頸動脈粥樣斑塊形成的影響因素研究

郭曉斌，王鵬，陶立元，吳華

頸動脈內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）增加可以導致斑塊形成和頸動脈狹窄，可通過斑塊不穩(wěn)定破裂栓塞遠端血管等途徑導致腦卒中的發(fā)生［1］。IMT也是冠狀動脈多支病變的獨立預測因素，各段頸動脈IMT增加均與冠心病的發(fā)生有關［2］；此外，IMT越厚，認知功能受損越嚴重［3］。因此，IMT不僅能反映頸動脈局部的動脈粥樣硬化進展情況，也是全身動脈重塑和粥樣硬化的早期評價指標［4］。

頸動脈粥樣斑塊形成是遺傳與環(huán)境多因素作用的結果，IMT增加的危險因素同樣也是動脈粥樣硬化的危險因素，性別、年齡、吸煙、酗酒、肥胖、高血壓、糖尿病以及血脂異常均顯著影響頸動脈粥樣斑塊形成的發(fā)生風險［4］。但上述發(fā)現(xiàn)是基于多個獨立研究結果，頸動脈粥樣斑塊形成是由多因素作用導致，各因素間的影響及潛在的混雜效應可能會導致結論的偏倚。本研究對性別、年齡、合并疾病及其用藥、吸煙、運動以及生化和免疫指標與IMT的相關性進行綜合分析，旨在發(fā)現(xiàn)影響頸動脈粥樣斑塊形成的因素，為心腦血管疾病的防控工作提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：（1）簽署知情同意書；（2）完整填寫調查問卷；（3）進行補體C1q和生化檢測；（4）行頸動脈彩色超聲檢查。排除標準：（1）既往接受過經皮冠狀動脈支架植入術或冠狀動脈旁路移植術；（2）近期有急性感染或發(fā)熱；（3）有慢性炎性疾病（如類風濕性關節(jié)炎和腎小球腎炎）、自身免疫性疾病、腫瘤疾??；（4）近期應用非甾體抗炎藥或免疫抑制劑；（5）近3個月內有重大創(chuàng)傷和手術；（6）合并嚴重肝腎功能不全和妊娠期婦女。選取2016年4—12月于北京大學第三醫(yī)院接受體檢的受檢者372例。本研究經北京大學第三醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 一般資料調查 在健康管理師的指導下，受檢者自助填寫調查問卷，該問卷以健康體檢基本項目專家共識的調查問卷［5］為基礎，經北京大學第三醫(yī)院專家委員會和顧問委員會集體修訂而成，內容如下：性別、年齡、吸煙史和運動史以及既往病史（包括高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管?。┖陀盟幥闆r（包括降壓藥、降脂藥、降糖藥和降尿酸藥），并常規(guī)測量血壓、心率和體質指數(shù)（BMI）。規(guī)律運動定義為每周運動≥5次，每次運動時間≥30 min或累積每周運動時間≥150 min；高血壓指既往有高血壓病史，有或無服用降壓藥，或者腦出血急性期后不同日測量血壓3次均≥160/95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；冠心病指既往有心絞痛或心肌梗死病史和/或心電圖發(fā)現(xiàn)明顯心肌缺血或病理性Q波；糖尿病定義為既往有糖尿病病史或急性期后清晨空腹血糖（FBG )仍高于7.0 mmol/L；吸煙指每日吸煙≥10支，煙齡≥1年［6］。

1.2.2 頸動脈彩色超聲檢查 采用Aplio 500型彩色多普勒超聲診斷儀（TOSHIBA公司），線陣探頭，探頭頻率為3～12 MHz。受檢者取后仰臥位，頭偏向檢查者對側，分別檢測雙側頸動脈起始部、主干、分叉部、頸內動脈起始部，測量頸總動脈IMT。當雙側IMT中任意一側厚度≥1.5 mm為斑塊形成，1.1～1.4 mm為內膜增厚；當雙側IMT均＜1.1 mm為正常［7］。

1.2.3 補體C1q和生化指標測定 禁食8 h以上并于次日早上抽取靜脈血18 ml，除糖化血紅蛋白（HbA1c）采用全血測定外，其他指標均需離心留取血清進行測定，離心轉速為3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心時間為10 min。檢測的具體方法為：采用免疫透射比濁法檢測血清補體C1q水平，每個指標重復測量3次并取平均值。采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化儀檢測血清生化指標，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、三酰甘油（TG）、FBG、總膽固醇（TC）、總膽紅素、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C反應蛋白（CRP）、促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、磷、鈣、HbA1c、同型半胱氨酸（Hcy）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用EpiData 3.1軟件錄入數(shù)據(jù)構建數(shù)據(jù)庫，采用二次錄入法進行核對。采用RStudio（Version 1.0.136）軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗或Fisher's精確概率法；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗；采用Spearman秩相關分析IMT與補體C1q水平的相關性；經后退法篩選變量后，采用多因素Logistic回歸分析頸動脈斑塊形成的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 左側IMT為0（0，1.4）mm，右 側 IMT為 0（0，1.3）mm， 雙 側 IMT為 0（0，1.6）mm。依據(jù)IMT將372例受檢者分為斑塊形成組110例，無斑塊形成組（包括內膜增厚53例和正常209例）262例。兩組性別、年齡、吸煙、規(guī)律運動、高血壓病史、糖尿病病史、服用降壓藥、服用降脂藥、服用降糖藥、收縮壓、舒張壓、BMI、補體C1q、ALT、AST、BUN、UA、Cr、TG、FBG、HDL-C、CRP、HbA1c、Hcy水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組冠心病病史、腦血管病病史、服用降尿酸藥、心率、TC、總膽紅素、LDL-C、TSH、FT3、FT4、磷、鈣水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 雙側IMT與補體C1q水平的相關性分析 雙側IMT與補體C1q水平無直線相關關系（rs=-0.14，P=0.052）。正常者（rs=0.03，P=0.934）、內膜增厚者（rs=-0.23，P=0.077） 和 斑 塊 形 成 者（rs=-0.05，P=0.711）的雙側IMT與補體C1q水平均無直線相關關系（見圖1）。

2.3 頸動脈斑塊形成的影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否形成頸動脈斑塊（斑塊形成=1，無斑塊形成=0）為因變量，以性別（男性=1，女性=0）、年齡、吸煙（是=1，否=0）、規(guī)律運動（否=1，是=0）、高血壓病史（是=1，否=0）、糖尿病病史（是=1，否=0）、服用降壓藥（是=1，否=0）、服用降脂藥（是=1，否=0）、服用降糖藥（是=1，否=0）、收縮壓、舒張壓、BMI、 補 體 C1q、ALT、AST、BUN、UA、Cr、TG、FBG、HDL-C、CRP、HbA1c、Hcy為自變量，采用后退法篩選變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、規(guī)律運動、服用降糖藥、舒張壓、Cr、TG是頸動脈斑塊形成的影響因素（P＜0.05，見表2）。

3 討論

IMT改變早于斑塊的形成，可以作為早期動脈粥樣硬化的指標。研究發(fā)現(xiàn)IMT是預測年輕人發(fā)生血管意外的獨立危險因素，并且與老年人的預測價值同樣重要［8］。IMT改變和斑塊形成是由多因素導致的，廣泛涉及種族與遺傳、血脂異常、感染與炎癥、吸煙、UA異常、胰島素抵抗、Hcy異常以及代謝綜合征等，各因素間的相互影響和作用尚不十分清楚［9］，且單個因素與IMT改變和斑塊形成的關系容易受到其他因素的影響。

本研究結果顯示，頸動脈斑塊形成者糖尿病病史和降糖藥服用比例明顯高于無斑塊形成者，降糖藥的應用常見于糖尿病人群，二者關系密切，多因素Logistic回歸結果顯示，糖尿病病史并非頸動脈斑塊形成的影響因素，而糖尿病且服用降糖藥者形成斑塊的風險明顯低于未服藥者。本研究還發(fā)現(xiàn)，頸動脈斑塊形成者的年齡、舒張壓、Cr、TG和CPR均高于無斑塊形成者，這與大多數(shù)研究［1，4，10］結果一致。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data between patients with carotid atheromatous plaque and those without

圖1 雙側IMT與補體C1q水平關系的散點圖Figure 1 Scatter plot of relationship between bilateral IMT and the level of complement C1q

表2 頸動脈斑塊形成的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for carotid atheromatous plaque formation

本研究結果顯示，斑塊形成組的規(guī)律運動比例低于無斑塊形成組，規(guī)律運動是頸動脈斑塊形成的影響因素之一。盡管目前針對頸動脈IMT增厚、斑塊形成及狹窄與運動之間關系的相關研究尚不多見，但基于前者與高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖和代謝綜合征密切相關的前提［9］，缺乏運動可以作為其危險因素之一。

年齡是動脈粥樣硬化的重要危險因素。隨著年齡增長，動脈內壁的負荷增加導致內膜損傷，動脈壁內脂質含量增加而形成斑塊。本研究結果顯示，斑塊形成組的年齡大于無斑塊形成組；年齡是頸動脈斑塊形成的影響因素，與ALLAN等［11］研究結果相一致，其研究認為IMT隨著年齡的增長而增厚，約增加0.04 mm/10年。

盡管BOTS等［12］的研究結果認為，動脈收縮壓與頸動脈IMT相關，收縮壓每增加10 mm Hg，頸動脈IMT增加0.02 mm。在動脈粥樣硬化形成過程中，通過增加動脈壁的切應力和周期性張力，使得內、中膜對血流及張力性緊張的變化做出反應，以維持收縮壓的穩(wěn)定性［10］。但本研究的多因素Logistic回歸分析結果顯示，舒張壓是頸動脈斑塊形成的影響因素，并提示舒張壓每增長1 mm Hg，形成頸動脈斑塊的可能性增加5%，與BOTS等［12］的研究結果不一致，可能是由于BOTS等［12］的研究對象的收縮壓和舒張壓存在相關性（rs=0.760，P＜0.001）。

本研究結果顯示，斑塊形成組的CRP水平高于無斑塊形成組，與尹萍等［13］研究結果一致，其研究認為，隨著CRP水平的升高，頸動脈斑塊也隨之增大，二者呈正相關。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者高CRP水平組不穩(wěn)定性斑塊發(fā)生率顯著高于低CRP水平組，CRP可以反映頸動脈粥樣硬化的特征和斑塊的穩(wěn)定性［14］。

本研究的散點圖和多因素Logistic回歸分析均未發(fā)現(xiàn)補體C1q與頸動脈斑塊形成之間存在關聯(lián)。一些研究的單因素比較發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征組補體C1q水平明顯低于對照組，但多因素分析或穩(wěn)定性冠心病組的分析中未發(fā)現(xiàn)與補體C1q關聯(lián)的顯著性，而是與C1q/C3a改變的相關［15-16］。HIRATA等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，血清C1q-脂連素（APN）/總APN比單一的C1q在評估心血管及代謝性疾病的風險因素方面更有價值 。此外，盡管本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)斑塊形成者FBG和TG水平均高于無斑塊形成者，但是多因素分析均未發(fā)現(xiàn)其顯著性影響，提示FBG和血脂水平可能與年齡、舒張壓、CRP水平的增加存在交互作用，或者其對頸動脈斑塊形成的作用較小，有待進一步增加樣本量進行驗證。今后的研究將增加樣本量、細化斑塊特點和性質、增加檢測變量〔如補體系統(tǒng)指標（C3a、C5a和APN）、炎性因子（穿透素3和基質金屬蛋白酶）、抗氧化劑（葉黃素和番茄紅素）和內皮素等〕。模型分析中將會采用曲線回歸模型，分析IMT作為連續(xù)性因變量與多個自變量之間的統(tǒng)計學關聯(lián)。

綜上所述，頸動脈粥樣斑塊的形成與年齡、規(guī)律運動、糖尿病服藥情況、血壓和血脂水平升高有關，對臨床預防頸動脈粥樣斑塊形成具有重要的參考價值。為預防頸動脈粥樣斑塊形成，建議應當規(guī)律運動、戒煙，高血壓患者應積極控制血壓，糖尿病患者應嚴格遵醫(yī)囑服藥等。

作者貢獻：郭曉斌、王鵬、陶立元、吳華進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋；郭曉斌、陶立元、吳華進行研究的實施與可行性分析，撰寫及修訂論文；郭曉斌、陶立元、吳華進行數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學處理；郭曉斌、王鵬、陶立元負責文章的質量控制及審校；郭曉斌、王鵬對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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