ADAMTS—1在各疾病中的表達

陽潔

【摘 要】ADAMTS-1是ADAMTS家族重要的成員，可由成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，是新發(fā)現(xiàn)的一種金屬蛋白酶。該金屬蛋白酶可分泌到細(xì)胞外基質(zhì)，其C-末端的金屬蛋白酶亞結(jié)構(gòu)可以結(jié)合ECM，進而降解其聚集蛋白聚糖，蛋白多糖和多能聚糖，因而在動脈粥樣硬化、肺纖維化、肝硬化、腫瘤生長轉(zhuǎn)移、腸纖維化等疾病的生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。

【關(guān)鍵詞】 ADAMTS-1；纖維化；細(xì)胞外基質(zhì)

【中圖分類號】R559.3 【文獻標(biāo)識碼】B 【文章編號】2095-6851（2018）04--01

ADAMTS-1（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1motif）是指含I型血小板結(jié)合蛋白基序（TSP）的解聚蛋白樣金屬蛋白酶，是新發(fā)現(xiàn)的一類Zn2+依賴的分泌型金屬蛋白酶。該金屬蛋白酶是ADAMTS金屬蛋白酶家族重要的第一個成員，和該蛋白家族中其它蛋白一樣具有血小板反應(yīng)素基序。ADAMTS-1是一種分泌型蛋白，無活性的ADAMTS-l前體在分泌過程中可以經(jīng)過兩個連續(xù)的步驟剪切為65kD和87kD兩種活性形式。分泌后的ADAMTS-1大多通過間隔區(qū)和C末端3個TSP重復(fù)序列錨定在細(xì)胞外基質(zhì)中。ADAMTS-1在許多組織高表達，如肝臟、骨骼肌、心臟、肺和腎臟中。多種因素可影響ADAMTS-1的表達，致炎細(xì)胞因子IL-1-B、TNF-d以及內(nèi)毒素均可誘導(dǎo)其表達；轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β則可下調(diào)其表達水平。激素類如雌激素、雄激素、孕酮、甲狀旁腺激素、絨毛膜促性腺激素等均可調(diào)節(jié)其表達情況。有研究表明血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可刺激誘導(dǎo)ADAMTS-1的表達，進而對血管生長起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)[1]。ADAMTS-1能夠很好的結(jié)合到細(xì)胞外基質(zhì)，可以分泌到細(xì)胞外基質(zhì)（extrace l luarm at rix，ECM），并與其發(fā)生作用，參與調(diào)節(jié)ECM 蛋白[2]。ADAMTS-1 C末端的金屬蛋白酶亞結(jié)構(gòu)可與 ECM 結(jié)合，降解其聚集蛋白聚糖（aggrecan），蛋白多糖（proteog l ycan）和多能聚糖（versican）。ADAMTS-1含量在不同疾病中有明顯的改變，這可能為開發(fā)針對ADAMTS-1的靶向治療提供新的思路。

1 ADAMTS-1 在病毒性心肌炎及心臟動脈粥樣硬化的變化

病毒性心肌炎（VMC）是由病毒感染引起的心肌局造性活彌漫性炎癥病變。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可誘發(fā)VMC的病毒有20余種，其中柯薩奇病毒為其最常見的誘發(fā)病毒之一。VMC可以慢性化，病變可能持續(xù)存在，而病程慢性化最終將導(dǎo)致心肌纖維化。有文獻報道：VMC動物研究以及患者心肌尸檢或活檢均可見心肌纖維化發(fā)生，認(rèn)為心肌纖維化與VCM進展密切相關(guān)[3]。VCM也發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的異常增生，申鄂[4]等從蛋白水平和轉(zhuǎn)錄水平研究小鼠心肌組織，發(fā)現(xiàn)隨著病程的持續(xù)以及心肌纖維化的進展進行性加重的同時，ADAMTS-1 的mRNA水平呈進行性增加，心肌組織中膠原容積積分（CVF，%）與ADAMTS-1 mRNA相關(guān)性分析結(jié)果顯示兩者呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)性；在免疫組化實驗中ADAMTS-1的表達也是隨著心肌纖維化加重而呈現(xiàn)進行性增加。此外，另有文獻報道[5]，在實驗研究動脈粥樣硬化的炎癥發(fā)病機制過程中，體外、內(nèi)實驗均表明ADAMTS-1可能通過裂解VSMCs 分泌的多能聚糖進而促進VSMCs的遷移以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖進而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，最終促進心肌纖維化的發(fā)生。

2 ADAMTS-1 在肺纖維化的變化

肺纖維化（Pulmonary fibrosis）是一種慢性炎癥性疾病，是多種病因綜合所致的肺間質(zhì)性疾病，治愈難度大，死亡率高，對人類健康危害較大。博萊霉素（bleomycin，BLM）是一種促肺纖維化疾病的經(jīng)典藥物，通過誘發(fā)結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）的高表達，促進細(xì)胞外基質(zhì)的合成作用和成纖維細(xì)胞的增殖[6]，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。肺纖維化的特征性病理變化是ECM的過量聚集，膠原蛋白是其主要成分，以Ⅰ型膠原（collage typeⅠ，COL Ⅰ）為主，常作為反映肺纖維化的指標(biāo)。有研究表明，ADAMTS-1在肺纖維模型中含量明顯降低。肺纖維化進展過程中最重要的生理特征是ECM的異常蓄積，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1是目前公認(rèn)的致纖維化最強的因子之一，在ECM積聚中起著至關(guān)重要的作用。各種外來誘因的刺激，使得TGF-β1迅速被激活，通過以下機制致纖維化[7]：（1）誘導(dǎo)位于其下游的CTGF啟動特異性的TGF-β1反應(yīng)元件，促進細(xì)胞增殖和ECM的過度分泌；（2）通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑的產(chǎn)生，減少ECM的降解；（3）增加ECM表面整合素受體的表達，促進ECM的黏附與沉積。有研究表明，ADAMTS-1可抑制肺纖維化的發(fā)生，其可能機制是ADAMTS-1通過抑制TGF-β1的活化，從而抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖與ECM的沉積。Diamantis等在做體外實驗時發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可以直接影響ADAMTS-1的表達量。郭春燕等報道，卡托普利可明顯降低TGF-β1表達，從而使ADAMTS-1的表達上調(diào)，最終發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。劉理靜等報道白藜蘆醇通過下調(diào)TGF-β1表達，進而上調(diào)ADAMTS-1的表達，從而促進大鼠肺組織COLⅠ的降解，產(chǎn)生抗肺纖維化作用。有資料顯示，外源ADAMTS-1可以降低肺纖維化細(xì)胞中CTGF的表達，同時降解COLⅠ進一步抑制纖維化作用。

3 ADAMTS-1 在肝纖維化的變化

肝纖維化是肝臟應(yīng)對各種急性或慢性炎癥刺激損傷修復(fù)反應(yīng)而產(chǎn)生的病變，細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟過度沉積是其主要的病理過程。因特殊的生理特性和窗孔結(jié)構(gòu)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞在肝纖維化中的作用受到越來越多的重視。肝纖維化過程中肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生明顯改變，內(nèi)皮下連續(xù)性基底膜的形成和窗孔消失是肝竇毛細(xì)血管化最主要的兩個特征。肝竇毛細(xì)血管化后果嚴(yán)重，將直接影響肝臟的病理生理功能，肝細(xì)胞功能將受到損害，最終加快肝纖維化進程。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞分化的復(fù)位可以和活化的肝星狀細(xì)胞發(fā)生串?dāng)_，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化在肝星狀細(xì)胞活化和纖維化進展起著至關(guān)重要的作用，可以使肝星狀細(xì)胞靜止進而阻止或抑制其纖維化。慢性肝炎肝竇毛細(xì)血管化可促進肝組織炎癥的快速進展，可以得出肝竇毛細(xì)血管化是肝纖維化的重要病理改變之一。張千等應(yīng)用生物信息學(xué)的方法分析肝纖維化的基因芯片數(shù)據(jù)，篩選出一些關(guān)鍵的差異基因，如Rhoq、Pik3ca、Mtus1、Src、Cdk4、Foxs1和Adamts1等，這些基因在病毒性心肌炎、增殖性腎炎、心肌纖維化、腫瘤等相關(guān)病的研究中均有較多的報到，并且均與纖維化呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)性。通過Flink分析以及信息通路篩選得出：肝纖維化肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中存在明顯差異表達的多個基因共涉及21個信號通路，其中主要涉及的EGFR1信號通路、MAPK信號通路、Pi3-akt信號通路和TGF-β信號通路等包含較多的基因。而ADAMTS-1與TGF-β1在一定程度上有負(fù)相關(guān)性，且TGF-β1可誘導(dǎo)多種細(xì)胞分泌合成結(jié)締組織生長因子（conective tissue grow th fa etor，CTGF），發(fā)揮其促纖維化作用。而CTGF的生物學(xué)效應(yīng)主要表現(xiàn)為促有絲分裂作用、趨化細(xì)胞、誘導(dǎo)粘附、促進細(xì)胞增殖和細(xì)胞基質(zhì)合成等，從而促進纖維化的形成。遂開發(fā)含ADAMTS-1的制劑，對于纖維化的治療有著深遠(yuǎn)的意義。

4 ADAMTS-1 在腫瘤中的變化。

有研究表明，ADAMTS家族中的ADAMTS-l和ADAMTS8都可以抑制血管的新生[8]。ADAMTS-I可通過C末端與血管內(nèi)皮生長因子VEGFl65結(jié)合并發(fā)生作用，從而在一定程度上阻斷VEGFR2的磷酸化，結(jié)果抑制血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，同時有抗血管再生作用的基質(zhì)糖蛋白TSP1和TSP2也可以被活化，最終達到抗血管再生的作用。實驗證明ADAMTS-I體外抑制血管生成作用的能力強于其它抗血管生成因子[9]。這些結(jié)果表明ADAMTS-l可參與抑制腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。在非小細(xì)胞型肺癌中，ADAMTS-l被甲基化修飾，表達顯著下降，反過來說ADAMTS-l的過表達很可能會抑制腫瘤的生長，逆向推測其可能具有抗腫瘤作用。在胰腺癌中，ADAMTS-l的表達量也明顯下降。但是在腫瘤組織中高表達ADAMlsl，不僅不能抑制腫瘤的生長，反而會與胰腺癌的腹膜后浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，這也提示我們ADAMTS-l作用表現(xiàn)較強的復(fù)雜性，在不同來源的腫瘤發(fā)生中可能起到不同的作用。

由此可見，依據(jù)ADAMTS-1在不同疾病中有不同的表達，開發(fā)和研制ADAMTS-1制劑對臨床疾病的診治提出了新的治療方案。

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