B族溶血性鏈球菌帶菌孕婦發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎和臍帶炎危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究

路暢，姜海利，王欣*，賈晨陽，王小新，鄒麗穎

B族溶血性鏈球菌（group B streptococcus，GBS）是一種革蘭陽性球菌，寄居于陰道和直腸。美國人群GBS帶菌率為10%～30%，是圍生期感染的第1位致病菌，可引起新生兒肺炎、敗血癥、腦膜炎等新生兒早發(fā)和晚發(fā)型感染，是新生兒肺炎、敗血癥和腦膜炎的最主要誘因［1］，嚴(yán)重影響新生兒預(yù)后，甚至導(dǎo)致新生兒死亡。2010年美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）再次更新GBS篩查和處理指南［1］，通過篩查、于分娩前針對(duì)GBS帶菌者應(yīng)用抗生素，已大幅減少了圍生期GBS感染的發(fā)生和危害。然而，GBS帶菌孕婦經(jīng)抗生素治療后仍不能完全避免母胎感染的發(fā)生，胎盤病理常出現(xiàn)急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎等宮內(nèi)感染的病理學(xué)特征。本研究通過對(duì)妊娠足月陰道分娩的GBS帶菌孕婦的產(chǎn)程特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，探討GBS帶菌孕婦經(jīng)陰道分娩發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的高危因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2014年6月—2015年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院妊娠足月經(jīng)陰道分娩的GBS帶菌孕婦129例臨床資料。根據(jù)病理檢查有無急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎，分為病例組（27例）和對(duì)照組（102例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠35～37周時(shí)門診篩查確定GBS陽性，分娩孕周≥37周；（2）陰道分娩；（3）胎膜早破或臨產(chǎn)時(shí)，根據(jù)2010年美國CDC指南推薦，給予青霉素鈉、頭孢唑林或紅霉素治療［1］；（4）有胎盤病理檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多胎妊娠；（2）前次分娩過GBS敗血癥的新生兒。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 婦產(chǎn)科臨床醫(yī)生及婦產(chǎn)科研究生經(jīng)培訓(xùn)后，查閱相關(guān)病歷，根據(jù)調(diào)查表逐項(xiàng)規(guī)范填寫GBS帶菌孕婦一般資料（包括年齡、文化程度、產(chǎn)次、妊娠前體質(zhì)指數(shù)（BMI）、妊娠期增重、妊娠期貧血、體外受精-胚胎移植（IVF）、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破）及分娩信息（分娩孕周、陰道分娩方式、分娩鎮(zhèn)痛、人工破膜、羊水渾濁度、胎兒窘迫、總產(chǎn)程時(shí)間、新生兒性別和出生體質(zhì)量）。數(shù)據(jù)平行錄入數(shù)據(jù)庫，并通過設(shè)置錄入限制、邏輯檢查等方法，確保錄入質(zhì)量，并由副高級(jí)職稱的臨床醫(yī)生進(jìn)行10%抽樣審核信息。

1.2.2 GBS取材和檢測(cè)方法 妊娠35～37周時(shí)，門診篩查GBS。擦去外陰過多分泌物，小心將拭子插入陰道內(nèi)旋轉(zhuǎn)1周，取陰道下1/3分泌物，再將拭子插入肛門，在肛門括約肌上2～3 cm處輕輕旋轉(zhuǎn)取得直腸標(biāo)本。采用泰普生物科學(xué)（中國）有限公司生產(chǎn)的GBS核酸檢測(cè)試劑盒，實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)。

1.2.3 病理診斷 分娩后取胎盤，固定在10%的甲醛溶液中，分別于絨毛膜-羊膜、絨毛膜板和臍帶處取材。鏡下見中性粒細(xì)胞浸潤胎膜，可出現(xiàn)部分嗜酸粒細(xì)胞，胎盤膜卷和絨毛膜板檢查出現(xiàn)急性炎癥變化為急性絨毛膜羊膜炎；中性粒細(xì)胞自臍血管浸潤血管周圍肌纖維組織為急性臍帶炎。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用多因素Logistic回歸分析GBS帶菌孕婦發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組年齡、文化程度、產(chǎn)次、妊娠前BMI、妊娠期增重、妊娠期貧血、IVF、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 分娩情況 兩組分娩孕周、陰道分娩方式、分娩鎮(zhèn)痛、羊水Ⅲ度比例、新生兒性別、新生兒出生體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病例組人工破膜、胎兒窘迫比例高于對(duì)照組，總產(chǎn)程時(shí)間長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 將本研究單因素分析兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人工破膜、總產(chǎn)程時(shí)間，以及既往文獻(xiàn)認(rèn)為可能是GBS帶菌孕婦發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎影響因素的妊娠期糖尿?。?］、胎膜早破［3］、新生兒出生體質(zhì)量［4］納入多因素Logistic回歸。結(jié)果顯示，人工破膜、總產(chǎn)程時(shí)間、新生兒出生體質(zhì)量是GBS帶菌孕婦發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups

表2 兩組分娩情況比較Table 2 Comparison of data of delivery between two groups

3 討論

GBS帶菌孕婦是圍生期感染的高危人群。本研究期間，在妊娠35～37周進(jìn)行GBS篩查的3 492例足月分娩孕婦中，發(fā)現(xiàn)GBS帶菌孕婦191例（5.5%），其中胎膜早破或臨產(chǎn)時(shí)接受抗生素治療145例，陰道分娩129例（89.0%），發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎27例（20.9%），發(fā)生率與時(shí)春艷等［5］報(bào)道的20.9%一致。國外文獻(xiàn)報(bào)道，GBS陰性孕婦妊娠37～44周間，急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎發(fā)生率僅為3.8%～5.1%［6］，明顯較低。由此可見，GBS帶菌孕婦更易發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎，GBS感染概率的增加可能是主要原因。

研究表明，下生殖道微生物上行性感染是絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的主要原因［7-9］。國外文獻(xiàn)報(bào)道，未經(jīng)治療的GBS與絨毛膜羊膜炎或臍帶炎密切相關(guān)，可能與生殖道中GBS濃度有關(guān)［10］，而分娩時(shí)預(yù)防應(yīng)用青霉素和頭孢唑啉可降低新生兒GBS感染［11-12］；分娩前4 h以上應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素，能更有效預(yù)防新生兒GBS早發(fā)型感染［13］。本研究GBS帶菌孕婦均根據(jù)指南［1］規(guī)范預(yù)防使用抗生素，但急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的發(fā)生率仍高達(dá)20.9%；可見針對(duì)GBS帶菌孕婦，即使規(guī)范應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，仍不能減少急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的發(fā)生。

MI LEE等［4］在一項(xiàng)1 316例患者的回顧性研究中，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，隨著產(chǎn)程時(shí)間的延長，單胎足月陰道分娩的孕婦急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。而另一項(xiàng)宮內(nèi)感染與產(chǎn)程關(guān)系的研究也表明，隨著產(chǎn)程的進(jìn)展，規(guī)律宮縮和宮口的逐漸擴(kuò)張，單胎足月分娩的孕婦急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的發(fā)生率逐漸升高［14］。本研究中，病例組總產(chǎn)程時(shí)間（13.2±6.6） h，明顯長于對(duì)照組的（9.1±5.1） h；多因素Logistic回歸分析顯示，總產(chǎn)程時(shí)間的延長是GBS帶菌孕婦發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的危險(xiǎn)因素。分析原因?yàn)椋偖a(chǎn)程時(shí)間的延長，宮縮的“抽吸”作用時(shí)間增加，導(dǎo)致病原微生物上行性感染的機(jī)會(huì)增加［15］；在發(fā)生感染的情況下，急性絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率相應(yīng)增加，臨床上可表現(xiàn)為產(chǎn)時(shí)發(fā)熱，胎兒胎心率上升等。由此可見，縮短GBS帶菌孕婦的產(chǎn)程時(shí)間可能減少急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，病例組人工破膜比例為44.4%，高于對(duì)照組的15.7%，經(jīng)多因素Logistic回歸分析，人工破膜孕婦發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的風(fēng)險(xiǎn)增加4.106倍。美國婦產(chǎn)科學(xué)院（ACOG）實(shí)踐公告提示，足月胎膜早破最主要的不良后果即是宮內(nèi)感染，而宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)與胎膜破裂的時(shí)間長短有關(guān)［3］。人工破膜是產(chǎn)程中的處理措施，多發(fā)生在產(chǎn)程進(jìn)展欠佳和產(chǎn)程延長時(shí)，其和總產(chǎn)程時(shí)間延長恰是導(dǎo)致急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的危險(xiǎn)因素；另外，胎膜是胎兒的屏障，胎膜破裂后，下生殖道病原微生物上行性感染的機(jī)會(huì)增加。本研究中，新生兒出生體質(zhì)量增加也是急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的危險(xiǎn)因素，這可能與其導(dǎo)致產(chǎn)程的延長相關(guān)。MI LEE等［4］研究發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)提示有絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的孕婦分娩的新生兒體質(zhì)量明顯高于未發(fā)現(xiàn)炎癥者，但是所有孕婦在陰道分娩后無明顯異常。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)在于納入妊娠足月陰道分娩的GBS帶菌孕婦，均進(jìn)行規(guī)范的抗生素治療和胎盤病理檢查，能夠一定程度上反映急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的危險(xiǎn)因素。但是，本研究僅限于一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)，樣本量偏少；分娩后未能及時(shí)對(duì)新生兒咽、口、鼻等分泌物拭子進(jìn)行PCR檢測(cè)，不能準(zhǔn)確了解新生兒GBS帶菌情況及其與急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的關(guān)系。在未來研究中，宜納入更多病例，并對(duì)新生兒GBS帶菌情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，詳細(xì)記載新生兒重癥監(jiān)護(hù)指標(biāo)，從而獲得更完善的數(shù)據(jù)，指導(dǎo)國內(nèi)產(chǎn)科臨床醫(yī)生對(duì)GBS帶菌孕婦的產(chǎn)程監(jiān)測(cè)與治療。

表3 GBS帶菌孕婦發(fā)生急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with acute chorioamnionitis and funisitis among full-term pregnant women with group B hemolytic streptococcus

GBS帶菌孕婦的預(yù)防性抗生素治療無疑是對(duì)新生兒最有利的一項(xiàng)治療措施，VERANI等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在當(dāng)前預(yù)防措施中，合理應(yīng)用敏感抗生素可進(jìn)一步減少新生兒GBS早發(fā)型感染。即使如此，妊娠足月陰道分娩的GBS帶菌孕婦急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的發(fā)生率仍然較高，增加新生兒重癥監(jiān)護(hù)室入住率，嚴(yán)重影響新生兒預(yù)后。因此，本研究建議關(guān)注GBS帶菌孕婦的產(chǎn)程管理模式，產(chǎn)程中盡量減少人工破膜，合理加快產(chǎn)程進(jìn)展，以減少急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：姜海利進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王欣進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；賈晨陽、王小新進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；路暢、姜海利進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；路暢進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；鄒麗穎負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

［1］VERANI J R，MCGEE L，SCHRAG S J，et al.Prevention of perinatal group B streptococcal disease-revised guidelines from CDC，2010［J］.MMWR Recomm Rep，2010，59（RR-10）：1-36.

［2］孫偉杰，楊慧霞.妊娠合并糖代謝異常孕婦的妊娠結(jié)局分析［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2007，42（6）：377-381.DOI：10.3760/j.issn：0529-567x.2007.06.006.SUN W J，YANG H X.Maternal and fetal outcomes in pregnant women with abnormal glucose metabolism［J］.Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology，2007，42（6）：377-381.DOI：10.3760/j.issn：0529-567x.2007.06.006.

［3］Practice bulletin No.160：premature rupture of membranes［J］.Obstet Gynecol，2016，127（1）：e39-51.DOI：10.1097/AOG.0000000000001266.

［4］MI LEE S，ROMERO R，LEE K A，et al.The frequency and risk factors of funisitis and histologic chorioamnionitis in pregnant women at term who delivered after the spontaneous onset of labor［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2011，24（1）：37-42.DOI：10.3109/14767058.2010.482622.

［5］時(shí)春艷，曲首輝，楊磊，等.妊娠晚期孕婦B族鏈球菌帶菌狀況的檢測(cè)及帶菌對(duì)妊娠結(jié)局的影響［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45（1）：12-16.DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2010.01.005.SHI C Y，QU S H，YANG L，et al.Detection of maternal colonization of group B streptococcus in late pregnancy by real-time polymerase chain reaction and its effect on perinatal outcome［J］.Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology，2010，45（1）：12-16.DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2010.01.005.

［6］KIM C J，ROMERO R，CHAEMSAITHONG P，et al.Acute chorioamnionitis and funisitis：definition，pathologic features，and clinical significance［J］.Am J Obstet Gynecol，2015，213（4 Suppl）：S29-52.DOI：10.1016/j.ajog.2015.08.040.

［7］TITA A T，ANDREWS W W.Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis［J］.Clin Perinatol，2010，37（2）：339-354.DOI：10.1016/j.clp.2010.02.003.

［8］GOLDENBERG R L，ANDREWS W W，HAUTH J C，et al.Choriodecidual infection and preterm birth［J］.Nutr Rev，2002，60（5 Pt 2）：S19-25.

［9］STEEL J H，MALATOS S，KENNEA N，et al.Bacteria and inflammatory cells in fetal membranesdo not always cause preterm labor［J］.Pediatr Res，2005，57（3）：404-411.DOI：10.1203/01.PDR.0000153869.96337.90.

［10］ANDERSON B L，SIMHAN H N，SIMONS K M，et al.Untreated asymptomatic group B streptococcal bacteriuria early in pregnancy and chorioamnionitis at delivery［J］.Am J Obstet Gynecol，2007，196（6）：524.DOI：10.1016/j.ajog.2007.01.006.

［11］CRITCHFIELD A S，LIEVENSE S P，RAKER C A，et al.Group B streptococus prophylaxis in patients who report a penicillin allery：a follow-up study［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，204（2）：150.DOI：10.1016/j.ajog.2010.08.063.

［12］OHLSSON A，SHAH V S.Intrapartum antibiotics for known maternal group B streptococcal colonization［J］.Cochrane Database Syst Rev，2014，10（6）：CD007467.DOI：10.1002/14651858.CD007467.pub4.

［13］FAIRLIE T，ZELL E R，SCHRAG S.Effectiveness of intrapartum antibiotic prophylaxis for prevention of early-onset group B streptococcal disease［J］.Obstet Gynecol，2013，121（3）：570-577.DOI：10.1097/AOG.0b013e318280d4f6.

［14］LEE S M，LEE K A，KIM S M，et al.The risk of intraamniotic infection，inflammation and histologic chorioamnionitis in term pregnant women with intact membranes and labor［J］.Placenta，2011，32（7）：516-521.DOI：10.1016/j.placenta.2011.03.012.

［15］ZERVOMANOLAKIS I，OTT H W，HADZIOMEROVIC D，et al.Physiology of upward transport in the human female genital tract［J］.Ann N Y Acad Sci，2007，1101：1–20.DOI：10.1196/annals.1389.032.

［16］VERANI J R，SPINA N L，LYNFIELD R，et al.Early-onset group B streptococcal disease in the United States：potential for further reduction［J］.Obstet Gynecol，2014，123（4）：828-837.DOI：10.1097/AOG.0000000000000163.