肺動(dòng)脈高壓患者右心室-肺動(dòng)脈耦合模型構(gòu)建的研究

張長(zhǎng)東 田軍 尚小珂 盧蓉 柳梅 劉義華 王斌 陳澍 吳杰 孫永峰李庚 董念國(guó)

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）與肺動(dòng)脈系統(tǒng)壓力升高有關(guān)，或起因于特發(fā)性病因，亦可能由其他情況所致。長(zhǎng)期PAH導(dǎo)致右心室功能、結(jié)構(gòu)及形態(tài)發(fā)生變化。若不及時(shí)加以治療，最終會(huì)導(dǎo)致代償失調(diào)的右心室功能衰竭，甚至死亡。近期以來(lái)，PAH的預(yù)后效果仍不理想，現(xiàn)有治療措施一年內(nèi)死亡率約為15%［1］。

雖然右心室功能是確定心肺功能的重要因素，但與左心室相比，右心室研究相對(duì)較少。具體而言，與左心室相比，右心室的力學(xué)性能尚未明確，唯一報(bào)道右心室力學(xué)數(shù)據(jù)的研究基于健康犬類［2–4］、牛類［5］和鼠類［6］等動(dòng)物模型的離體實(shí)驗(yàn)。就PAH而言，目前僅有一項(xiàng)鼠類的肺動(dòng)脈環(huán)縮術(shù)研究論述了右心室因形態(tài)重構(gòu)而發(fā)生的力學(xué)與結(jié)構(gòu)變化［7］。中國(guó)目前尚未有體內(nèi)研究可以確定PAH對(duì)人右心室總體力學(xué)的影響。為增強(qiáng)對(duì)PAH的理解，本研究的總體目標(biāo)在于量化體內(nèi)研究的心室力學(xué)總體變化，探討其與人體PAH的相關(guān)性。本研究利用病患計(jì)算模型實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)，所采用的患者數(shù)據(jù)包括34例PAH患者和5例對(duì)照組患者的左、右心室磁共振成像（magnatic resonance imaging，MRI）及侵入性壓力數(shù)據(jù)。MRI數(shù)據(jù)涵蓋心室畸形，適用于本研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2015年1月至2015年12月武漢亞洲心臟病醫(yī)院160例疑似PAH患者。經(jīng)過(guò)臨床評(píng)估及心導(dǎo)管檢查后，126例患者被排除，最終入選34例PAH患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）PAH診斷與治療指南，選擇安靜狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢查測(cè)量肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并冠心病、妊娠、不能行MRI以及紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅳ級(jí)的患者。5例對(duì)照組為武漢亞洲心臟病醫(yī)院招募的擬行卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）或者房間隔缺損（atrial septal defect，ASD，直徑小于5 mm）患者，因反常栓塞需要行經(jīng)皮導(dǎo)管介入封堵術(shù)，其心臟血流動(dòng)力學(xué)與健康人相當(dāng)。所有患者通過(guò)右心導(dǎo)管檢查，根據(jù)肺動(dòng)脈平均壓分為三組：對(duì)照組（5例），肺動(dòng)脈平均壓＜25 mmHg，即PFO或ASD患者；A組（9例），25 mmHg≤肺動(dòng)脈平均壓＜50 mmHg；B組（25例），肺動(dòng)脈平均壓≥ 50 mmHg。

本研究是一項(xiàng)前瞻性注冊(cè)研究，注冊(cè)號(hào)為ChiCTR-COC-15006723通過(guò)武漢亞洲心臟病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者或監(jiān)護(hù)人（患者年齡＜18歲）簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集

局麻或者全麻下經(jīng)右側(cè)股動(dòng)、靜脈入徑穿刺，送入5 F造影導(dǎo)管在肺動(dòng)脈、右心室、右心房、腔靜脈、肺小動(dòng)脈、左心室、降主動(dòng)脈等處分別檢測(cè)壓力，并在每一處抽血2 ml監(jiān)測(cè)血氧飽和度，根據(jù)Fick公式計(jì)算全肺阻力、心輸出量等。記錄右心室和左心室壓力曲線時(shí)，導(dǎo)管的前端需要懸浮在心室腔中部，將右心室壓力圖存儲(chǔ)于WITT系統(tǒng)中，用于后續(xù)分析及半自動(dòng)重新數(shù)字化處理（使用Metlab的定制程序）。

1.3 左、右心室MRI

心導(dǎo)管檢查后48 h內(nèi)實(shí)施MRI。共振掃描在Siemens Magnetom Avanto 1.5T上完成，主磁場(chǎng)最大梯度場(chǎng)強(qiáng)45 mT/m，最大梯度切換率為200 mT/（m·ms）?；颊哐雠P位，胸前置放體部相控陣線圈，心電門控R波觸發(fā)成像。掃描參數(shù)，重復(fù)時(shí)間420.60 ms，恢復(fù)時(shí)間1.16 ms，翻轉(zhuǎn)角80°，矩陣 =166×256，靶場(chǎng)400 mm×400 mm，層厚6 mm，層間隔0.6 mm。圖像分析采用Argus心功能分析軟件包（西門子，德國(guó)）。采用標(biāo)準(zhǔn)切片容積總和技術(shù)衡量右心室功能，這項(xiàng)技術(shù)已被用于測(cè)量左心室容積。用手動(dòng)方式測(cè)算右心室每個(gè)切面的腔內(nèi)邊界，追蹤收縮末期和舒張末期從頂點(diǎn)到三尖瓣平面的邊界。舒張末期容積（enddiastolic volumes，EDV）和收縮末期容積（end-systolic volumes， ESV）采用辛普森規(guī)則計(jì)算。左心室和右心室每搏輸出量（stroke volume，SV）和射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）采用以下公式計(jì)算：SV=EDV－ESV，EF=SV/EDV×100%。

1.4 壓力-容積環(huán)數(shù)據(jù)

本研究通過(guò)GetData軟件將壓力進(jìn)行數(shù)字化處理，通過(guò)CMRtools 3D導(dǎo)出一個(gè)完整心動(dòng)周期下的右心室容積曲線，同步結(jié)合一個(gè)心動(dòng)周期下的右心室容積曲線，再將其壓力和容積數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，以容積變化為橫坐標(biāo)，壓力變化為縱坐標(biāo)，繪制成右心室的壓力-容積環(huán)。進(jìn)一步計(jì)算右心室的收縮末期彈性（elasticity of end systolic，Ees），一般認(rèn)為即是右心室的最大彈性（Emax），簡(jiǎn)化的計(jì)算公式為Ees=收縮末期壓力（ESP）/ESV；實(shí)際上常常通過(guò)右心室壓力曲線中收縮和舒張?jiān)缙诘姆蔷€性推導(dǎo)方法，計(jì)算出心室等容收縮末期時(shí)右心室所能產(chǎn)生的理論最大壓力（Pmax），然后再計(jì)算 Ees，即 Ees=（Pmax－ESP）/右心室SV，該方法為單次心跳法；動(dòng)脈彈性（Ea）近似等于ESP/SV；依此計(jì)算Ees/Ea即為心室-肺動(dòng)脈耦合效率［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行處理。分類變量采用例數(shù)（比）表示，連續(xù)變量服從正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較如方差齊性良好采用LSD或Tamhane’s T2檢測(cè)；連續(xù)變量為非正態(tài)分布者，采用中位數(shù)（最小值，最大值）表示，采用多組秩和檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用bonferroni方法調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較（表1）

三組患者年齡、身高、體重、體表面積、體重指數(shù)等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；B組患者NYHA心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)比例及N末端B型腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平顯著高于對(duì)照組和A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 導(dǎo)管測(cè)量參數(shù)及MRI數(shù)據(jù)情況比較（表2）

三組患者右心房壓力、心輸出量、心臟指數(shù)、右心室EDV、右心室ESV、右心室每搏輸出量、右心室EF、左心室EDV、左心室ESV、左心室每搏輸出量、左心室EF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。B組患者肺動(dòng)脈平均壓顯著高于對(duì)照組［（67.36±11.19）mmHg 比（17.60±5.22）mmHg，P＜0.05］和 A 組［（67.36±11.19）mmHg比（40.67±7.23）mmHg，P＜0.05］，而 A 組患者顯著高于對(duì)照組［（40.67±7.23）mmHg比（17.60±5.22）mmHg，P＜0.05］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組患者全肺阻力顯著高于對(duì)照組［（1175.4±599.19）dyn · s · cm-5比（159.60±127.12）dyn·s·cm-5，P ＜ 0.05］ 和 A 組［（1175.4±599.19）dyn·s·cm-5比（683.11±371.86）dyn·s·cm-5，P＜ 0.05］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組患者基線資料情況比較

表2 導(dǎo)管測(cè)量參數(shù)及MRI數(shù)據(jù)（）

表2 導(dǎo)管測(cè)量參數(shù)及MRI數(shù)據(jù)（）

注：對(duì)照組，肺動(dòng)脈平均壓＜25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；A組，25 mmHg≤肺動(dòng)脈平均壓＜50 mmHg；B組，肺動(dòng)脈平均壓≥50 mmHg；MRI，磁共振成像； RV，右心室；EDV，舒張末期容積；ESV，收縮末期容積；SV，每搏輸出量；LV，左心室；a，與對(duì)照組比較，P＜0.05；b，與A組比較，P＜0.05

項(xiàng)目 對(duì)照組（5例） A組（9例） B組（25例）導(dǎo)管測(cè)量數(shù)據(jù)右心房壓力（mmHg） 7.00±2.35 7.67±4.92 8.76±5.56肺動(dòng)脈平均壓（mmHg） 17.60±5.22 40.67±7.23a 67.36±11.19ab全肺阻力 （dyn · s · cm-5） 159.60±127.12 683.11±371.86 1175.4±599.19ab心輸出量（ml/min） 4.22±3.00 5.07±1.50 4.26±1.58心臟指數(shù)［L/（min · m2）］ 2.63±2.00 3.44±0.94 2.74±0.95 MRI數(shù)據(jù)RVEDV（ml） 97.74±25.74 180.12±128.28 227.67±146.08 RVESV（ml） 49.28±18.42 105.24±81.98 137.88±114.70 RVSV（ml） 48.48±11.97 74.88±49.69 89.79±49.28右心室射血分?jǐn)?shù)（%） 50.84±9.49 43.16±9.66 45.49±16.89 LVEDV（ml） 101.56±18.50 98.71±45.34 101.43±51.27 LVESV（ml） 45.30±20.28 46.42±30.46 52.24±34.06 LVSV（ml） 56.26±4.53 52.27±20.09 58.19±24.17左心室射血分?jǐn)?shù)（%） 57.98±12.13 55.44±11.53 55.66±11.01

2.3 壓力-容積環(huán)的繪制

通過(guò)GetData軟件將壓力進(jìn)行數(shù)字化處理，通過(guò)CMRtools 3D右心室重構(gòu)導(dǎo)出右心室容積數(shù)據(jù)，構(gòu)建壓力-容積環(huán)并獲得參數(shù)，以對(duì)照組1例患者和B組1例患者為例（圖1）。

2.4 壓力-容積環(huán)參數(shù)

B組患者右心室Pmax顯著高于對(duì)照組［（207.88±65.67）mmHg 比（53.05±12.87）mmHg，P ＜ 0.05］、A 組［（207.88±65.67）mmHg 比（134.73±26.38）mmHg，P＜0.05］，A 組顯著高于對(duì)照組［（134.73±26.38）mmHg比（53.05±12.87）mmHg，P＜0.05］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組Ees較對(duì)照組［（1.39±0.91）比（0.60±0.28），P＞ 0.05］有上升趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而B組Ees顯著高于對(duì)照組［（1.53±0.97）比（0.60±0.28），P＜0.05］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組Ea顯著高于對(duì)照組［（1.34±0.74）比（0.39±0.15），P＜0.05］，而 Ees/Ea顯 著 低 于 對(duì) 照 組［（1.12±0.47）比（1.62 ±0.51），P＜0.05］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

圖1 1例對(duì)照組患者與1例肺動(dòng)脈高壓患者比較 A.在同一時(shí)間坐標(biāo)下，對(duì)照組1例患者的壓力曲線及容積曲線；B.GetData構(gòu)建對(duì)照組1例患者壓力-容積環(huán)；C.在同一時(shí)間坐標(biāo)下，B組1例患者的壓力曲線及容積曲線；D.GetData構(gòu)建B組1例患者壓力-容積環(huán)

3 討論

PAH是由肺動(dòng)脈循環(huán)系統(tǒng)血管阻力增加所致的復(fù)雜性紊亂，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力和右心室壓力升高。與系統(tǒng)性高血壓不同的是，PAH難以監(jiān)測(cè)，目前診斷PAH的金標(biāo)準(zhǔn)是侵入性右心導(dǎo)管檢查［9］。由于PAH難以監(jiān)測(cè)，目前估算的患病率很可能偏低（每百萬(wàn)人共有15～50例患者），大多數(shù)患者在PAH發(fā)展至極晚期時(shí)才得以診斷［10］。尚無(wú)有效治療PAH的措施，當(dāng)前的治療僅可以緩解患者癥狀，減弱疾病發(fā)展進(jìn)程［11-12］。右心室負(fù)荷長(zhǎng)期升高，逐漸使得右心室結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生變化，導(dǎo)致右心室功能障礙，最終導(dǎo)致代償失調(diào)的心力衰竭和死亡。

表3 壓力-容積環(huán)參數(shù)（x-±s）

心肌收縮力對(duì)于確定PAH患者的臨床預(yù)后極為重要［13］。具體而言，右心室針對(duì)后負(fù)荷增加的反應(yīng)做出補(bǔ)償或適應(yīng)取決于右心室收縮力增強(qiáng)并維持心輸出量的能力［13］。然而，后負(fù)荷長(zhǎng)期增加致使右心室收縮功能障礙，最終導(dǎo)致右心衰竭［14］。臨床上確定右心室心肌收縮力的“金標(biāo)準(zhǔn)”是右心室Ees［15］。然而，右心室壓力-容積關(guān)系的相關(guān)研究較少。有一種解釋是由于右心室的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，因此難以準(zhǔn)確測(cè)量右心室容積，但仍有人嘗試測(cè)量。雖然有人通過(guò)基于面積-長(zhǎng)度偏離和幾何模型的方法準(zhǔn)確測(cè)量了右心室鑄型的容量，但這些方法并不適用于測(cè)量整個(gè)心臟循環(huán)過(guò)程中的右心室容積，因?yàn)槭仪恍螤詈涂臻g方向會(huì)隨著心臟收縮和舒張不斷變化，在慢性壓力或容積超負(fù)荷的異常情況下，單個(gè)幾何模型不可能適用于所有條件。

本研究通過(guò)對(duì)比5例PFO或ASD患者（對(duì)照組）和34例PAH患者的數(shù)據(jù)，繪制右心室-壓力容積環(huán)。通過(guò)GetData軟件將壓力進(jìn)行數(shù)字化處理，通過(guò)CMRtools 3D右心室重構(gòu)導(dǎo)出右心室容積數(shù)據(jù)。根據(jù)壓力和容積數(shù)據(jù)，采用單次心跳法測(cè)量心室Ees，以及其他與心臟收縮力相關(guān)指數(shù)間的關(guān)聯(lián)性。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，肺動(dòng)脈平均壓力升高時(shí)右心室理論數(shù)值Pmax不斷增大，在平均壓力值不超過(guò)50 mmHg時(shí)，Pmax達(dá)到正常人的2.53倍；當(dāng)壓力超過(guò)50 mmHg時(shí)，Pmax進(jìn)一步增加到3.91倍。Ea代表右心室的后負(fù)荷，需要指出的是，Ea并非我們理解的肺動(dòng)脈阻力，而是融合了整個(gè)心室后負(fù)荷的主要元素，包括末梢阻力、動(dòng)脈順應(yīng)性、特性阻抗等［16-17］。本研究測(cè)得肺動(dòng)脈壓力正常時(shí)Ea為（0.39±0.15），當(dāng)肺動(dòng)脈壓力升高時(shí)Ea上升至（0.91±0.49），為了對(duì)抗后負(fù)荷的不斷增大，右心室通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮力維持右心室-肺動(dòng)脈耦合效率（即Ees/Ea），右心室收縮力Ees由正常人的（0.60±0.28）增至（1.39±0.91）。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)Ea和Ees的變化有明顯差異，可能是當(dāng)肺動(dòng)脈平均壓升高的程度不嚴(yán)重時(shí)（本研究設(shè)定為不高于50 mmHg），肺動(dòng)脈的末梢阻力、動(dòng)脈順應(yīng)性、特性阻抗等并未對(duì)右心室產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)荷，Ees/Ea仍然能夠維持。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肺動(dòng)脈平均壓力進(jìn)一步上升時(shí)，Ea為（1.34±0.74），較對(duì)照組顯著升高，此時(shí)右心室通過(guò)顯著增強(qiáng)心肌收縮力提高做功，Ees較前顯著增高，大約為對(duì)照組的2.5倍。盡管右心室加強(qiáng)了收縮力來(lái)對(duì)抗后負(fù)荷的增加，但其升高的幅度并不足以抵消后負(fù)荷的增加，因此Ees/Ea較前下降，開始出現(xiàn)Ees/Ea不能匹配。

總而言之，本研究首次量化了PAH對(duì)人體局部力學(xué)性能的影響，有助于更好地理解PAH的疾病機(jī)制，為后續(xù)研究提供了重要信息。本研究提出了一個(gè)非常重要的觀點(diǎn)，即PAH的早期（肺動(dòng)脈平均壓力低于50 mmHg時(shí)），右心室保持了最初的收縮力，能夠克服輕微增高的后負(fù)荷，Ees/Ea良好；隨著肺動(dòng)脈平均壓力進(jìn)一步升高時(shí)，右心室后負(fù)荷增強(qiáng)，右心室通過(guò)進(jìn)一步加強(qiáng)收縮力來(lái)對(duì)抗后負(fù)荷的升高，然而收縮力增強(qiáng)的幅度并不能抵抗后負(fù)荷的變化，因此出現(xiàn)Ees/Ea降低。

本研究是中國(guó)第一個(gè)較大樣本PAH Ees/Ea的研究。本研究也存在諸多不足：（1）所有患者必須做MRI檢查，因此對(duì)于NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者均排除在外，而Ⅳ級(jí)的患者往往具有更高的肺動(dòng)脈壓力和更差的Ees/Ea，本研究無(wú)法觀察到；（2）MRI檢查與導(dǎo)管檢查無(wú)法同步實(shí)施，擬合壓力和容積曲線時(shí)會(huì)出現(xiàn)一定的偏差；（3）MRI測(cè)量右心室容積的準(zhǔn)確度遠(yuǎn)低于通常所測(cè)量的左心室容積，本研究采用的是半自動(dòng)勾勒容積，這樣做不可避免出現(xiàn)一定主觀偏差。

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