非離子表面活性劑泡囊作為藥物載體的研究進(jìn)展

鄭曉瑩

【摘 要】20世紀(jì)90年代首次泛起了以非離子表面活性劑為主要成膜材料的非離子表面活性劑泡囊（non-ionic surfactant vesicles，NISVs以下簡稱泡囊niosomes），其是一種極具有發(fā)展前景的新型藥物載體。泡囊的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備方法與脂質(zhì)體類似，但其采用生物相容性好、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且價(jià)格低廉的非離子表面活性劑代替脂質(zhì)體中的磷脂，避免了磷脂易氧化、易水解等多方面的缺陷，因此在藥物輸送領(lǐng)域，泡囊已受到國內(nèi)外廣大醫(yī)藥工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。本文將對(duì)泡囊的成膜材料、理化性質(zhì)、藥物釋放、應(yīng)用領(lǐng)域等方面進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】非離子表面活性劑；非離子表面活性劑泡囊；新型藥物載體

【中圖分類號(hào)】R714.25 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）04--01

LOreal 提出泡囊[1]（non-ionic surfactant vesicles，NISVs）的概念，其是由非離子表面活性劑和膽固醇在親水性介質(zhì)中自組裝形成的類似脂質(zhì)體的閉合雙分子層膜，該雙分子層內(nèi)外均由親水基團(tuán)構(gòu)成，夾在雙層親水基團(tuán)中間的是疏水基團(tuán)，故可以用來包裹親水及親脂性藥物。用非離子表面活性劑替代脂質(zhì)體中磷脂而制成的泡囊，改善了磷脂易氧化，易水解且價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，同時(shí)也具備增加藥物療效，提高生物利用度，降低藥物毒性的巨大潛能[2]。因此在藥物的包封、靶向釋藥等方面有著廣泛的應(yīng)用前景。因此泡囊已成為國內(nèi)外廣大學(xué)者研究的重點(diǎn)之一。筆者參考國內(nèi)外文獻(xiàn)將對(duì)泡囊的成膜材料、制備方法、理化性質(zhì)、釋放特征及應(yīng)用領(lǐng)域等方面的進(jìn)行綜述。

1 組成

泡囊的主要是由成膜材料、膜穩(wěn)定劑、膜添加劑、藥物等組成。

1.1 成膜材料 泡囊的囊材往往選用生物相容性好、可降解、毒性低且價(jià)格低廉的非離子表面活性劑，在分子結(jié)構(gòu)上，所有的非離子表面活性劑具有類似的結(jié)構(gòu)特征，均由親水和疏水基團(tuán)組成，在親水性介質(zhì)中，兩者通過醚鍵相連；當(dāng)非離子表面活性劑在水溶液中濃度在飽和溶解度之上，因?yàn)樗肿娱g排斥力及疏水連之間的色散力的作用，非離子表面活性劑便形成疏水基向內(nèi)，親水基向外的雙分子層分子締合體[3]。

1.2 膜穩(wěn)定劑 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在泡囊中加入膽固醇主要起到膜穩(wěn)定劑的作用，賦予雙分子層膜一定的剛性，進(jìn)而改變生物膜的流動(dòng)性，生物膜的流動(dòng)性太強(qiáng)則無法形成泡囊，加入膽固醇后，可以顯著抑制非離子表面活性劑中碳?xì)滏湹幕顒?dòng)，降低膜的流動(dòng)性。

1.3 膜添加劑 聚已二醇硬脂酸酯（Solutol HS 15）是一種聚已二醇（PEG）十二羥基硬脂酸酯，在泡囊的制備過程中，所用的囊材主要集中在非離子表面活性劑，其中司盤類最多，司盤是一類親油性較強(qiáng)的非離子表面活性劑，單用此類類脂質(zhì)為膜材時(shí)得到的凍干泡囊疏水性大，難以復(fù)溶且外觀形態(tài)較差，故在其中加入親水性表面活性劑以改善泡囊的復(fù)溶能力其提高了泡囊的單位濃度。

2 制備方法

根據(jù)載藥機(jī)理的不同，制備方法分為被動(dòng)載藥（passive loading）和主動(dòng)載藥法（active loading）。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，泡囊大多采用被動(dòng)載藥的制備方法，該方法主要包含以下幾類：薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、注入法、高壓乳化法、復(fù)乳法等。

2.1 薄膜分散法 薄膜分散法（TFD）是制備泡囊最經(jīng)典、最常用的方法，該方法將藥物和載體材料溶于乙醇、甲醇、氯仿等有機(jī)溶劑中，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，藥物及載體材料在茄型瓶瓶壁形成一層薄膜，然后再向茄型瓶中加入親水性成分，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)至泡囊形成。

2.2 逆相蒸發(fā)法 逆相蒸發(fā)法（REV）首先將非離子表面活性劑和膽固醇等囊材充分溶解在二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑中，再和藥物的水溶液進(jìn)行乳化形成O/W型乳狀液，然后低溫減壓蒸發(fā)或者攪拌除去有機(jī)溶劑制得相逆轉(zhuǎn)W/O/W的泡囊。

2.3 注入法 注入法（EI）是將藥物及成膜材料溶于乙醇或乙醚溶液中，用注射器以緩慢勻速注入親水性介質(zhì)中，然后借助磁力攪拌機(jī)的攪拌除去有機(jī)溶劑，此方法工藝條件容易控制，適合于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。

3 包封率的測(cè)定方法

通常包封率的測(cè)定方法集中在透析法、凝膠柱層析法、超濾離心法、超速離心法、微柱離心法等。方法選擇的關(guān)鍵是使游離藥物與載體分開，且回收率達(dá)到藥典的要求。

4 微粒學(xué)性質(zhì)

4.1 平均粒徑及粒徑分布 泡囊屬于納米給藥系統(tǒng)，其粒徑分布范圍較廣，大多數(shù)分布在100-1000nm，粒徑大小影響著藥物在胃腸道的吸收、體內(nèi)的分布以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的消除。其中，粒徑大于300nm的泡囊缺乏血管通透性，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，難以離開循環(huán)系統(tǒng)；粒徑100-300nm范圍內(nèi)的泡囊易被淋巴系統(tǒng)消除；而粒徑在100nm左右的泡囊最為合適，其在血-瘤轉(zhuǎn)化更有效，而且在腫瘤組織中有較長的滯留時(shí)間，即增強(qiáng)滯留和透過（EPR）效應(yīng)，更好的發(fā)揮了脂質(zhì)體具有靶向性的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，泡囊的粒徑大小不僅和制備方法有關(guān)，還與非離子表面活性劑的HLB值有著密切的關(guān)系。這是因?yàn)镠LB在一定程度上也能反應(yīng)非離子表面活性劑形成泡囊的能力，HLB值越大，對(duì)應(yīng)的親水基團(tuán)就越多，泡囊的表面能就越大，故泡囊的粒徑就增大，反之亦然。

4.2 Zeta 電位 Zeta電位主要反應(yīng)泡囊的物理穩(wěn)定性，Zeta（正或負(fù)）越高，體系越穩(wěn)定，即溶解或分散可以抵抗聚集，Xia Huang[6]等認(rèn)為Zeta電位的絕對(duì)值在30mV以上基本說明該體系是穩(wěn)定的。

4.3 外觀形態(tài)和微觀結(jié)構(gòu) 泡囊大多為球形或類球形的單室、多室的雙分子層的中空結(jié)構(gòu)，殼層內(nèi)外均是親水基團(tuán)，夾在兩層親水基團(tuán)中間的是疏水基團(tuán)。當(dāng)成膜材料的組成不同，形成泡囊的形態(tài)也有可能不同，原因可能是由于親水性基團(tuán)和親油性基團(tuán)的比例不同，造成溶液的界面張力不同，進(jìn)而形成形態(tài)不同的泡囊。

4.4 穩(wěn)定性研究 膜穩(wěn)定劑膽固醇在泡囊的形成過程中起著舉足輕重的作用。膽固醇的加入，使膜的剛性增大，曲率減小，進(jìn)而膜的穩(wěn)定性增加。另外，泡囊的穩(wěn)定性還與成膜材料的類型有著密切的關(guān)系。除上述影響因素外，泡囊穩(wěn)定性還與水合溫度、成膜材料和膽固醇的比例、包裹藥物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)等多方面的因素有關(guān)。

5 藥物釋放的研究

泡囊體系中藥物釋放主要表現(xiàn)為雙相性特征，即起始階段的速釋相和隨后階段的緩釋相。從藥物釋放機(jī)制來看，速釋的主要是由于混懸液中游離的藥物部分吸附或鑲嵌在載體的表面，而后隨著成膜材料的溶濁或降解，包封在內(nèi)的藥物才逐漸緩慢向外釋放。另一方面，泡囊中藥物的釋放行為表現(xiàn)出更易于調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，其機(jī)理可能是由于泡囊的成膜材料主要是非離子表面活性劑，其在膽固醇的輔助下，增加了膜的流動(dòng)性，使得膜的剛性增加，粒徑減小，造成在相同的時(shí)間內(nèi)釋放的更慢。由上述內(nèi)容可總結(jié)發(fā)現(xiàn)成膜材料結(jié)構(gòu)和性質(zhì)是造成累計(jì)釋放速率不同的主要原因，同種藥物在不同成膜材料中溶解度是不同的，其溶解度的大小直接影響著藥物在相同的釋放介質(zhì)中釋放特征；此外，累積釋放速率還與釋放介質(zhì)的用量、溫度、旋轉(zhuǎn)的速率等多種因素有關(guān)。

6 藥效學(xué)評(píng)價(jià)

泡囊作為一種新型藥物載體，在制劑學(xué)領(lǐng)域有獨(dú)特的靶向性優(yōu)勢(shì)。因其結(jié)構(gòu)與生物膜類似，對(duì)正常細(xì)胞無副作用，被泡囊包裹的藥物可以完好無損的運(yùn)送至不同的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到靶向給藥的目的。

7 藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

泡囊具有改善藥物的吸收、延長藥物的半衰期、提高生物利用度等特點(diǎn)。泡囊作為優(yōu)良的藥物輸送載體，既可以提高藥物的生物利用度、降低用藥量、又可以保護(hù)正常組織。其原因可能是因?yàn)榕菽易鳛橐环N抗癌藥物的載體，其是一種定向納米給藥體系，靜脈注射后除被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)視為外來物質(zhì)，被吞噬細(xì)胞吞噬，激活機(jī)體的自身免疫功能，并濃集于肝、脾及骨髓等組織外，還可以進(jìn)入腫瘤、炎癥部位，這些部位的毛細(xì)血管滲透性較高，因此應(yīng)用泡囊攜帶抗腫瘤藥物比游離藥物更易濃集于腫瘤部位，從而提高藥物的治療指數(shù)。

8 應(yīng)用領(lǐng)域

泡囊最初用在化妝品領(lǐng)域，目前泡囊主要應(yīng)用于包裹抗炎藥物、抗生素類藥物、抗腫瘤藥物、疫苗等。

討論筆者認(rèn)為，泡囊作為一種新型的藥物輸送體系，更多的精力放在以下三個(gè)方面。第一：合成新型的成膜材料，更好滿足醫(yī)藥行業(yè)的需求，使藥物的使用向著更安全、有效、可控的方向發(fā)展；第二：對(duì)已有泡囊進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，如載體外側(cè)包覆高分子材料或者引入其他定位基團(tuán)，以期望達(dá)到更好的緩釋及靶向性，進(jìn)而提高生物利用度；第三：逐漸把目光轉(zhuǎn)向依據(jù)現(xiàn)代科學(xué)方法和先進(jìn)儀器來深入探究載體形成的機(jī)理。對(duì)于泡囊來說，由于采用生物相容性更好，化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定、毒性更小且價(jià)格更低的非離子表面活性劑來代替脂質(zhì)體的主要成膜材料磷脂，使泡囊這種載體可變性及穩(wěn)定性顯著增加并且包載藥物范圍增加。筆者認(rèn)為，泡囊作為一種新型的藥物載體，是一種研究價(jià)值更高，有著更廣闊發(fā)展前景的藥物載體。

參考文獻(xiàn)：

N.B.Mahale ，P.D.Thakkar，R.G，et al.Niosomes：Novel sustained release nonionic stable vesicular systems—An overview .J.Advances in Colloid and Interface Science.2012，8（3）：46–54.

Aranya Manosroi，Romchat Chutoprapat，Masahiko Abec，et al.Characteristics of niosomes prepared by supercritical carbon dioxide （scCO2）fluid .J.International Journal of Pharmaceutics.2008，352，248–255.

Elizabeth Hood，Monica Gonzalez，Anna Plaas，et al.Immuno-targeting of nonionic surfactant vesicles to inflammation.J.International Journal of Pharmaceutics.2013，33（9）222–230.