光學(xué)相干斷層成像下吸煙對年輕急性冠狀動脈綜合征患者斑塊特征的影響

劉巍 高雅楠 侯方杰 吳思婧 郭永和 劉曉麗 葛海龍 趙迎新 周玉杰

冠狀動脈粥樣硬化是由遺傳傾向和心血管病危險因素相互作用的多因素相關(guān)疾病。吸煙作為心血管病危險因素之一，在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展過程中起了重要作用［1］。已有研究證實，吸煙可導(dǎo)致患者內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)修飾作用［2-4］。近年來易損斑塊在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)病機制中所起的作用已被闡明，研究證實穩(wěn)定斑塊與易損斑塊在形態(tài)學(xué)特征上具有顯著差異，病理學(xué)和影像學(xué)研究也證實形態(tài)學(xué)組成很大程度上決定了動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)局［5］。在中老年患者中，吸煙與冠狀動脈斑塊壞死核心負(fù)荷之間的關(guān)系已經(jīng)得到了證實，而年輕吸煙ACS患者的冠狀動脈斑塊有何特征目前仍未知。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography ，OCT）是一種血管腔內(nèi)成像技術(shù)，分辨率極高，可以對冠狀動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行清晰成像，從而識別斑塊特征［6］。此外，OCT能夠測量脂質(zhì)池范圍和纖維帽厚度，同時識別斑塊局部的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而反映斑塊的易損性［7］。本研究將通過OCT探究年輕吸煙患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊的特征及易損性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2014年6月至2017年6月在北京安貞醫(yī)院行OCT的ACS患者，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞45歲；（2）既往患過白血病或血小板減少癥；（3）重度肝、腎功能障礙；（4）持續(xù)存在炎癥性疾病或惡性疾??；（5）慢性完全閉塞病變（chronic total occlusion，CTO）；（6）接受過冠狀動脈旁路移植術(shù)；（7）OCT圖像不清晰或病史不明確。最終研究共納入60例患者，其中ST段抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction， STEMI）9例、非ST 段抬高型心肌梗死（Non-ST elevated myocardial infarction ，NSTEMI）12例和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）39例。

1.2 相關(guān)定義

根據(jù)《中國高血壓防治指南（2010）》［8］將高血壓病定義為未使用降壓藥物的情況下收縮壓≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg。高膽固醇血癥定義為血漿總膽固醇濃度＞5.17 mmol/L。高三酰甘油血癥定義為血漿三酰甘油≥1.7 mmol/L。肥胖定義為體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2。吸煙定義為目前仍有吸煙行為。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者空腹血糖≥7.0 mmol/L或75 g葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L或有糖尿病癥狀且任意時刻血糖≥11.1 mmol/L。糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國糖尿病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)，5.6 mmol≤空腹血糖（FPG）≤6.9 mmol/L或7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量實驗（OGTT ）2 h 血糖≤ 11.1 mmol/L［9］。

1.3 OCT圖像分析

所有患者均經(jīng)橈動脈入徑，使用6 F指引導(dǎo)管。導(dǎo)絲到位后，應(yīng)用頻域OCT（FD-OCT）系統(tǒng)對罪犯血管進(jìn)行腔內(nèi)檢測。罪犯血管的識別參考病史、心電圖ST段變化的導(dǎo)聯(lián)、冠狀動脈造影特點（模糊病變，嚴(yán)重狹窄程度＞ 80%）及超聲心動圖室壁運動障礙部位等。如果病變?yōu)橥耆枞难?，?jīng)血栓抽吸或小球囊擴張后，管腔有血流時行OCT檢測。對于管腔過度狹窄、無法自動觸發(fā)的病例，可以采用手動觸發(fā)模式。據(jù)2012年美國心臟病學(xué)會（ACC）發(fā)布的OCT讀圖共識標(biāo)準(zhǔn)［10］，OCT圖像由4位醫(yī)師使用M2CV OCT控制臺獨立對圖像進(jìn)行數(shù)字化及分析，非罪犯病變及罪犯病變處均進(jìn)行分析。纖維斑塊在OCT圖像上表現(xiàn)為均一高信號伴后方弱衰減的斑塊；鈣化斑塊在OCT圖像上表現(xiàn)為邊界清晰的異質(zhì)性低信號區(qū)；纖維粥樣硬化斑塊在OCT圖像上表現(xiàn)為纖維帽下覆蓋富含脂質(zhì)壞死核心（低信號區(qū)域，邊界不清晰，強背散射）的斑塊；纖維鈣化斑塊定義為含有鈣化（低信號區(qū)域，邊界清晰）的纖維斑塊，圖像中顯示為低信號或異質(zhì)性表現(xiàn)的區(qū)域伴有明顯且銳利的線狀邊界；血栓在OCT圖像上表現(xiàn)為突出于管腔、直徑≥250 μm的團塊并且與管壁不連貫、形狀不規(guī)則； 薄帽纖維粥樣硬化斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）定義為具有薄纖維帽（最薄處＜65 μm）富含脂質(zhì)（一個斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分占據(jù)2個象限）的斑塊；巨噬細(xì)胞聚集在OCT圖像上表現(xiàn)為高反射、強衰減的點狀或條帶狀結(jié)構(gòu)；鈣化結(jié)節(jié)在OCT圖像上表現(xiàn)為突出或淺表鈣化等鈣化斑塊上方出現(xiàn)纖維帽的中斷，在病變近端及遠(yuǎn)端出現(xiàn)大量鈣化；膽固醇結(jié)晶在OCT圖像上表現(xiàn)為脂質(zhì)池中出現(xiàn)矛頭形狀的線狀高信號強度區(qū)，并不受背部陰影的影響；斑塊破裂定義為纖維帽連續(xù)性中斷導(dǎo)致內(nèi)在壞死核心與管腔相通；斑塊侵蝕定義為冠狀動脈內(nèi)血栓接近斑塊的近腔面，但圖像中未發(fā)現(xiàn)纖維帽破裂的依據(jù)；微通道在OCT影像中定義為橫截面及縱向圖像中可識別的位于外膜、信號弱的管腔樣結(jié)構(gòu)，或是斑塊內(nèi)連接斑塊之間的新生血管。易損斑塊定義為斑塊處發(fā)生血管閉塞進(jìn)而導(dǎo)致不良心血管事件風(fēng)險較高的斑塊［11-12］，其特征性表現(xiàn)主要包括TCFA、斑塊破裂及侵蝕、巨噬細(xì)胞聚集、鈣化結(jié)節(jié)、血栓形成、微通道等［13］。本研究的主要終點事件為OCT下發(fā)現(xiàn)斑塊破裂或斑塊侵蝕。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 24統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗或Mann-Whitney檢驗；分類變量使用例數(shù)（百分比）或中位數(shù)表示，組間比較采用Fisher精確概率法檢驗或Pearson卡方檢驗。應(yīng)用二元logistic多變量回歸分析對吸煙患者的斑塊特征造成影響的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較（表1）

60例患者中，9例STEMI患者為冠狀動脈溶栓后擇期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（peroutaneous coronary intervention，PCI），12例NSTEMI和39例UA患者行擇期PCI。所有患者心肌梗死發(fā)生至行PCI術(shù)的時間為（12.5±4.1）d。兩組患者年齡、管腔狹窄程度，ACS類型，危險因素，實驗室檢測指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；吸煙組患者男性比例（96.7%比74.1%，P=0.012）高于非吸煙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組患者OCT下斑塊特征比較（表2）

吸煙組患者罪犯病變斑塊處纖維增生（48.5%比 77.8%，P=0.032）及 微 通 道（18.2%比 44.4%，P=0.046）發(fā)生率低于非吸煙組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；吸煙組斑塊破裂（24.2%比3.7%，P=0.033）發(fā)生率高于非吸煙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。兩組患者TCFA、脂質(zhì)斑塊、巨噬細(xì)胞聚集、血栓、血腫、鈣化斑塊、鈣化結(jié)節(jié)、膽固醇結(jié)晶及斑塊侵蝕發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者二元logistic多變量回歸分析（表3）

納入性別、高血壓病、糖尿病、早發(fā)冠心病家族史、高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥以及吸煙等7項危險因素，分析對吸煙患者的斑塊特征造成影響的危險因素，結(jié)果顯示吸煙是發(fā)生斑塊破裂的獨立預(yù)測因素（OR8.320，95%CI0.969～71.435，P=0.027），高血壓?。∣R0.301，95%CI0.097～0.934，P=0.034）和吸煙（OR0.269，95%CI0.086～0.837，P=0.020）則是纖維增生的獨立預(yù)測因子。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者的斑塊特征比較［例（%）］

圖1 兩組患者斑塊特征的OCT典型圖像 A.吸煙患者的斑塊特征，OCT下可見纖維帽較薄，不連續(xù)，發(fā)生斑塊破裂（箭頭示斑塊破裂處）；B.非吸煙患者的斑塊特征，可見OCT下纖維增生（箭頭示纖維增生明顯）。

3 討論

FD-OCT分辨率極高，可以清楚地顯示冠狀動脈粥樣硬化斑塊的特征。本研究通過FD-OCT首次證實了年輕ACS患者吸煙與冠狀動脈粥樣硬化斑塊特征之間存在的關(guān)系。本研究表明吸煙患者罪犯病變斑塊處纖維增生和微通道發(fā)生率較低，斑塊破裂發(fā)生率較高。

冠狀動脈內(nèi)膜下脂質(zhì)堆積激活了巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，大量富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞生成，泡沫細(xì)胞發(fā)生壞死后形成了斑塊內(nèi)的壞死核心，其上有纖維帽覆蓋［7，14］。纖維帽發(fā)生侵蝕或破裂可導(dǎo)致冠狀動脈閉塞，是發(fā)生ACS的重要原因之一［15］。冠狀動脈斑塊處的壞死核心大小可反映斑塊的易損性，從而預(yù)測斑塊破裂發(fā)生的可能性［7］。

冠狀動脈粥樣硬化斑塊可以在很長時間保持穩(wěn)定，不發(fā)生進(jìn)展［16-17］。斑塊的易損性取決于脂質(zhì)含量、纖維帽厚度、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解、炎癥反應(yīng)激活和斑塊內(nèi)出血［18］。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)吸煙者的斑塊中細(xì)胞外脂質(zhì)含量較為豐富［19］；長期暴露于吸煙環(huán)境下可以下調(diào)體內(nèi)代謝膠原纖維的n-脯氨酰-4-羥化酶，更易產(chǎn)生TCFA［20］；吸煙患者斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)及新生血管生成的發(fā)生率較高［21］；斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)和新生血管生成可以導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血，進(jìn)而導(dǎo)致壞死核心變大［18］。有研究發(fā)現(xiàn)吸煙引起交感神經(jīng)活性增加，導(dǎo)致血壓升高、脈搏加快和血管痙攣，在易損斑塊處產(chǎn)生高機械應(yīng)力區(qū)［22］。以上機制均可導(dǎo)致斑塊易損性增加，進(jìn)而發(fā)生斑塊破裂。本研究中，吸煙患者與非吸煙患者OCT下TCFA、巨噬細(xì)胞聚集發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，微通道發(fā)生率在非吸煙患者中更高。盡管有研究認(rèn)為微通道是易損斑塊的特征之一［13］，但目前微通道導(dǎo)致斑塊易損的機制仍不清楚。吸煙組脂質(zhì)斑塊發(fā)生率低于非吸煙組，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是由于本研究患者包含了一定數(shù)量的UA患者，而UA患者并未發(fā)生斑塊破裂。

表3 二元logistic多變量回歸分析

吸煙可以增加患者發(fā)生ACS和心源性猝死的風(fēng)險，由急性血栓形成導(dǎo)致心源性猝死的患者中有三分之二為吸煙者［23］。本研究中吸煙患者與非吸煙患者血栓形成率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能提示了年輕ACS患者發(fā)生心源性猝死的機制可能與老年患者不同。有研究證實患者發(fā)生ACS的機制包括斑塊破裂及斑塊侵蝕［24］。本研究中兩組患者斑塊侵蝕發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而吸煙組患者斑塊破裂發(fā)生率高于非吸煙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步提示了在年輕吸煙患者中，斑塊破裂可能是導(dǎo)致ACS發(fā)生的機制。

冠狀動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展過程中中膜平滑肌細(xì)胞遷移分化，造成斑塊處發(fā)生纖維增生。有研究證實，病變處發(fā)生纖維增生的斑塊其壞死核心一般較小，斑塊易損性較小，不易發(fā)生斑塊破裂［25］。這與本研究結(jié)論一致。

Roberta等［26］研究證實糖尿病和糖尿病早期患者的斑塊負(fù)荷較重，更易產(chǎn)生易損斑塊，且糖尿病是發(fā)生TCFA和斑塊侵蝕的獨立預(yù)測因素。較多研究均證實糖尿病患者斑塊處的壞死核心較大［27-29］。而本研究并未發(fā)現(xiàn)糖尿病在年輕吸煙患者中有同樣的作用。這可能因為本研究納入的患者群體年齡較小，糖尿病病程較短，對機體代謝過程的影響還較小。

吸煙作為可以人為控制的心血管病危險因素之一，同時也是發(fā)生斑塊破裂的獨立預(yù)測因素。因此本研究的結(jié)果提示：可以通過戒煙降低患者發(fā)生斑塊破裂及不良心血管事件的發(fā)生率，這在避免年輕患者發(fā)生不良心血管事件方面有重要意義。

本研究的不足之處主要體現(xiàn)在以下方面：（1）缺少吸煙患者吸煙持續(xù)時間的相關(guān)數(shù)據(jù)；（2）缺少對既往吸煙目前已經(jīng)戒煙的患者與吸煙患者的對比分析；（3）研究樣本量較小，導(dǎo)致組間基線水平存在差異；（4）本研究并非連續(xù)性入選患者行OCT檢查，而是由術(shù)者及患者意愿決定是否行OCT，這可能導(dǎo)致選擇偏倚；（5）本研究收集的ACS患者中急性心肌梗死患者僅占35%，且多數(shù)STEMI患者行OCT檢查并非在血栓形成早期，故而血栓發(fā)現(xiàn)比率較低，對試驗結(jié)果可能有一定影響。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙患者斑塊處纖維增生較少，斑塊易損性較高，更易發(fā)生斑塊破裂，因此吸煙是導(dǎo)致年輕患者發(fā)生不良心血管事件的主要危險因素之一。

[1] Csordas A， Bernhard D.The biology behind the atherothrombotic effects of cigarette smoke.Nat Rev Cardiol，2013，10（4）：219-230.

[2] Ambrose JA，Barua RS.The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease ： An update.J Am Coll Cardiol，2004，43（10）： 1731-1737.

[3] Gastaldelli A，F(xiàn)olli F，Maffei S.Impact of tobacco smoking on lipid metabolism， body weight and cardiometabolic risk.Curr Pharm Des，2010，16（23）：2526-2530.

[4] Lietz M， Berges A， Lebrun S， et al. Cigarette-smokeinduced atherogenic lipid profiles in plasma and vascular tissue of apolipoprotein E-deficient mice are attenuated by smoking cessation.Atherosclerosis， 2013，229（1）： 86-93.

[5] Virmani R， Burke AP， Farb A， et al.Pathology of the vulnerable plaque.J Am Coll Cardiol， 2006， 47（8）：C13-C18.

[6] Tian J， Varga B， Somfai GM， et al. Real-time automatic segmentation of optical coherence tomography volume data of the macular region.PLoS One， 2015， 10（8）：e0133908.

[7] Finn AV， Nakano M， Narula J， et al. Concept of vulnerable/unstable plaque.Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2010， 30（7）：1282-1292.

[8] 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南（2010）.中華心血管病雜志， 2011，3（7）： 42-93.

[9] Colberg SR， Sigal RJ， Bo F， et al.Exercise and Type 2 Diabetes：The American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association： joint position statement executive summary.Diabetes Care， 2010， 42（12）：2692-2696.

［10］ Tearney GJ， Regar E， Akasaka T， et al.Consensus standards for acquisition， measurement， and reporting of intravascular optical coherence tomography studies： a report from the international working group for intravascular optical coherence tomography standardization and validation.J Am Coll Cardiol， 2012， 59（12）：1058-1072.

［11］ Muller， JE， Tofler GH， Stone PH.Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease.Circ J， 1989， 79（4）： 733-743.

［12］ Muller JE， Abela GS， Nesto RW， et al.Triggers， acute risk factors and vulnerable plaques： the lexicon of a new frontier.J Am Coll Cardiol， 2015， 23（3）：809-813.

［13］ Uemura S.invasive Imaging of vulnerable atherosclerotic plaques in coronary artery disease.Circ J， 2013，77（4）： 869-875.

［14］ Han S， Liang CP， Devries T， et al.Macrophage insulin receptor deficiency increases ER stress-induced apoptosis and necrotic core formation in advanced atherosclerotic lesions.Cell Metab， 2006， 3（4）：257-266.

［15］ Missel E， Mintz GS， Carlier SG， et al.In vivo virtual histology intravascular ultrasound correlates of risk factors for sudden coronary death in men： results from the prospective， multicentre virtual histology intravascular ultrasound registry.Eur Heart J，2008， 29（17）：2141-2147.

［16］ Libby P， Okamoto Y， Rocha VZ， et al. Inflammation in atherosclerosis： transition from theory to practice.Circ J， 2010，74（2）：213-220.

［17］ Napoli C， Crudele V， Soricelli A， et al.Primary prevention of atherosclerosis： a clinical challenge for the reversal of epigenetic mechanisms？ Circulation， 2012， 125（19）：2363-2373.

［18］ Ambrose JA， Srikanth S.Vulnerable plaques and patients：improving prediction of future coronary events.Am J Med， 2010，123（1）：10-16.

［19］ Wissler RW.New insights into the pathogenesis of atherosclerosis as revealed by PDAY.Pathobiological determinants of atherosclerosis in youth.Atherosclerosis， 1994.108（2）： S3-S20.

［20］ Csordas AD，Bernhard.The biology behind the atherothrombotic effects of cigarette smoke.Nat Rev Cardiol， 2013.10（4）： 219-230.

［21］ Bouki KP， Katsafados MG， Chatzopoulos DN， et al.Inflammatory markers and plaque morphology： an optical coherence tomography study.Int J Cardiol， 2012， 154（3）：287-292.

［22］ Zhu BQ，Parmley WW.Hemodynamic and vascular effects of active and passive smoking.Am Heart J， 1995，130（6）： 1270-1275.

［23］ Burke AP， Farb A， Malcom GT， et al.Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly..N Engl J Med， 1998， 19（5）：678-680.

［24］ Hu S， Zhu Y， Zhang Y， et al.Management and Outcome of Patients With Acute Coronary Syndrome Caused by Plaque Rupture Versus Plaque Erosion： An Intravascular Optical Coherence Tomography Study.J Am Heart Assoc， 2017， 6（3）：e004730.

［25］ Akyildiz AC， Lambert S， Harald V B， et al.Effects of intima stiffness and plaque morphology on peak cap stress.Biomed Eng Online， 2011， 10（1）：25.

［26］ Roberta D ， Vasa-Nicotera M， Leistner DM， et al.Coronary atherosclerotic plaque characteristics and cardiovascular risk factors insights from an optical coherence tomography study.Circ J， 2017，81（8）：1165-1173

［27］ Burke AP， Kolodgie FD， Zieske A， et al.Morphologic findings of coronary atherosclerotic plaques in diabetics.Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2004， 24（7）：1266-1271.

［28］ Ibebuogu UN，Nasir KA.Comparison of atherosclerotic plaque burden and composition between diabetic and non diabetic patients by non invasive CT angiography.Int J Cardiovasc Imaging， 2009，25（7）： 717-723.

［29］ Pundziute G， Schuijf JD， Jukema JW， et al.Type 2 diabetes is associated with more advanced coronary atherosclerosis on multislice computed tomography and virtual histology intravascular ultrasound.J Nucl Cardiol， 2009， 16（3）：376-383.