決奈達(dá)隆的特性和應(yīng)用進(jìn)展

李洪仕 萬征

決奈達(dá)隆（dronedarone）是新型Ⅲ類抗心律失常藥，由法國賽諾菲 · 安萬特公司開發(fā)，于2009年相繼在美國和歐洲上市。其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似胺碘酮（乙胺碘呋酮胺碘酮）但不含碘，既有與胺碘酮相似的電生理作用，又摒除了碘相關(guān)不良反應(yīng)，因而備受推崇。然而，隨著臨床試驗(yàn)結(jié)果的不斷報告，曾為人們看好的決奈達(dá)隆治療慢性心力衰竭（心衰）和急性心肌梗死的探索提前終止。其適應(yīng)證僅限于心房顫動（房顫）轉(zhuǎn)復(fù)之后竇性心律的維持。當(dāng)下決奈達(dá)隆的路在何方仍然備受關(guān)注。

1 決奈達(dá)隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特點(diǎn)

1.1 分子結(jié)構(gòu)

決奈達(dá)隆的分子式為C31H44N2O5S，相對分子質(zhì)量為593.22，其化學(xué)名為 N-［2-丁基 -3-［4-［3-（二丁氨基）丙氧基］苯基］-5-苯并呋喃基］-甲烷磺酰胺鹽酸鹽，有著與胺碘酮相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，二者同屬苯并呋喃衍生物；不同之處在于決奈達(dá)隆的苯環(huán)上不含碘，卻增加了甲基磺胺基團(tuán)（圖1）。

圖1 決奈達(dá)隆與胺碘酮的分子結(jié)構(gòu)［1］

1.2 藥動學(xué)

決奈達(dá)隆的口服吸收率為70%～100%，存在肝首過效應(yīng)，口服生物利用度為15%，膳食脂肪可增加其生物利用度（高脂增加3～4.5倍，低脂增加2～3倍）［2-3］。在體內(nèi)，口服決奈達(dá)隆主要由肝細(xì)胞色素氧化酶（CYP）450 3A4代謝，其主要代謝產(chǎn)物為N-去叔丁基代謝產(chǎn)物（SR35021，活性代謝產(chǎn)物，但其活性比決奈達(dá)隆弱3～10倍，與血漿蛋白的結(jié)合率超過98%）和氧化N-去氨基代謝產(chǎn)物（SR90154，非活性代謝產(chǎn)物）［4］。決奈達(dá)隆的血漿蛋白結(jié)合率為99.7%，其穩(wěn)態(tài)分布容積（volume of distribution at steady-state， Vss）為1200～1400 L，在 400 mg、每日2次的推薦劑量下，其達(dá)峰時間（Tmax）為3～6 h，達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度（84～167 ng/mL）需 4～8 d（平均 7 d）［2，5］，穩(wěn)態(tài)終末半衰期（steady state terminal half-lifes， t1/2z）為 27～31 h［4］。決奈達(dá)隆主要經(jīng)糞便排出（約84%），其次經(jīng)腎排出（約6%），其清除半衰期為13～19 h［4］，明顯短于胺碘酮，同時由于親脂性也較胺碘酮低，因而較少出現(xiàn)組織蓄積。

1.3 心電生理特性

與胺碘酮相似，決奈達(dá)隆亦為多通道的抑制劑，對鈉、鉀、鈣離子通道和β受體等均有抑制作用，且同等效應(yīng)下的劑量低于胺碘酮（表1）。動物實(shí)驗(yàn)表明，決奈達(dá)隆可延長心肌動作電位時程，減慢房室傳導(dǎo)速率和竇性心律；有明顯的負(fù)性肌力作用，實(shí)驗(yàn)中在心輸出量不變的情況下可增加左心室舒張末期壓力，但不會改變左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions， LVEF）或縮短分?jǐn)?shù)［2，6］。

1.4 不良反應(yīng)［7-8］

區(qū)別于胺碘酮，決奈達(dá)隆由于不含碘基且組織蓄積少，故無碘相關(guān)的肺毒性、眼毒性和甲狀腺毒性，并能減少神經(jīng)病變；其主要不良反應(yīng)是引起心動過緩和QT間期延長，但尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速罕見。與胺碘酮相似，決奈達(dá)隆會抑制腎小管分泌肌酸酐，從而增加血肌酸酐水平，但卻不會降低腎小球?yàn)V過率。由于早期有嚴(yán)重肝損傷的報道，因此，在臨床上應(yīng)用決奈達(dá)隆時要求定期檢測肝酶，特別是起始治療的6個月內(nèi)。

1.5 藥物間相互作用［1，8］

凡經(jīng)CYP3A4、CYP2D6和P-糖蛋白代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，均可與決奈達(dá)隆產(chǎn)生相互作用（表2），這是因?yàn)闆Q奈達(dá)隆不僅是CYP3A4的底物，同時也是CYP2D6和P-糖蛋白的抑制劑。最新動物實(shí)驗(yàn)表明，與洋地黃聯(lián)合應(yīng)用時，決奈達(dá)隆和胺碘酮均可增加心室易損性，而前者更為明顯［9］。此外，由于決奈達(dá)隆可延長QT間期，故當(dāng)其與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吩噻嗪類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、美沙酮、西沙必利等合用時，可能會增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速風(fēng)險，故應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。

2 循證醫(yī)學(xué)：決奈達(dá)隆臨床證據(jù)之路

房顫是常見的心律失常，嚴(yán)重威脅人類健康，維持竇性心律、控制心率和抗凝仍是三項主流治療原則。在藥物中，胺碘酮療效顯著，但因心臟外不良反應(yīng)，長期應(yīng)用受限。作為胺碘酮結(jié)構(gòu)類似藥，人們期待決奈達(dá)隆能夠保留良好的抗心律失常作用，同時進(jìn)一步降低不良反應(yīng)。

表1 決奈達(dá)隆和胺碘酮的電生理作用比較［2，6］

表2 與決奈達(dá)隆相互作用的藥物

2.1 在安慰劑對照的療效驗(yàn)證試驗(yàn)中初露鋒芒

2003年，DAFNE研究［10］指出決奈達(dá)隆800 mg/d是房顫復(fù)律后維持竇性心律安全、有效的最佳劑量。該研究入選了199例電復(fù)律成功的持續(xù)性房顫患者，分為決奈達(dá)隆組（依劑量分3組，分別為800 mg/d、1200 mg/d與1600 mg/d，連續(xù)給藥）和安慰劑組。結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆800 mg/d系維持竇性心律的最佳劑量，其房性心律失常復(fù)發(fā)的中位時間為60 d（安慰劑組僅為5.3 d），劑量增加并不提高療效；隨訪6個月時，決奈達(dá)隆800 mg組35%患者維持竇性心律，優(yōu)于安慰劑組（10%）；因胃腸道不良反應(yīng)提前停藥的受試者在決奈達(dá)隆1600 mg組和800 mg組分別為22.6%和3.9%，而藥物致QT間期延長者僅見于決奈達(dá)隆1600 mg組，未觀察到甲狀腺、眼或肺毒性事件。

2007年，EURIDIS研究和ANDONIS研究將上述結(jié)論進(jìn)一步推廣至除永久性房顫以外的其他類型房顫和心房撲動（房撲）患者。這是同期進(jìn)行的兩個獨(dú)立的多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)，依人群分布可分別簡稱歐洲試驗(yàn)和非歐洲試驗(yàn)，總共1237例患者，分為決奈達(dá)隆組（400 mg 、每日2次）和安慰劑組。結(jié)果顯示，兩組房顫或房撲復(fù)發(fā)中位時間，在歐洲試驗(yàn)中分別為96 d和41 d（P=0.01），在非歐洲試驗(yàn)中分別為158 d和59 d（P=0.002）；復(fù)發(fā)患者的心室率，在歐洲試驗(yàn)中分別為（102.3±24.7）次/min和（117.5±29.1）次/min（P＜0.001），在非歐洲試驗(yàn)中分別為（104.6±27.1）次 /min 和（116.6±31.9）次 /min（P＜ 0.001）［11］。因此，決奈達(dá)隆不僅能夠有效維持竇性心律，而且可以降低房顫或房撲復(fù)發(fā)時的心室率。

2008年，ERATO試驗(yàn)［12］將研究范圍鎖定為永久性房顫，旨在評估決奈達(dá)隆在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上控制心室率的有效性。174例患者隨機(jī)接受決奈達(dá)隆（400 mg、每日2次）或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在服藥14 d時，決奈達(dá)隆組24 h平均心室率降低11.7 次/min（P＜0.0001），并在6個月試驗(yàn)期間持續(xù)；同時，決奈達(dá)隆組最大運(yùn)動心率平均降低24.5 次/min（P＜0.0001），且不伴運(yùn)動耐量下降。因此，在β阻滯藥、鈣拮抗劑和地高辛等治療基礎(chǔ)上，決奈達(dá)隆能進(jìn)一步改善永久性房顫患者的室率控制。

2.2 在與胺碘酮的較量中憂喜參半

2010年，DIONYSOS試驗(yàn)［13］對比了胺碘酮和決奈達(dá)隆治療持續(xù)性房顫患者的有效性和安全性。504例未曾應(yīng)用胺碘酮的患者，隨機(jī)分入決奈達(dá)隆組（400 mg 、每日2次，249例）或胺碘酮組（600 mg、每日1次，維持28 d，后200 mg、每日1次， 255例）。主要復(fù)合終點(diǎn)是房顫復(fù)發(fā)或研究早期中止，主要安全終點(diǎn)是出現(xiàn)各種不良事件，或不良事件致早期停藥。隨訪12個月，決奈達(dá)隆組和胺碘酮組主要復(fù)合終點(diǎn)分別是75.1%和58.8%（P＜ 0.0001），其中房顫復(fù)發(fā)分別為63.5%和42.0%，早期停藥在決奈達(dá)隆組更少（分別10.4%和13.3%）；兩組主要安全終點(diǎn)分別為39.3%和44.5%（P=0.129），其中決奈達(dá)隆組甲狀腺、神經(jīng)、皮膚和眼部事件更少。因此，決奈達(dá)隆在降低房顫復(fù)發(fā)方面稍遜于胺碘酮，但其安全性更好。

2.3 在改善預(yù)后研究登峰后鎩羽而歸

Ⅲ類抗心律失常藥具有多通道阻斷和β受體阻斷作用，故在理論上可以減少心衰患者發(fā)生惡性室性心律失常的比率，并進(jìn)一步降低心源性猝死發(fā)生率。早期的EMIAT研究［14］將胺碘酮用于心肌梗死后的心功能不全患者，結(jié)果全因死亡率并未降低，而心律失常死亡率卻下降了35%。參照EMIAT研究，ANDROMEDA研究［15］將決奈達(dá)隆用于新發(fā)或未完全控制的不穩(wěn)定心衰患者（NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級），預(yù)期隨訪2年。結(jié)果在首位患者入組7個月后，該研究便因決奈達(dá)隆組死亡率明顯高于安慰劑組而提前終止。

在對重度和不穩(wěn)定心衰患者的探索折戟之后，ATHENA研究［16］將決奈達(dá)隆的研究人群限定在NYHA分級Ⅳ級之外的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫和房撲患者，其入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥70歲且至少合并下列一項危險因素：≥2類降壓藥物控制的高血壓病、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、體循環(huán)栓塞、左心房內(nèi)徑≥50 mm或LVEF≤40%（后因死亡人數(shù)小于預(yù)期而加入年齡≥75歲的人群）。該研究亦分為決奈達(dá)隆組（400 mg、每日2次）和安慰劑組，主要終點(diǎn)為首次因心血管病住院或全因死亡。共4628例患者入選，其中心衰患者979例（21.2%），NYHA分級Ⅱ級779例（17.1%），NYHA分級Ⅲ級者200例（4.4%）；具備LVEF測量值 4544例（98.2%），LVEF＜35% 179例 （3.9%），LVEF ＜45% 540例（11.9%）。在平均隨訪（21 ± 5）個月后，決奈達(dá)隆組和安慰劑組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為31.9%和39.4%（風(fēng)險比為0.76，P＜0.001）；全因死亡率分別為5.0%和6.0%（風(fēng)險比0.84，P=0.18）；心血管病死亡率分別為2.7%和3.9%（風(fēng)險比0.71，P=0.03），但主要原因是決奈達(dá)隆降低了心律失常死亡率。在安全性方面，與安慰劑相比，決奈達(dá)隆組心動過緩、QT間期延長、惡心、腹瀉、皮疹和血清肌酸酐升高的發(fā)生率較高；而兩組甲狀腺和肺相關(guān)不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。至此，作為抗心律失常藥物，決奈達(dá)隆第一次得出經(jīng)臨床研究證實(shí)能夠改善心血管病終點(diǎn)事件的結(jié)果，但其適用范圍是NYHA分級Ⅳ級之外的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫和房撲患者。該研究并未在納入的NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級患者中針對決奈達(dá)隆是否安全有效作出確切說明，這可能是歐美指南未將其列入的原因之一。

在ATHENA研究的基礎(chǔ)之上，PALLAS試驗(yàn)［17］進(jìn)一步在高危永久性房顫患者中探索決奈達(dá)隆對終點(diǎn)事件的改善作用——即將入選標(biāo)準(zhǔn)限定為年齡≥65歲，且合并下列至少一項高危因素：冠心病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、癥狀性心衰（NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級癥狀，且早年曾因心衰入院）、LVEF≤40%、外周動脈疾病或年齡≥75歲并同時合并高血壓病和糖尿病。同時將主要聯(lián)合終點(diǎn)設(shè)定為卒中、心肌梗死、體循環(huán)栓塞或心血管病死亡。研究計劃入選10 800例患者，但在入選3236例患者后，因安全原因于2011年被迫提前中止。結(jié)果顯示，研究終止前入選患者中LVEF≤40%占20.7%，決奈達(dá)隆組和安慰劑組分別有43例和19例達(dá)到主要聯(lián)合終點(diǎn)（風(fēng)險比2.29，P=0.002）；心血管病死亡患者分別為21例和10例（風(fēng)險比 2.11，P=0.046），其中心律失常死亡分別為13例和4例（風(fēng)險比3.26，P=0.03）；卒中患者分別為23例和10例（風(fēng)險比2.32，P=0.02）；因心衰入院患者分別為43例和24例（風(fēng)險比1.81，P=0.02）。因此，決奈達(dá)隆并不適用于伴有高危因素的永久性房顫患者。

3 精準(zhǔn)醫(yī)療時代的新探索

3.1 房顫合并冠心病

房顫合并冠心病患者在選用抗心律失常藥物時應(yīng)警惕發(fā)生藥物相關(guān)的致命性心律失常風(fēng)險。為評估在陣發(fā)或持續(xù)性房顫合并冠心病患者中，決奈達(dá)隆應(yīng)用的安全性和心血管病預(yù)后，研究人員對ATHENA研究進(jìn)行了事后分析，將1405例合并冠心病的亞組患者隨機(jī)分入決奈達(dá)隆組（400 mg 、每日2次， 668例）和安慰劑組（737例），繼續(xù)隨訪2.5年，主要終點(diǎn)為首次因心血管病入院或全因死亡。結(jié)果，決奈達(dá)隆組和安慰劑組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為38%和47%（P=0.0002），兩組急性冠狀動脈綜合征患者的例數(shù)分別為42例和 67例（P=0.04）［18］。由此可見，決奈達(dá)隆在合并冠心病的房顫患者中同樣可以發(fā)揮其心血管保護(hù)作用，不過也同樣受限于ATHENA研究的入選標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 與雷諾嗪聯(lián)合治療陣發(fā)性房顫

房顫機(jī)制涉及心房多種離子通道和受體的變化，而讓單一藥物既阻滯多種通道，又兼顧安全性則難以實(shí)現(xiàn)，于是人們便開始探索多藥物聯(lián)合策略。HARMONY研究［19］正是在這樣的背景下進(jìn)行的，旨在探索雷諾嗪（具有晚鈉電流抑制作用）聯(lián)合決奈達(dá)隆治療陣發(fā)性房顫的療效。這兩種藥物在鈉通道阻滯方面具有協(xié)同效應(yīng)；而低劑量決奈達(dá)隆不會阻滯鈣通道，進(jìn)而降低了負(fù)性肌力效應(yīng)。該研究共納入134例陣發(fā)性房顫患者，且均有指征植入雙腔起搏器，故能持續(xù)評估房顫負(fù)荷；分為安慰劑組、雷諾嗪組（750 mg、每日2次）、決奈達(dá)隆組（225 mg、每日2次）和2個聯(lián)合治療組，即應(yīng)用雷諾嗪（750 mg、每日2次）聯(lián)合決奈達(dá)隆（150 mg 、每日2次和225 mg 、每日2次）兩種劑量，治療12周。結(jié)果與安慰劑組相比，雷諾嗪組和決奈達(dá)隆組房顫負(fù)荷均未見下降；而2個聯(lián)合治療組的房顫負(fù)荷卻分別下降了43%和59%（分別P=0.072和P=0.008，前者呈下降趨勢），且患者均能較好耐受。由此可見，雷諾嗪聯(lián)合低劑量決奈達(dá)隆可安全、有效地減少房顫負(fù)荷。

為了解釋上述現(xiàn)象，Hartmann等［20］利用人類心房肌細(xì)胞進(jìn)行膜片鉗研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥（雷諾嗪5 μmol/L，決奈達(dá)隆0.3 μmol/L）能更有效地抑制各種膜電流，特別是Na+和K+電流；同時能有效延長心房動作電位時程，且能使房顫節(jié)律下已經(jīng)縮短的動作電位時程得到最大限度恢復(fù)；更有趣的是，決奈達(dá)隆本身并不引起房顫心肌細(xì)胞靜息電位超極化，但他卻可協(xié)助雷諾嗪引起細(xì)胞膜進(jìn)一步超極化。此外，共聚焦顯微鏡還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可有效抑制舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+外流，減少異常電活動。這就進(jìn)一步證實(shí)了人們最初構(gòu)想的聯(lián)合用藥策略，為決奈達(dá)隆治療房顫又開辟出一條新的探索之路。

4 指南對決奈達(dá)隆的評價

隨著臨床試驗(yàn)的延伸，決奈達(dá)隆的適應(yīng)證也在不斷調(diào)整（表3）。前期安慰劑對照試驗(yàn)使決奈達(dá)隆相繼于2009年7月和12月在美國和歐洲上市。ANDROMEDA研究［15］使決奈達(dá)隆禁用于NYHA分級Ⅳ級或不穩(wěn)定的NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級患者。ATHENA研究［16］顯示決奈達(dá)隆具有改善房顫/房撲患者預(yù)后的作用，但適用人群限定于伴有血栓栓塞危險因素的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫/房撲患者。而PALLAS試驗(yàn)［17］又將決奈達(dá)隆排除在永久性房顫治療的大門之外，因?yàn)樗赡茉黾幼渲小⑿难懿∷劳龊妥≡郝实穆?lián)合終點(diǎn)。在2014年美國心臟協(xié)會/美國心臟學(xué)會/美國心律學(xué)會（AHA/ACC/HRS）房顫患者管理指南中，決奈達(dá)隆的適應(yīng)證最終被限定于無心衰的非永久性房顫患者節(jié)律和室率控制［8］。由于臨床試驗(yàn)在冠心病患者中取得成功結(jié)果，2016年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲胸外科學(xué)會（ESC/EACTS）房顫管理指南還將決奈達(dá)隆推薦用于不伴心衰的穩(wěn)定性冠心病患者［21］（表 3）。

5 小結(jié)與展望

決奈達(dá)隆最初作為胺碘酮的替代藥物出現(xiàn)，其療效略遜色于胺碘酮，但是不良反應(yīng)小于胺碘酮；然而，在嚴(yán)格篩選的臨床試驗(yàn)中，雖然改善了房顫患者的預(yù)后，但增加重度心衰和永久性房顫患者死亡率而處于“山窮水復(fù)疑無路”的境地。盡管如此，2014年AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南［8］和2016年 ESC/EACTS房顫管理指南［21］仍推薦決奈達(dá)隆可以用于陣發(fā)性和持續(xù)性房顫或房撲患者維持竇性心律（尤其是門診患者），推薦使用劑量為400 mg、每日2次（表3），不能用于NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級心衰，或此前4周內(nèi)有失代償性心衰的患者，或永久性房顫患者；應(yīng)用決奈達(dá)隆期間應(yīng)關(guān)注心率、QT間期和肝功能。作為一種臨床新藥，決奈達(dá)隆要經(jīng)歷的真實(shí)臨床實(shí)踐驗(yàn)證的路還很長，在現(xiàn)在循證醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療時代，更多更新的基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)將會為其開辟更多更細(xì)化的用武之地，由此可見，“柳暗花明又一村”是決奈達(dá)隆所歷經(jīng)興衰之路的今天。

表3 指南對決奈達(dá)隆的評價

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