局部中晚期宮頸癌同步放化療臨床療效及預后影響因素分析

熊慧，劉平，鄒文，胡春宏

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，其發(fā)病率占女性生殖道惡性腫瘤的半數(shù)以上，中國每年有（3～5）萬婦女因?qū)m頸癌死亡［1］。防癌普查未完全普及，致農(nóng)村婦女發(fā)病率高于城市，這部分患者常在初次就診時已發(fā)展為局部中晚期宮頸癌（Ⅱb～Ⅳa期）［2］。自美國國家癌癥研究所（NCI）于1999年制定了以順鉑為基礎的同步放化療（CCRT）作為治療局部中晚期宮頸癌方案以來，宮頸癌治療療效已逐步得到改觀，CCRT現(xiàn)已成為我國中晚期宮頸癌的主要治療方法。臨床工作中仍有超過半數(shù)以上的Ⅲ、Ⅳ期宮頸癌患者即使得到最佳治療仍然不能達到5年生存［3］。本研究對接受單純放療與CCRT治療的局部中晚期宮頸癌患者進行回顧性分析，總結(jié)單純放療與CCRT的臨床療效及生存預后，同時探討預后的影響因素。

本研究背景及創(chuàng)新點：

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，但局部中晚期宮頸癌單純放療與同步放化療的對比研究較少，本文總結(jié)其臨床療效及生存預后，發(fā)現(xiàn)同步放化療比單純放療顯示較明顯的優(yōu)勢，急性毒副作用可耐受，遠期毒副作用未明顯增加。本研究旨在探討同步放化療模式下的預后影響因素，為臨床診療工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）初治患者；（2）宮頸活組織切片病理檢查診斷為宮頸鱗癌、腺癌或腺鱗癌患者；（3）患者經(jīng)兩位臨床婦科醫(yī)生確定宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）臨床分期，包括Ⅱa期但不宜手術的患者；（4）臨床病理資料完整。排除標準：（1）合并有其他腫瘤病史的患者；（2）其他少見病理類型的宮頸癌如透明細胞癌等；（3）患者既往有過盆腔放療史或全身化療史。

1.2 臨床資料 選取2008年9月—2013年12月中南大學湘雅二醫(yī)院腫瘤科收治的經(jīng)病理確診，并接受放化療的125例局部中晚期宮頸癌患者。年齡＜40歲9例（7.2%），40～60歲83例（66.4%），＞60歲33例（26.4%）；FIGO臨床分期：Ⅱ期68例（54.4%），Ⅲ期53例（42.4%），Ⅳa期4例（3.2%）；病理類型：鱗癌115例（92.0%），腺癌8例（6.4%），腺鱗癌2例（1.6%）；腫瘤大小：＜4 cm 62例（49.6%），4～6 cm 59例（47.2%），＞6 cm 4例（3.2%）；分化程度：低分化34例（27.2%），中分化83例（66.4%），高分化8例（6.4%）；治療前血紅蛋白水平＜110 g/L 54例（43.2%），≥110 g/L 71例（56.8%）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例（6.4%）；完成放療總時間≤9周35例（28.0%），＞9周90例（72.0%）；腔內(nèi)放療源強≤5 ci 73例（58.4%），＞5 ci 52例（41.6%）。根據(jù)治療分為單純放療27例（21.6%）（放療組），CCRT 98例（78.4%）（CCRT組）。

1.3 放療方案 6 MV-X線六角形大野（30 Gy/2 Gy/15 F），然后盆腔前后四野對穿照射（中間4×15 cm擋鉛）至50 Gy/2 Gy/25 F；Ⅲb期患者可予以適當補量至56 Gy/2 Gy/28 F；有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，加照腹主動脈旁野，劑量為40～50 Gy。192銥源γ射線腔內(nèi)后裝治療劑量參考點：A點，劑量：600 c Gy/次，常規(guī)放療加腔內(nèi)后裝治療累計劑量約4 200 c Gy/7次，體外照射第一階段結(jié)束后開始腔內(nèi)后裝治療，頻率為1次/周，體外放療與腔內(nèi)后裝治療交替進行。

1.4 CCRT方案 采用鉑類兩藥方案同步化療，多西他賽75 mg/m2，d1或紫杉醇135 mg/m2，d1，靜脈滴注；奈達鉑40 mg/m2，d1～3，卡鉑d1，AUC（mg·ml-1·min-1）取值5，靜脈滴注；常規(guī)化療每周期間隔21 d，共行4～6個周期。

1.5 毒副作用 急性毒副作用按放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級標準評價，晚期毒副作用按RTOG/歐洲癌癥研究中心（EORTC）晚期放射損傷分級方案評價［4］。

1.6 隨訪 所有患者出院后建議堅持門診復查或有癥狀隨時復診，并定期每3個月隨訪，隨訪截至2016-03-01，共有125例患者入組并堅持隨訪，至末次隨訪時間，4例患者未完成隨訪，中位隨訪時間為39.6個月。記錄患者1、3、5年生存率?？偵鏁r間（OS）為患者入院之日起到末次隨訪時間或死亡時間的間隔月數(shù)。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank進行檢驗；多因素生存分析采用Cox比例風險回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存率 125例患者1、3、5年生存率分別為89.6%、74.4%、71.2%（見圖1）。放療組與CCRT組患者1、3、5年生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

圖1 125例局部中晚期宮頸癌患者生存曲線Figure 1 Survival curve of 125 patients with local advanced cervical cancer

表1 放療組與CCRT組患者1、3、5年生存率比較（%）Table 1 Comparison of 1-，3-，and 5-year survival rates of patients in the radiotherapy and CCRT groups

2.2 毒副作用發(fā)生情況

2.2.1 急性毒副作用 125例局部中晚期宮頸癌患者發(fā)生骨髓抑制54例（43.2%），其中Ⅰ度31例，Ⅱ度17例，Ⅲ度6例；胃腸道反應49例（39.2%），其中Ⅰ度25例，Ⅱ度21例，Ⅲ度3例；直腸反應39例（31.2%），其中Ⅰ度19例，Ⅱ度20例；泌尿生殖道反應11例（8.8%），其中Ⅰ度7例，Ⅱ度4例；陰道炎癥8例（6.4%），其中Ⅰ度7例，Ⅱ度1例；盆腔積液3例（1.6%），其中Ⅰ度1例，Ⅱ度2例。放療組與CCRT組患者骨髓抑制、胃腸道反應、直腸反應、泌尿生殖道反應、陰道炎癥、盆腔積液發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

表2 放療組與CCRT組患者急性毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of occurrence of acute toxicity and side effects in patients between the radiotherapy and CCRT groups

2.2.2 晚期毒副作用 125例局部中晚期宮頸癌患者發(fā)生放射性腸炎6例（4.8%），其中Ⅰ度4例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例；放射性膀胱炎3例（2.4%），其中Ⅰ度2例，Ⅱ度1例；下肢靜脈栓塞1例（0.8%），為Ⅱ度。放療組與CCRT組患者放射性腸炎、放射性膀胱炎、下肢靜脈栓塞發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

表3 放療組與CCRT組患者晚期毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence rates of patients with advanced toxic side effects between the radiotherapy and CCRT groups

2.3 預后影響因素分析

2.3.1 單因素分析 不同年齡、病理類型、腫瘤大小、分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腔內(nèi)放療源強的局部中晚期宮頸癌患者生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。不同F(xiàn)IGO臨床分期、治療前血紅蛋白水平、完成放療總時間、治療方案的局部中晚期宮頸癌患者生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.3.2 FIGO臨床分期對局部中晚期宮頸癌患者預后的影響 FIGO臨床分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期局部中晚期宮頸癌患者總生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.138，P=0.002，見圖2）。

圖2 不同F(xiàn)IGO臨床分期局部中晚期宮頸癌患者總生存時間比較Figure 2 Comparison of overall survival rate among local advanced cervical cancer patients among FIGO stage Ⅱ，Ⅲ，and Ⅳ a

2.3.3 治療前血紅蛋白水平對局部中晚期宮頸癌患者預后的影響 治療前血紅蛋白水平＜110 g/L與≥110 g/L局部中晚期宮頸癌患者總生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.680，P=0.011，見圖3）。

2.3.4 放療完成總時間對局部中晚期宮頸癌患者預后的影響 放療完成總時間≤9周與＞9周局部中晚期宮頸癌患者總生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.407，P=0.015，見圖4）。

2.3.5 治療對局部中晚期宮頸癌患者預后的影響 單純放療與CCRT局部中晚期宮頸癌患者總生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.645，P=0.042，見圖5）。

表4 不同特征局部中晚期宮頸癌患者生存率比較Table 4 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients with distinct features

圖3 不同治療前血紅蛋白水平局部中晚期宮頸癌患者總生存時間比較Figure 3 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients between pretreatment hemoglobin level ＜110 and ≥ 110 g/L

圖4 不同放療完成總時間局部中晚期宮頸癌患者總生存時間比較Figure 4 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients between duration of radiotherapy ≤ 9 and ＞9 weeks

圖5 不同治療方案局部中晚期宮頸癌患者總生存時間比較Figure 5 Comparison of overall survival rate between local advanced cervical cancer patients receiving radiotherapy alone and receiving concurrent chemoradiotherapy

2.3.6 多因素分析 以單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，以總生存時間為因變量，代入多元Cox比例風險回歸模型，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO臨床分期、治療前血紅蛋白水平、完成放療總時間、治療方案與局部中晚期宮頸癌患者總生存時間有回歸關系（P＜0.05，見表5）。

表5 局部中晚期宮頸癌患者總生存時間影響因素多元Cox比例風險回歸分析Table 5 Multivariate Cox hazards regression analysis of prognostic factors affecting the overall survival of local advanced cervical cancer patients

3 討論

3.1 生存狀況 FIGO數(shù)據(jù)顯示，1996—1998年、1999—2001年間接受治療的10 525、15 081例宮頸癌患者的5年生存率分別為69.9%、69.6%［5］。王靜等［6］報道4 374例宮頸癌患者1、3、5年生存率分別為95%、85%、77%，中位生存時間為175.3個月。本研究觀察局部中晚期宮頸癌患者1、3、5年總生存率分別為89.6%、74.4%、71.2%，與以上文獻報道相似。

3.2 相關毒副作用 KIM等［7］報道同步每周順鉑放化療患者有35%的Ⅲ度以上毒副作用發(fā)生率，且多為血液學毒副作用；SOUHAMI等［8］報道CCRT和單純擴大野放療中位隨訪6.6年后晚期毒副作用發(fā)生率相近，分別為13%和12%。

本研究局部中晚期宮頸癌患者急性毒副作用中骨髓抑制、胃腸道反應、直腸反應、泌尿生殖道反應發(fā)生率分別為43.2%、39.2%、31.2%、8.8%。其中放療組骨髓抑制、胃腸道反應發(fā)生率分別為37.0%、33.3%，CCRT組分別為44.9%、40.8%，其毒副作用多為Ⅰ～Ⅱ級。兩組直腸反應發(fā)生率分別是25.9%和32.7%，予以對癥治療后癥狀均能減輕或緩解。兩組泌尿生殖道反應發(fā)生率也相似，分別為7.4%和9.2%，均為Ⅰ～Ⅱ級。晚期毒副作用放療組放射性腸炎1例、膀胱炎1例，CCRT組放射性腸炎5例、放射性膀胱炎2例。綜上結(jié)果說明，急性和晚期毒副作用的處理也是宮頸癌治療中主要挑戰(zhàn)之一，而其遠期影響尚需要通過長期、大樣本的研究進一步明確［9］。

3.3 相關因素對生存預后的影響 FIGO報道不同F(xiàn)IGO臨床分期宮頸癌患者5年生存率分別為：Ⅰ期94%，Ⅱ期70%，Ⅲ期62%，Ⅳ期17%［5］；本研究局部中晚期宮頸癌患者各分期5年生存率分別為Ⅱ期77.9%，Ⅲ期64.2%，Ⅳa期0，結(jié)果顯示生存率隨FIGO臨床分期的升高呈遞減趨勢；Ⅳa期與其他報道出現(xiàn)偏差可能與觀察例數(shù)少（僅4例）有關。單因素分析證實FIGO臨床分期是重要的預后因素，多元Cox比例風險回歸分析亦顯示FIGO臨床分期是獨立的預后影響因素。

局部中晚期宮頸癌CCRT的薈萃分析顯示，CCRT可提高6%的5年生存率，死亡危險也降低19%左右［10］。RTOG-9001臨床試驗對順鉑+5-氟尿嘧啶的同期放化療和單純放療兩組進行了生存狀況的比較，單純放療組5年生存率為58%，同期放化療組5年生存率較單純放療組提高了15%［11］。本研究中CCRT組與放療組5年總生存率分別為77.6%和58.5%，顯示CCRT對局部中晚期宮頸癌患者的生存狀況可明顯改善；多元Cox比例風險回歸分析亦顯示CCRT是宮頸癌獨立的預后影響因素。

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院研究了Ⅱ、Ⅲ期宮頸癌患者治療前血紅蛋白水平對生存率的影響，發(fā)現(xiàn)治療前血紅蛋白水平≥120 g/L者5年生存率明顯優(yōu)于治療前血紅蛋白水平＜80 g/L者，總生存率高出30%左右［12］。GROGAN等［13］回顧性分析了加拿大7個中心接受根治性放療的605例宮頸癌患者資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤局部控制率、無病生存率、總生存率與放療期間最低血紅蛋白水平相關。本研究單因素分析中以治療前血紅蛋白水平110 g/L為界，治療前血紅蛋白＜110 g/L和≥110 g/L患者5年生存率分別為58.2%和78.9%，顯示治療前血紅蛋白≥110 g/L者生存率明顯高于治療前血紅蛋白＜110 g/L者，證實治療前血紅蛋白水平對宮頸癌預后有重要影響。多元Cox比例風險回歸分析亦顯示治療前血紅蛋白水平是宮頸癌獨立的預后影響因素。臨床治療前貧血患者應積極予以糾正，改善腫瘤細胞的放射抗拒，這是提高患者遠期生存的重要舉措。

綜上所述，局部中晚期宮頸癌CCRT比單純放療有較明顯的優(yōu)勢，急性毒副作用可耐受。FIGO分期、貧血和完成放療總時間是局部中晚期宮頸癌患者重要的預后影響因素。本研究的不足之處是未分析患者首次入院PS評分，單純放療與CCRT患者身體條件的不一致性可能導致結(jié)果的偏倚，因為選擇單純放療的患者大多是因為家庭經(jīng)濟狀況較差拒絕化療、年紀較大或者合并有其他疾病不宜化療的人群；另外，病例數(shù)不夠多且觀察時間不夠長、調(diào)強放療病例數(shù)甚少未列入分析等也是本研究的不足之處。

作者貢獻：熊慧、劉平、胡春宏進行文章的構(gòu)思與設計；熊慧、劉平、鄒文、胡春宏進行研究的實施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理；熊慧、劉平進行數(shù)據(jù)收集/整理，統(tǒng)計學處理，撰寫論文；劉平、鄒文、胡春宏負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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