美女黄片视频| 热99re8久久精品国产| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 啪啪无遮挡十八禁网站| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲av成人av| 精品一区二区三区av网在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 欧美一级毛片孕妇| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩有码中文字幕| 丝袜在线中文字幕| 成年人黄色毛片网站| 色婷婷久久久亚洲欧美| 欧美激情高清一区二区三区| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲人成77777在线视频| 久久热在线av| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 美女 人体艺术 gogo| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久亚洲精品不卡| 亚洲国产中文字幕在线视频| 在线观看一区二区三区| 色av中文字幕| 亚洲国产精品999在线| 三级毛片av免费| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲五月婷婷丁香| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久人妻熟女aⅴ| 国产成人精品久久二区二区免费| 美女高潮到喷水免费观看| 黄片播放在线免费| 国产成年人精品一区二区| 国产亚洲欧美精品永久| 搡老岳熟女国产| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 桃红色精品国产亚洲av| 国产精品1区2区在线观看.| а√天堂www在线а√下载| 在线观看舔阴道视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久久久久久久免费视频了| 国产精品免费一区二区三区在线| 欧美大码av| 两个人免费观看高清视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 12—13女人毛片做爰片一| 国产色视频综合| 色老头精品视频在线观看| 亚洲三区欧美一区| 久久中文字幕一级| 咕卡用的链子| 国产精品av久久久久免费| 波多野结衣巨乳人妻| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美久久黑人一区二区| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产精品一区二区在线不卡| 在线免费观看的www视频| 多毛熟女@视频| 一a级毛片在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| av天堂在线播放| 三级毛片av免费| 午夜福利高清视频| 人人妻人人澡人人看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 日韩有码中文字幕| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 97碰自拍视频| 两人在一起打扑克的视频| 999久久久国产精品视频| 99在线视频只有这里精品首页| 动漫黄色视频在线观看| 波多野结衣一区麻豆| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久影院123| 亚洲激情在线av| 午夜久久久在线观看| 国产又爽黄色视频| 欧美中文综合在线视频| 丰满的人妻完整版| 两个人看的免费小视频| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产99久久九九免费精品| 老汉色av国产亚洲站长工具| 看片在线看免费视频| 长腿黑丝高跟| 可以在线观看毛片的网站| 十八禁网站免费在线| 欧美久久黑人一区二区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 99国产精品99久久久久| 久久中文字幕人妻熟女| 757午夜福利合集在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲人成电影观看| 丝袜在线中文字幕| 美女 人体艺术 gogo| 99国产极品粉嫩在线观看| 免费不卡黄色视频| 国产又爽黄色视频| svipshipincom国产片| 久热这里只有精品99| 色尼玛亚洲综合影院| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲第一电影网av| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美最黄视频在线播放免费| 露出奶头的视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 香蕉丝袜av| 天天一区二区日本电影三级 | 身体一侧抽搐| 99精品久久久久人妻精品| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美久久黑人一区二区| 黄色视频不卡| 香蕉久久夜色| 亚洲国产精品成人综合色| 黄色成人免费大全| 欧美成狂野欧美在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 可以在线观看的亚洲视频| 午夜精品国产一区二区电影| 夜夜夜夜夜久久久久| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 久久久国产成人精品二区| 美女免费视频网站| 国产片内射在线| 欧美黄色片欧美黄色片| 麻豆一二三区av精品| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产色视频综合| 午夜视频精品福利| 十分钟在线观看高清视频www| 国产精品久久久av美女十八| 级片在线观看| 天堂动漫精品| 9191精品国产免费久久| 国产亚洲欧美在线一区二区| 91精品国产国语对白视频| 日韩视频一区二区在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 久久久久九九精品影院| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 日韩欧美一区视频在线观看| 91老司机精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲最大成人中文| 18美女黄网站色大片免费观看| 动漫黄色视频在线观看| 嫩草影视91久久| 大型av网站在线播放| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美不卡视频在线免费观看 | 两个人视频免费观看高清| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 大香蕉久久成人网| ponron亚洲| e午夜精品久久久久久久| 国产真人三级小视频在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲成人国产一区在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址 | 欧美日韩精品网址| 久久九九热精品免费| 大型黄色视频在线免费观看| 中出人妻视频一区二区| 午夜a级毛片| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 岛国视频午夜一区免费看| 99国产精品99久久久久| 满18在线观看网站| 亚洲精品在线美女| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品国产一区二区三区四区第35| 最近最新中文字幕大全电影3 | 搡老妇女老女人老熟妇| 久久香蕉精品热| 亚洲人成电影免费在线| 色在线成人网| 日韩欧美国产在线观看| 99热只有精品国产| 91在线观看av| 久久久久久久久久久久大奶| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| www国产在线视频色| 国产精品久久久久久精品电影 | 久久人人97超碰香蕉20202| 国产亚洲欧美98| av在线播放免费不卡| 亚洲情色 制服丝袜| 国产精品日韩av在线免费观看 | 桃红色精品国产亚洲av| 神马国产精品三级电影在线观看 | 操出白浆在线播放| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲精品国产色婷婷电影| 天堂动漫精品| 成人永久免费在线观看视频| 国产成人影院久久av| 亚洲全国av大片| 婷婷丁香在线五月| 亚洲久久久国产精品| 精品久久久精品久久久| 亚洲av第一区精品v没综合| 女同久久另类99精品国产91| 麻豆国产av国片精品| 嫩草影视91久久| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 少妇被粗大的猛进出69影院| 91精品国产国语对白视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 在线观看www视频免费| 免费不卡黄色视频| 欧美午夜高清在线| 亚洲国产欧美网| 电影成人av| 国产精品综合久久久久久久免费 | 波多野结衣高清无吗| 国产精品久久电影中文字幕| 天堂√8在线中文| 超碰成人久久| 久久久久久久久久久久大奶| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲成a人片在线一区二区| 在线永久观看黄色视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲国产欧美一区二区综合| 大型黄色视频在线免费观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| АⅤ资源中文在线天堂| 欧美精品啪啪一区二区三区| 一级片免费观看大全| 亚洲专区国产一区二区| 精品国产一区二区久久| 在线永久观看黄色视频| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 大陆偷拍与自拍| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品国产一区二区三区四区第35| 脱女人内裤的视频| 久久久久久久精品吃奶| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产成人系列免费观看| 国产成人av激情在线播放| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 免费高清视频大片| 亚洲一区中文字幕在线| 操出白浆在线播放| 精品人妻在线不人妻| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久久久久人人人人人| √禁漫天堂资源中文www| videosex国产| 女同久久另类99精品国产91| 两人在一起打扑克的视频| 久久中文看片网| 欧美乱色亚洲激情| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产又爽黄色视频| 日日爽夜夜爽网站| 中亚洲国语对白在线视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产片内射在线| 极品教师在线免费播放| 久久精品91蜜桃| 少妇的丰满在线观看| 久久精品影院6| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 精品国产一区二区久久| 亚洲成人国产一区在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久9热在线精品视频| avwww免费| 丝袜美足系列| 午夜福利视频1000在线观看 | 黄片播放在线免费| 最近最新中文字幕大全免费视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日本在线视频免费播放| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产成人精品在线电影| 成人特级黄色片久久久久久久| www国产在线视频色| 黄色视频不卡| 一级黄色大片毛片| 女人被狂操c到高潮| 99在线人妻在线中文字幕| 国产乱人伦免费视频| 亚洲欧美激情综合另类| 欧美黑人欧美精品刺激| 天天一区二区日本电影三级 | av在线播放免费不卡| 看黄色毛片网站| 禁无遮挡网站| 国产不卡一卡二| 亚洲av成人一区二区三| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 欧美黑人欧美精品刺激| 色老头精品视频在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美黄色片欧美黄色片| 成人国产综合亚洲| aaaaa片日本免费| 国产精品二区激情视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产国语露脸激情在线看| 国产精品免费一区二区三区在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 热99re8久久精品国产| 亚洲av美国av| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产成年人精品一区二区| 成年版毛片免费区| 免费不卡黄色视频| 99在线人妻在线中文字幕| 麻豆成人av在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产99白浆流出| 多毛熟女@视频|