血清甲狀腺激素水平與冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性研究

秦星漢，丁同斌，劉士超，賈興泰，閆瓊文，簡立國

冠狀動脈慢性完全閉塞病變（chronic total occlusion，CTO）是指冠狀動脈造影血管狹窄程度為100%或幾乎達100%的病變，病程達3個月以上［1］。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)（coronary collateral circulation，CCC）是指心臟先天存在的直徑為20～350 μm的潛在血流通道，一般情況下處于非開放狀態(tài)，一旦冠狀動脈發(fā)生顯著狹窄或閉塞，這些血管開放、增生，逐漸形成有功能意義的CCC［2］。良好的CCC具有保護缺血心肌的作用，可以減少心肌梗死時心肌壞死的發(fā)生、縮小梗死面積、預防和延緩室壁瘤及缺血性心肌病的形成、改善預后［3-5］。MEIER等［6］Meta分析顯示，CCC形成良好的CTO患者死亡風險比CCC形成不良患者降低約36%。因此，作為對心肌缺血的代償性反應，CCC在CTO患者中起著重要的作用。

甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）是調(diào)節(jié)機體能量代謝的重要組成，在心血管系統(tǒng)中有著重要意義［7］。甲狀腺功能狀態(tài)的改變會顯著影響心臟收縮和電生理活性，并引起相關(guān)心血管功能紊亂。因為血管平滑肌細胞是促甲狀腺激素（TSH）重要的靶細胞，TSH可能會損害血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌細胞遷移［8-9］。以往研究已經(jīng)表明，TH與動脈粥樣硬化有關(guān)，并增加心血管疾病的患病率和嚴重程度［10］。此外，研究表明，血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）可能與增加毛細血管密度和血管生成有關(guān)［11］。

CTO是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）領(lǐng)域最大的難點和挑戰(zhàn)，被稱為“最后的堡壘”，CTO-PCI的成功開通可以緩解癥狀，改善預后。近年來，醫(yī)師經(jīng)驗不斷豐富，技術(shù)不斷提高以及器械的改進提高了PCI開通CTO成功率，但目前CTO患者中，仍有部分患者只接受單純藥物治療，這些患者常年齡大、左心室功能差，因此CCC形成良好與否顯得更為重要，到目前為止，許多可能影響著CCC形成的因素已經(jīng)被評估，但并未明確TH水平是否為CCC形成的危險因素。本研究旨在探究TH水平與CCC形成之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：按照2013年美國心臟學院基金會（ACCF）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心血管造影和介入學會（SCAI）CTO的診斷標準［12］：冠狀動脈在粥樣硬化病變基礎(chǔ)上，由于血栓形成、反復機化導致其血管腔完全閉塞，且閉塞的病程超過3個月。排除標準：（1）既往有急性心肌梗死病史以及嚴重的冠狀動脈狹窄（主要冠狀動脈血管狹窄＞70%）；（2）既往行PCI和冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）治療；（3）先天性冠狀動脈畸形和/或冠狀動脈心肌橋；（4）重度心力衰竭〔左心室射血分數(shù)（LVEF）＜30%〕；（5）嚴重肝、腎功能損害〔Child-Pugh分級B級及B級以上、血清肌酐（Cr）水平＞177 μmol/L〕；（6）使用任何可能會影響TH水平的藥物（如左甲狀腺素鈉、丙硫氧嘧啶等）以及患有甲狀腺疾病（如嚴重的甲狀腺功能減退癥、臨床或亞臨床甲狀腺功能亢進癥等）；（7）貧血、感染性疾病、惡性腫瘤。選取2015-09-01至2017-02-28在鄭州大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科病房住院擇期行冠狀動脈造影術(shù)且至少1支主要冠狀動脈血管（左前降支、回旋支或右冠狀動脈）CTO患者86例。研究對象均對本研究知情同意，本研究經(jīng)鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧性分析住院期間患者性別、年齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、吸煙及他汀類藥物、阿司匹林、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑的降糖藥物、胰島素使用情況。入院當日行超聲心動圖并記錄LVEF。禁食8 h以上并于次日清晨抽取靜脈血8 ml，離心5 min，離心半徑為7 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，分離血清，采用全自動生化分析儀檢測血糖（GLU）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、Cr，采用Sysmex XE 2100全自動血細胞分析儀及配套試劑檢測白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)。糖尿病定義為空腹血糖水平≥7.0 mmol/L，或正在口服降糖藥物或胰島素治療。高血壓定義為血壓≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或正用降壓藥物治療。吸煙者定義為目前正在吸煙或者戒煙不超過1個月的患者。

1.2.2 TH水平測定 抽取靜脈血3 ml，離心5 min，離心半徑為7 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，分離血清，采用電化學發(fā)光法檢測TSH、FT3、游離甲狀腺素（FT4），試劑盒由羅氏公司提供，TSH、T3、FT4參考范圍分別 為 0.27～4.00 μU/ml、3.10～6.00 pmol/L、12.0～22.0 pmol/L。亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）定義為僅有TSH輕度升高，F(xiàn)T4、FT3均正常，無甲狀腺功能減退癥狀或僅有輕微甲狀腺功能減退癥狀。

1.2.3 CCC判定及分組方法 CCC為經(jīng)橈動脈或股動脈的途徑行冠狀動脈造影顯示至少1支主要冠狀動脈閉塞，由2位經(jīng)驗豐富的心血管介入專家進行評估，并獨立進行復核，若評判出現(xiàn)分歧，由第3位醫(yī)師給予最終判定。CCC形成程度根據(jù)Cohen-Rentrop法進行分級［13］：0級為無CCC形成，即閉塞遠端無造影劑填充；1級為閉塞血管旁有側(cè)支灌注，血管顯影極微弱，時隱時現(xiàn)；2級為閉塞血管遠端側(cè)支顯影密度較供給血管低，且充盈緩慢；3級為閉塞遠端血管顯影密度和供血側(cè)支相同，且充盈速度較快。根據(jù)Cohen-Rentrop法將0級和1級分入不良組（23例），2級和3級分入良好組（63例）。1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析CCC形成不良的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 兩組性別、年齡、高血壓病史、心力衰竭病史、他汀類藥物服用史、阿司匹林服用史、β-受體阻滯劑服用史、ACEI/ARB服用史、鈣通道阻滯劑服用史、LVEF、口服降糖藥物、胰島素使用史、GLU、HDL-C、LDL-C、TG、Cr、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、病變支數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不良組糖尿病病史所占比例、高脂血癥病史所占比例、吸煙比例、TSH水平、SCH比例均高于良好組，F(xiàn)T3、FT4水平均低于良好組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 1）。

2.2 多因素Logistic回歸分析 選取單因素分析中P＜0.25的因素進行多因素Logistic回歸分析，由于SCH與TH水平有關(guān)，因此將其分在2個多變量模型中。

模型1以CCC形成良好與否為因變量，以糖尿病、高脂血癥、吸煙、他汀類藥物服用史、β-受體阻滯劑服用史、ACEI/ARB服用史、血小板計數(shù)和SCH為自變量（賦值見表2），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、吸煙、SCH是CCC形成不良的獨立危險因素（P＜0.05，見表3）。

模型2以CCC形成良好與否為因變量，以糖尿病、高脂血癥、吸煙、他汀類藥物服用史、β-受體阻滯劑服用史、ACEI/ARB服用史、血小板計數(shù)、TSH、FT3、FT4為自變量（賦值見表2），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、吸煙、TSH、FT3是CCC形成不良的獨立危險因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

甲狀腺疾病是常見的內(nèi)分泌疾病，TH水平低下所致的甲狀腺功能減退癥，以及SCH通過引起代謝及血流動力學紊亂參與了冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。近年來國內(nèi)外的研究熱點多集中在TH與冠心病之間的關(guān)系，而TH水平與CCC形成的相關(guān)研究卻鮮有報道。CCC的形成是對心肌缺血的適應性反應，即使在良好的CCC形成情況下，心肌缺血并不能完全改善，但在預防缺血性損害中起著重要的作用。BILLINGER等［14］認為CCC不良患者比CCC良好患者更易發(fā)生急性冠脈綜合征。基于此，本研究開展了TH水平與CCC形成的相關(guān)性研究。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between the poor CCC group and good CCC group

表2 CTO患者CCC形成良好與否影響因素的多因素Logistic回歸分析變量賦值表Table 2 Assignment table of multivariate Logistic regression analysis for CCC formation in CTO patients

表3 CTO患者CCC形成良好與否影響因素的多因素Logistic回歸分析模型1Table 3 Multivariate Logistic regression analysis model 1 for CCC formation in CTO patients

表4 CTO患者CCC形成良好與否影響因素的多因素Logistic回歸分析模型2Table 4 Multivariate Logistic regression analysis model 2 for CCC formation in CTO patients

本研究結(jié)果顯示，糖尿病、吸煙、SCH，TSH、FT3是CCC形成不良的危險因素，而FT4水平在CCC形成過程中并沒有顯著的預測意義。FT4是不能被心肌細胞轉(zhuǎn)化的前體激素，心肌細胞主要攝取FT3，并對心臟功能產(chǎn)生影響。CCC的生成主要是由內(nèi)皮細胞的游走、分裂、分化并以芽生的方式形成新的毛細血管以及小動脈前體依賴平滑肌細胞通過主動增殖、重塑等方式轉(zhuǎn)變?yōu)橛泄δ艿膫?cè)支動脈血管［15］。內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞在CCC形成過程發(fā)揮重要作用。甲狀腺功能的改變，即使亞臨床改變也能明顯改變心臟血流動力學，其可能潛在的機制是TH損害血管內(nèi)皮功能及影響各種生長因子的表達，抑制新生血管增殖。YONEDA等［9］研究表明在動脈導管注射TSH可造成嚴重內(nèi)皮舒張功能損害。研究表明，F(xiàn)T3可能增加毛細血管密度和血管生成［11］。SCH與動脈粥樣硬化有關(guān)，增加頸動脈內(nèi)膜厚度，形成頸動脈斑塊，并增加心血管疾病的嚴重程度。此外，在某些SCH患者中，血漿血小板活化因子乙酰水解酶活性和外周血管阻力增加，可能是CCC形成不良的原因［16-17］。

既往研究表明，糖尿病患者可出現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路等異常，不利于CCC形成［18］。吸煙是冠狀動脈粥樣硬化的高危因素之一，主要與尼古丁引起內(nèi)皮細胞功能障礙有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，糖尿病、吸煙為CCC形成不良的獨立危險因素，與既往研究［19］結(jié)果相同。本研究單因素分析結(jié)果顯示，不良組高脂血癥病史比例高于良好組；而多因素Logistic回歸分析模型1、2均顯示，高脂血癥不是CCC形成不良的獨立危險因素，考慮與服用降脂藥物及生活方式有關(guān)，有待于進一步研究。

介入治療仍然是CTO的首選治療方案，但對于未能開通CTO、不愿接受CABG治療以及年齡大、心功能差等不適宜手術(shù)的單純藥物治療的患者，CCC形成良好尤為重要。本研究為單純藥物治療提供了新證據(jù)，可指導臨床用藥；及時監(jiān)測和處理TSH、FT3、FT4，可在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用TSH藥物，從而使CTO患者更易形成良好的CCC。

本研究調(diào)查TH水平和CCC的關(guān)系，存在一些局限性，如回顧性設(shè)計、相對較少的樣本量以及缺乏隨訪數(shù)據(jù)。另有研究表明，較高的炎性狀態(tài)抑制內(nèi)皮細胞的功能如遷移和血管生成［20］，本研究未對炎性標志物做出評估，此外血清甲狀腺抗體水平、糖尿病病程、GLU控制狀態(tài)的評估也有待進一步驗證。

綜上所述，糖尿病、吸煙、SCH、TSH、FT3是CTO患者CCC形成不良的危險因素。因此，在CTO患者治療過程中，不僅要關(guān)注如何通過介入手術(shù)或外科手術(shù)提高血運重建率，也要關(guān)注如何形成良好的CCC。冠心病已經(jīng)嚴重威脅到人類健康，而CTO又是冠狀動脈狹窄的終極階段，危及患者生命，降低生活質(zhì)量。良好的CCC形成對CTO患者維持心肌血流灌注起著重要的作用。本研究為冠心病二級預防提供了新的證據(jù)，更好地預防冠心病的進展；為臨床藥物治療提供依據(jù)，從而更好地緩解癥狀，降低死亡率；為進一步臨床藥物研究提供新的方向及思路。

作者貢獻：秦星漢、劉士超、簡立國進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理；丁同斌、賈興泰、閆瓊文進行數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理；秦星漢、劉士超、賈興泰進行統(tǒng)計學處理；秦星漢、賈興泰、閆瓊文進行結(jié)果的分析與解釋；秦星漢撰寫論文；丁同斌、劉士超、簡立國負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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