血清胃蛋白酶原在胃潰瘍高危人群中的篩查價(jià)值

陳蕾，顧云峰，詹愛(ài)霞，錢(qián)定良，鄭景偉，鄭美琴

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 瑞安市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 溫州 325200；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 溫州 325027）

胃癌居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病的首位，病死率居惡性腫瘤的前列，早期診斷和治療對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。胃潰瘍作為一種癌前疾病是胃癌預(yù)防和早期診斷的關(guān)注重點(diǎn)，經(jīng)久不愈的慢性胃潰瘍癌變率為3.9%～14.0%[1]，但目前尚缺乏有效的公認(rèn)的技術(shù)手段，內(nèi)鏡普查依從性差且費(fèi)用較高，而血清胃蛋白酶原I（pepsinogen I，PG I）、胃蛋白酶原I I（pepsinogen I I，PG I I）和PG I/PG I I比值（ratio of PG I to PG I I，PGR）等血清學(xué)檢測(cè)，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行和花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)，被稱(chēng)為“血清學(xué)活檢”[2]。本研究以溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院經(jīng)胃鏡檢查并作病理分析患者為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)PG I、PG I I、PGR檢測(cè)在胃潰瘍風(fēng)險(xiǎn)篩查中的作用，對(duì)胃潰瘍高?；颊叨ㄆ谶M(jìn)行胃鏡檢查以期發(fā)現(xiàn)早期癌變。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年1月至2017年2月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科因胃部不適就診的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲，性別不限；②經(jīng)胃鏡及病理組織學(xué)確診為淺表性胃炎、萎縮性胃炎、胃潰瘍和胃癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受胃部手術(shù)的患者，包括內(nèi)鏡下手術(shù)或外科手術(shù)；②有嚴(yán)重的肝、腎、心功能不全、神經(jīng)病變或精神疾患者；③入組前2周內(nèi)服用影響本研究觀察的藥物，包括質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等。共納入388例患者，其中淺表性胃炎（對(duì)照組）132例，萎縮性胃炎組168例，胃潰瘍組48例，胃癌組40例。納入研究的患者60周歲以上222例，60周歲以下166例，男性246例，女性142例。本研究取得患者的知情同意，并通過(guò)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡檢查、活檢和病理診斷：入組的研究對(duì)象行胃鏡檢查時(shí)見(jiàn)胃黏膜有異常病變者，對(duì)其病變部位進(jìn)行活檢取材，常規(guī)制備石蠟切片，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師讀片診斷。慢性胃炎的病理診斷采用直觀模擬評(píng)分法，觀察內(nèi)容包括5項(xiàng)組織學(xué)變化和4個(gè)分級(jí)。胃竇和胃體萎縮程度分別取大彎側(cè)和小彎側(cè)的平均值。

1.2.2 血清PG的測(cè)定：血清樣本采集前2周患者停服抑酸藥，前1 d停服胃黏膜保護(hù)劑，空腹8 h后采集血液樣本3 mL，標(biāo)本凝固后分離血清，立即檢測(cè)。血清PG的測(cè)定采用PG I檢測(cè)試劑盒和PG I I檢測(cè)試劑盒[購(gòu)自必歐瀚生物技術(shù)（合肥）有限公司]通過(guò)酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析。以病理組織學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，以淺表性胃炎為對(duì)照組，胃潰瘍組為疾病組，繪制不同血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)的ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)判定最佳臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同胃黏膜病變患者血清PG比較 與對(duì)照組比，萎縮性胃炎組血清PGR下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而PG I、PG I I水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比，胃癌組血清PG I I水平升高，PGR水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組比，胃潰瘍組血清PG I、PG I I水平明顯升高，PGR水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與萎縮性胃炎組比較，胃潰瘍組PG I、PG I I水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而PGR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。胃潰瘍組血清PG I、PG I I、PGR與胃癌組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 ROC曲線評(píng)價(jià)血清PG I、PG I I、PGR及3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃潰瘍的診斷價(jià)值 血清PG I、PG I I、PGR及3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷胃潰瘍的AUC分別為0.688、0.704、0.627、0.709，最佳臨界值分別為164.1 μg/L、15.05 μg/L、11.76。PG I、PG I I及PGR 3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%，見(jiàn)表2及圖1。

表1 各組間血清PG I、PG I I水平及PGR比較[ M（P25，P75）]

表2 ROC曲線評(píng)價(jià)血清PG I、PG I I、PGR對(duì)胃潰瘍的診斷價(jià)值

圖1 血清PG I、PG I I、PGR及3項(xiàng)聯(lián)合診斷胃潰瘍的ROC曲線

3 討論

臨床隨訪和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，潰瘍邊緣黏膜上皮在反復(fù)炎性刺激和修復(fù)的過(guò)程中時(shí)有不典型增生出現(xiàn)，證實(shí)了慢性胃潰瘍可以癌變[3]。早期胃癌在手術(shù)治療后，5年生存率可達(dá)90%～95%，但在我國(guó)超過(guò)90%的胃癌患者就診時(shí)已達(dá)中晚期，有些患者已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率不到20%[4]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是降低胃癌病死率、提高患者生命質(zhì)量及預(yù)后的關(guān)鍵所在。胃潰瘍作為癌前狀態(tài)是胃癌預(yù)防和早期診斷的關(guān)注重點(diǎn)。目前最有效的內(nèi)鏡檢查手段依從性差且費(fèi)用較高，而血清學(xué)篩查具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行和花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)，PG（PG I、PG I I、PGR）、胃泌素-17（G-17）和Hp抗體等血清學(xué)檢測(cè)，在日本、韓國(guó)均已廣泛運(yùn)用于胃癌的早期篩查，被稱(chēng)為“血清學(xué)活檢”[2]。本研究顯示，胃潰瘍患者血清PG I、PG I I水平顯著高于對(duì)照組，而PGR水平顯著低于對(duì)照組。

血清PG能間接反映胃黏膜的病理改變。當(dāng)胃黏膜出現(xiàn)炎癥時(shí)，PG和胃酸大量分泌，伴有黏膜毛細(xì)血管通透性增加，致使血液PG I、PG I I水平明顯升高[5]。而當(dāng)胃黏膜發(fā)生萎縮時(shí)，其中的主細(xì)胞被幽門(mén)腺所取代，PG I合成減少，血清濃度隨之下降，而產(chǎn)生PG I I的細(xì)胞分布較廣，其水平相對(duì)恒定，結(jié)果導(dǎo)致PGR較正常者降低[4-6]。目前廣泛應(yīng)用于萎縮性胃炎及胃癌的輔助診斷及篩查[6-7]，但PG I升高的意義研究較少。同時(shí)，本研究顯示，與對(duì)照組比較，胃癌組PG I I升高，這與以往研究有差異。本研究顯示，PG I、PG I I在胃潰瘍患者中顯著高于對(duì)照組及萎縮性胃炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但與胃癌組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而胃潰瘍組PGR顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與萎縮性胃炎及胃癌組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，PG I、PG I I、PGR及3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷胃潰瘍的AUC分別為0.688、0.704、0.627、0.709，可以看出各指標(biāo)均有一定診斷價(jià)值，但診斷價(jià)值不算很高，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)優(yōu)于單一檢測(cè)指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%。聯(lián)合檢測(cè)PG各項(xiàng)指標(biāo)，有望成為篩查胃潰瘍的指標(biāo)，在胃鏡檢查前篩選出高危人群，降低胃鏡檢查率，并有利于發(fā)現(xiàn)早期癌變，提高患者生存率。

中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)[8-9]指出：PG I和（或）PGR下降對(duì)于萎縮性胃炎具有提示作用，國(guó)內(nèi)高發(fā)區(qū)胃癌篩查采用PG I≤70 μg/L且PGR≤7.0作為萎縮性胃炎及胃癌的高危因素。但朱春平等[10]的研究顯示PG I水平在萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組及胃癌組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究結(jié)果相似。本研究顯示胃癌組PG I水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述共識(shí)及以往大部分報(bào)道[11-14]不同，可能與本研究胃癌患者例數(shù)不足、不同地區(qū)胃癌發(fā)病率及胃癌類(lèi)型差異、種群差異及各研究的不同設(shè)計(jì)等因素有關(guān)，有待收集大批量數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究確證。楊瑞生等[15]報(bào)道PG在鑒別胃癌及胃潰瘍中起重要作用，而本研究中，胃潰瘍組與胃癌組PG I I水平均較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但胃潰瘍組與胃癌組比較，PG I、PG I I水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故PG檢測(cè)僅在一定程度上縮小了胃潰瘍及胃癌高危人群的胃鏡檢查率，仍需胃鏡檢查確診，同時(shí)需進(jìn)一步研究尋找新的血清學(xué)可靠指標(biāo)鑒別診斷，完善“血清活檢”篩查效能。

2007年日本學(xué)者提出PG法（ABC法）評(píng)估胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)度，是目前日本篩選早期胃癌的共識(shí)[16]。在我國(guó)，部分醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)展為PG、G-17的檢測(cè)，并運(yùn)用于各種胃黏膜病變的診斷，但結(jié)果似不如日本相關(guān)報(bào)道。在馮慧[17]的研究中，PG及G-17對(duì)萎縮性胃炎診斷的敏感性、特異性也不及國(guó)外相關(guān)報(bào)道，本研究中胃癌組PG I水平較對(duì)照組升高，與以往報(bào)道有差異。MIKI[18]的研究為日本“ABC法”中PG的最佳臨界值的確定提供了依據(jù)，但是其對(duì)萎縮性胃炎的診斷并非病理組織學(xué)檢查，僅是依據(jù)內(nèi)窺鏡檢查。同時(shí)，國(guó)內(nèi)檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫分析方法，而日本為放射免疫分析法，檢測(cè)方法不同，敏感性、檢測(cè)限均有所不同。此外，地域差異、人種差異也可能影響其在中國(guó)的適用性。因此，我們需要對(duì)其最佳臨界值作進(jìn)一步的優(yōu)化。而國(guó)內(nèi)研究基本見(jiàn)于診斷胃癌的最佳臨界值。本研究結(jié)果顯示，PG I、PG I I、PGR診斷胃潰瘍的最佳臨界值分別為164.1 μg/L、15.05 μg/L、11.76，根據(jù)ROC曲線顯示，各項(xiàng)指標(biāo)均有診斷價(jià)值，且聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)診斷價(jià)值更高?？梢?jiàn)，高PG I及PG I I濃度和低PGR對(duì)胃潰瘍具有提示作用，通過(guò)計(jì)算約登指數(shù)獲悉，聯(lián)合檢測(cè)采用PG I＞165.7 μg/L、PG I I＞19.1 μg/L且PGR＜8.68作為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，約登指數(shù)最大，聯(lián)合檢測(cè)靈敏度和特異度分別為68.8%和65.9%，可作為篩查胃潰瘍的高危因素。

綜上所述，胃潰瘍患者血清PG I、PG I I水平顯著升高、PGR明顯降低，對(duì)胃潰瘍的診斷有一定的價(jià)值，適用于胃潰瘍高發(fā)地區(qū)及大規(guī)模人群中胃癌普查、篩選出陽(yáng)性再予以胃鏡檢查等方法進(jìn)一步明確診斷。但本研究數(shù)據(jù)量有限，最佳臨界值的參考價(jià)值有待搜集大樣本、多中心的數(shù)據(jù)加以支持。同時(shí)，本研究為橫斷面研究，缺乏隨訪數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步追蹤研究。

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