補(bǔ)腎填精益髓方聯(lián)合西藥治療阿爾茨海默病臨床研究

遲淑梅，沈涌

1.杭州市第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 杭州 310013；2.杭州市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 杭州 310007

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿、進(jìn)展緩慢的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，又稱老年性癡呆，早期不易察覺，隨病情進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)記憶、認(rèn)知功能障礙等癥狀，若不及時(shí)治療，會(huì)影響生活質(zhì)量和社交功能。我國(guó)60歲以上老年人群中，AD患病率較高，是癡呆的常見類型。AD患者常伴隨心理行為障礙，不僅影響自身的工作和生活，還會(huì)直接給照料者造成生活負(fù)擔(dān)和壓力，因此，采取合適的治療手段對(duì)患者及其家屬均有積極意義。目前，AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表示該病的發(fā)生與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變有關(guān)，也可能與遺傳、環(huán)境、免疫等因素相關(guān)[1]。鹽酸多奈哌齊作為第二代膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，可通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)對(duì)乙酰膽堿(ACh)的水解作用，增加突觸部位ACh濃度，進(jìn)而改善癡呆癥狀，是治療AD的常見長(zhǎng)效藥物。雖然此類藥物在臨床上已取得一定療效，但對(duì)AD患者精神行為癥狀和認(rèn)知功能的改善作用有限，尚有提升空間。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療AD是臨床研究熱點(diǎn)。本研究旨在探究補(bǔ)腎填精益髓方對(duì)AD患者的治療效果，為臨床安全用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年9月—2016年9月杭州市第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的94例AD患者為研究對(duì)象。將94例患者用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各47例。治療組男27例，女20例；平均年齡(75.36±10.28)歲；平均病程(4.93±1.02)年；小學(xué)及以下學(xué)歷10例，初高中35例，大專及以上學(xué)歷2例。對(duì)照組男24例，女23例；平均年齡(74.17±9.31)歲；平均病程(5.27±1.15)年；小學(xué)及以下學(xué)歷12例，初高中31例，大專及以上學(xué)歷4例。2組性別、年齡、病程、文化程度等數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)擬定的《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》，以及美國(guó)國(guó)立老化研究所(NIA)和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(AA)制定的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)(NIA-AA標(biāo)準(zhǔn))[2]：認(rèn)知功能明顯下降，且影響患者的日常生活和工作；學(xué)習(xí)、記憶能力，語(yǔ)言功能，空間感知，執(zhí)行能力等認(rèn)知領(lǐng)域中至少有2項(xiàng)損害，或存在人格、行為異常；排除譫妄、抑郁等精神類疾??；經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查進(jìn)一步確定癡呆病因；起病隱匿，癥狀逐漸出現(xiàn)并加重；有明確認(rèn)知功能損害病史或記憶障礙；排除其他疾病引起的癡呆癥狀。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》[3]擬定腎虛髓虧證辨證標(biāo)準(zhǔn)，可見腰酸骨痿，頭暈耳鳴，健忘癡呆，舌紅、少苔，脈細(xì)數(shù)等。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡60～85歲；②簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)[4]評(píng)分8～25分；③Hachinski缺血量表(HIS)[5]評(píng)分≤4分；④CT或MRI檢查顯示腦萎縮；⑤患者及家屬知情同意。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心血管疾病或肝腎功能不全者；②對(duì)治療藥物過(guò)敏者；③入組前4周內(nèi)服用過(guò)鹽酸多奈哌齊；④合并意識(shí)障礙或無(wú)法正常溝通者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予以鹽酸多奈哌齊片(生產(chǎn)企業(yè)：重慶植恩藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每盒5mg×7片)口服，起始劑量為每天5mg，1月以后增加劑量至每天10mg，每天1次，服用6月。

2.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎填精益髓方，處方：黃芪、紫珠草各30 g，黨參、薏苡仁各20 g，制何首烏18 g，茯苓、山茱萸、補(bǔ)骨脂、仙茅、雞血藤、淫羊藿、當(dāng)歸、焦山楂、菟絲子、熟地黃、山藥、黃精、仙鶴草各15 g，防風(fēng)12 g，鹿角片、生地榆各10 g，巴戟天9 g，肉桂6 g。每天1劑，水煎后服用，連續(xù)服用6月。每月復(fù)診1次。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①比較2組的療效。②采用阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知部分(ADAS-cog)和嚴(yán)重障礙量表(SIB)評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能。ADAS-cog包括語(yǔ)言、觀念的運(yùn)用、定向等11個(gè)評(píng)分項(xiàng)，總分0～70分，得分越高表示認(rèn)知功能越差；SIB包括記憶、行為、語(yǔ)言等51項(xiàng)評(píng)分項(xiàng)，總分0～100分，得分越高表示認(rèn)知功能越好。③采用癡呆行為量表(BEHAVE-AD)和日常生活能力量表(ADL)評(píng)價(jià)患者的行為能力。BEHAVE-AD包括行為紊亂、情感障礙、偏執(zhí)等25個(gè)評(píng)分項(xiàng)，總分0～100分，評(píng)分越高表示行為障礙越嚴(yán)重；ADL包括軀體生活自理量表和工具性日常生活活動(dòng)量表，最高分64分，得分越低表示自理能力越強(qiáng)。④采用漢密頓焦慮量表(HAMA)評(píng)價(jià)患者的焦慮情緒，HAMA包括失眠、緊張、胃腸道癥狀等14個(gè)評(píng)分項(xiàng)，總分0～56分，評(píng)分越高表示焦慮癥狀越嚴(yán)重。⑤采用康奈爾癡呆抑郁量表(CSDD)評(píng)價(jià)患者的抑郁情緒，CSDD包括情緒、行為障礙、觀念障礙等19個(gè)評(píng)分項(xiàng)，得分≥8分則表明有抑郁癥狀。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：臨床癥狀、體征基本消失，定向健全，神志清楚，生活可自理；顯效：癥狀、體征有所改善，定向基本健全，生活可基本自理；好轉(zhuǎn)：癥狀、體征部分減輕，生活可基本自理，但反應(yīng)遲鈍、智力有障礙；無(wú)效：癥狀、體征無(wú)改善甚至加重。

4.2 2組療效比較 見表1。治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組療效比較 例(%)

4.3 2組治療前后認(rèn)知功能比較 見表2。治療6月后，2組ADAS-cog評(píng)分均較治療前降低，SIB評(píng)分則較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組ADAS-cog評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前后認(rèn)知功能比較(±s，n=47) 分

表2 2組治療前后認(rèn)知功能比較(±s，n=47) 分

與同組治療前比較，①P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組t值P值A(chǔ)DAS-cog評(píng)分 SIB評(píng)分治療前24.79±4.63 25.12±4.82 0.338 0.736治療后21.31±3.97①23.13±4.21①2.156 0.034治療前60.37±10.34 61.52±11.23 0.516 0.607治療后71.83±12.89①66.31±11.87①2.160 0.334

4.4 2組治療前后行為能力比較 見表3。治療6月后，2組BEHAVE-AD評(píng)分、ADL評(píng)分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。治療組2項(xiàng)分值均低于對(duì)照組(P＜0.01)。

4.5 2組治療前后負(fù)面情緒評(píng)分比較 見表4。治療6月后，2組HAMA評(píng)分、CSDD評(píng)分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。治療組2項(xiàng)分值均低于對(duì)照組(P＜0.01)。

表3 2組治療前后行為能力比較(±s，n=47) 分

表3 2組治療前后行為能力比較(±s，n=47) 分

與同組治療前比較，①P＜0.01

組 別治療組對(duì)照組t值P值BEHAVE-AD評(píng)分 ADL評(píng)分治療前13.58±2.63 13.12±2.39 0.887 0.377治療后8.47±1.93①10.84±2.35①5.343 0.000治療前40.21±7.23 39.14±6.92 0.733 0.465治療后32.28±5.87①35.81±6.64①2.731 0.008

表4 2組治療前后負(fù)面情緒評(píng)分比較(±s，n=47) 分

表4 2組治療前后負(fù)面情緒評(píng)分比較(±s，n=47) 分

與同組治療前比較，①P＜0.01

組 別治療組對(duì)照組t值P值HAMA評(píng)分 CSDD評(píng)分治療前18.24±3.37 17.64±3.16 0.890 0.376治療后8.27±2.03①11.83± 2.48①7.615 0.000治療前12.34±2.36 12.07±2.21 0.573 0.568治療后5.28± 1.67①8.47± 1.95①8.518 0.000

5 討論

AD是一種發(fā)病率較高且嚴(yán)重影響患者及家屬生活質(zhì)量的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因疾病進(jìn)展緩慢不易被察覺，雖其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但相關(guān)研究表明與中樞神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，臨床上以藥物治療為主。

ACh是一種廣泛存在且與記憶、認(rèn)知功能密切相關(guān)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，AD患者的臨床癥狀與腦內(nèi)ACh濃度降低有關(guān)。而鹽酸多奈哌齊作為一種高效AChEI，對(duì)AChE分解ACh有較強(qiáng)的抑制作用，使受體部位ACh濃度升高，進(jìn)而改善患者的癡呆癥狀，是治療AD的一線臨床用藥[6]。本研究結(jié)果顯示對(duì)照組患者服用鹽酸多奈哌齊后，癡呆癥狀有所改善，證實(shí)了此類藥物治療AD具有較好療效。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癡呆病變部位在腦，氣血虧虛、腦失所養(yǎng)或諸邪蒙蔽等原因均能導(dǎo)致癡呆癥狀，而腎臟與腦關(guān)系緊密。腎藏精、主骨生髓，腎精的盛衰直接影響腦髓盈虧。老年人臟腑功能衰退，腎虛可導(dǎo)致腦髓虧空，腦功能失調(diào)，進(jìn)而發(fā)展成癡呆癥狀。而脾主運(yùn)化精微與水液，為氣血生化之源，脾虛則無(wú)以生化氣血，腦失所養(yǎng)，或脾虛失運(yùn)，痰濕內(nèi)生，清竅受蒙。故治法以補(bǔ)腎填精、健脾益氣為主。本研究所應(yīng)用的補(bǔ)腎填精益髓方中，黃芪、黨參具有補(bǔ)脾益氣之功效，薏苡仁、茯苓有健脾滲濕的功效，制何首烏、山茱萸有補(bǔ)益肝腎、收斂固澀的作用，補(bǔ)骨脂、仙茅、當(dāng)歸、淫羊藿、鹿角片、巴戟天有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、益精血、強(qiáng)筋骨的作用，雞血藤、焦山楂有舒筋活絡(luò)、健脾開胃之功效，菟絲子、熟地黃則有滋肝補(bǔ)腎、益精填髓的功能，山藥、黃精、仙鶴草可補(bǔ)虛、潤(rùn)肺生津。諸藥合用，有補(bǔ)益肝腎、益精填髓、健脾益氣、生化氣血之功效。AD患者具有β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑和神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等特征性病理變化。而現(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)腎健脾方所含中藥對(duì)腦組織中的Aβ有清除作用，且能減少淀粉樣病變形成的斑塊數(shù)量，進(jìn)而可抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，阻止腦組織進(jìn)一步損傷[7]。此外，有研究指出，補(bǔ)腎填精益髓方還有增強(qiáng)免疫力、改善微循環(huán)的功能[8]。本研究結(jié)果亦顯示，加用補(bǔ)腎填精益髓方的治療組患者療效優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)了此藥方對(duì)AD腎虛髓虧證患者有較好的功效。

除上述結(jié)論外，本研究還對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行了探討。結(jié)果顯示，2組患者經(jīng)6月的治療，ADAS-cog評(píng)分均較治療前降低，SIB評(píng)分則升高，治療組的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，表明補(bǔ)腎填精益髓方可改善患者的認(rèn)知功能。韓素靜等學(xué)者[9]的研究也得出，補(bǔ)腎填精益髓方可降低AD患者腦內(nèi)Aβ濃度，減少對(duì)大腦的損傷，進(jìn)而促進(jìn)患者認(rèn)知功能的恢復(fù)。除認(rèn)知功能障礙外，AD患者常伴隨精神行為異常，行為能力的改善情況直接影響患者的生活質(zhì)量。本研究采用BEHAVE-AD、ADL對(duì)患者的行為能力進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后，上述量表評(píng)分均降低，治療組降低幅度更明顯，與劉彥廷[10]研究的結(jié)果基本一致。該研究認(rèn)為，AD患者因腦組織損傷導(dǎo)致精神行為異常，生活自理能力降低，而滌痰化瘀填精益髓方具有抗氧化作用，可保護(hù)腦組織、避免再次損傷，因而神經(jīng)功能逐漸得到恢復(fù)，患者的行為能力也逐漸復(fù)原。

由于AD患者長(zhǎng)期受疾病和服藥的困擾，較其他人易產(chǎn)生焦慮抑郁情緒，不僅不利于病情轉(zhuǎn)歸，也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，臨床上應(yīng)予以重視。本研究采用補(bǔ)腎填精益髓方和鹽酸多奈哌齊對(duì)患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療組療法對(duì)焦慮抑郁情緒的改善優(yōu)于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎填精益髓方可幫助AD患者減輕焦慮抑郁癥狀，于病情轉(zhuǎn)歸有利。究其原因，可能與補(bǔ)腎填精益髓方對(duì)AD患者癡呆癥狀、行為能力、認(rèn)知功能的良好改善作用有關(guān)[11]。

綜上所述，補(bǔ)腎填精益髓方不僅可有效提高AD患者的認(rèn)知功能和行為能力，還能減輕其焦慮抑郁等負(fù)面情緒，聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可作為臨床治療AD的方案。

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