糖尿病對于冠心病患者置入生物可降解聚合物涂層藥物洗脫支架長期預后的影響

王娟, 喬樹賓, 管常東, 胡奉環(huán), 楊偉憲, 袁建松, 郭超, 段欣, 高潤霖, 徐波

近年來，隨著人們物質(zhì)生活水平提升，飲食結(jié)構(gòu)改變，糖尿病發(fā)病率逐年升高，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。糖尿病作為冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–AD）的主要危險因素被大家廣泛接受，糖尿病患者中冠心病的發(fā)病率比非糖尿病患者高出 2～4 倍[2，3]。高血糖直接引起血管內(nèi)皮損傷， 促進管壁炎癥反應加劇， 易于動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[4]。早期研究顯示冠心病合并糖尿病患者較對照患者其冠狀動脈病變更為彌漫、嚴重，常累及多支血管，患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后更易出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄和主要不良心血管事件（MACE）[4-6]。故進一步改善冠心病合并糖尿病患者 PCI 術(shù)后的預后成為臨床熱點，隨著藥物洗脫支架（DES）的出現(xiàn)，尤其是新一代生物涂層可降解支架的問世，糖尿病患者PCI術(shù)后長期預后如何仍懸而未定。本研究人群來自前瞻性、多中心、比較BuMA與EXCEL生物可降解聚合物雷帕霉素洗脫支架在“真實世界”中安全性和有效性的前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗（PANDAⅢ） ，旨在探討是否合并糖尿病對冠心病患者PCI術(shù)后長期預后的影響。

1 資料與方法

研究對象：PANDAⅢ臨床試驗是一項前瞻性、多中心、“全人群”、隨機對照研究，對比兩種不同藥物釋放速率和聚合物降解機制的西羅莫斯藥物洗脫涂層可降解支架系統(tǒng)在治療冠心病中的安全性和有效性。研究從2013-12到2014-08共入選了來自46家醫(yī)學中心的2 348例患者，其中糖尿?。ńM）患者570例，非糖尿?。ńM）患者1 778例。所有患者均書面簽署知情同意書。

入選標準：本研究選用所有符合PCI適應證的成年受試者。（1）年齡≥18歲；（2）在參考血管直徑為2.5～4.0 mm的冠狀動脈血管上至少有一個目測直徑狹窄≥50%的病變；（3）受試者具有冠心病的臨床癥狀，包括慢性穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛或急性冠狀動脈綜合征；（4）受試者可接受藥物支架置入術(shù)及后續(xù)雙聯(lián)抗血小板抗凝治療；（5）無冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）禁忌證者；（6）同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）懷孕或哺乳期或計劃1年內(nèi)懷孕的女性受試者；（2）對研究中可能使用的藥物洗脫支架系統(tǒng)或方案要求的伴隨藥物過敏者（如：雷帕霉素、阿司匹林、氯吡格雷、造影劑等）；（3）在當次PCI術(shù)后6個月計劃外科手術(shù)者；（4）受試者有嚴重的疾病（如癌癥、精神疾患），或研究者認為不適合入組的受試者。該項研究獲得倫理委員會批準，且所有患者提供書面通知，并簽訂知情同意書。該研究已在ClinicalTrials登記注冊，注冊號為NCT02017275。

手術(shù)及用藥：所有受試者術(shù)前均給予雙聯(lián)抗血小板治療。擇期PCI患者術(shù)前連續(xù)6天給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林腸溶片100 mg/d 或術(shù)前給予氯吡格雷300～600 mg和阿司匹林腸溶片300 mg的負荷劑量，術(shù)后氯吡格雷75 mg/d至少服用12個月，同時服用阿司匹林100 mg/d，長期服用；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑的使用則由心臟介入醫(yī)師據(jù)術(shù)中血栓負荷而定。所有介入操作均按照正規(guī)流程由有豐富經(jīng)驗的臨床介入醫(yī)師完成。所有受試者術(shù)后均按照冠心病介入治療術(shù)后的標準進行二級預防干預。

隨訪及研究終點：所有患者在1、6、9個月及1、2年時通過門診或電話隨訪。研究主要終點為靶病變失敗（TLF），包括心原性死亡，靶血管心肌梗死和缺血驅(qū)動的靶病變血運重建。次要終點包括學術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）定義的支架血栓、出血事件和MACE，定義為全因死亡，心肌梗死和所有的血運重建。

統(tǒng)計學方法：應用SAS?9.1.3軟件進行統(tǒng)計學分析，基線特征連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差描述，分類變量用百分比描述。兩組間比較連續(xù)變量采用t檢驗，分類變量采用卡方檢驗。計數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。多因素分析用COX回歸模型分析。以性別、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、高脂血癥、腦血管病史、吸煙史、既往PCI史、靶血管（受試者水平）、靶病變總數(shù)、術(shù)前SYNTAX評分為匹配變量，將糖尿病組和非糖尿病組進行傾向值匹配分析。Kaplan-Meier 法用以計算生存率，logrank 檢驗生存率差異有無統(tǒng)計學意義，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線資料比較（表1）：PANDAⅢ臨床試驗共入組2 348例患者，接受PCI治療平均年齡（61.16±10.58）歲，男性1 658例，占70.6%；其中1 174例置入BUMA支架，1 174例置入EXCEL支架。與非糖尿病組比較，糖尿病組患者的年齡偏高，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.09）。糖尿病組女性所占比例、既往PCI、高血壓、高脂血癥、腦血管疾病發(fā)病率高于非糖尿病組（P＜0.05）。

兩組患者靶血管病變和術(shù)中操作特征（表2）：患者的靶血管位置、靶血管病變程度、靶病變總數(shù)、病變長度、置入支架總長度在兩組間差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；糖尿病組術(shù)中無復流發(fā)生率較非糖尿病組低（P＜0.05），但術(shù)中血栓、急性閉塞、慢血流方面兩組間差異無統(tǒng)計學意義。另外，糖尿病組患者術(shù)前SYNTAX評分及術(shù)后殘余SYNTAX評分均高于非糖尿病組（P＜0.05）。糖尿病組患者中彌漫性病變、嚴重鈣化、完全閉塞病變、B2+C病變雖較非糖尿病患者偏高，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

兩組患者隨訪2年MACE發(fā)生率的比較：隨訪2年MACE發(fā)生率的比較（表3和圖1）：糖尿病組和非糖尿病組中分別有558例（97.9%）、1 704（95.8%）例的患者完成了2年隨訪。與非糖尿病組比較，糖尿病組心原性死亡、全因死亡發(fā)生率明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義；糖尿病組TLF事件和MACE發(fā)生率雖偏高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2年隨訪中ARC定義的可能支架內(nèi)血栓糖尿病組高于非糖尿病組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而ARC定義的支架內(nèi)血栓事件在兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組出血事件比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.97）。

以性別、BMI、高血壓、高脂血癥、腦血管病史、吸煙史、既往PCI史、靶血管（受試者水平）、靶病變總數(shù)、術(shù)前SYNTAX評分為調(diào)整變量進行傾向值匹配分析后，兩組在TLF和MACE上同樣無顯著差異。糖尿病組全因死亡，尤其是心原性死亡仍明顯高于非糖尿病組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者基線資料比較[例（%），±s]

表1 兩組患者基線資料比較[例（%），±s]

注：COPD：慢性阻塞性肺疾??；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)； STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死。-：未做。1 mmHg=0．133 kPa

項目 非糖尿病組(n=1 778)糖尿病組(n=570) P值年齡 (歲 ) 60．95±10．96 61．81± 9．52 0．09性別 ＜0．01男性 1 289 (72．50) 369 (64．74) -女性 489 (27．50) 201 (35．26) -體重指數(shù) (kg/m2) 24．63± 3．34 25．62± 3．19 ＜0．01收縮壓 (mmHg) 129．38± 18．30 132．53± 18．21 ＜0．01舒張壓 (mmHg) 77．66± 10．99 78．21± 10．29 0．30心率 (次 /min) 71．83± 11．45 72．93± 11．18 0．04左心室射血分數(shù) (%) 59．17± 8．99 59．84± 8．90 0．13危險因素高血壓 1045 (58．77) 402 (70．53) ＜0．01高脂血癥 521 (29．30) 211 (37．02) ＜0．01冠心病家族史 87 (4．89) 30 (5．26) 0．72腦血管疾病 186 (10．46) 82 (14．39) 0．01吸煙史 916 (51．52) 263 (46．14) 0．02伴隨疾病COPD 33 (1．86) 9 (1．58) 0．66外周血管病史 49 (2．76) 22 (3．86) 0．18既往 PCI 190 (10．69) 92 (16．14) ＜0．01既往 CABG 4 (0．22) 3 (0．53) 0．37冠心病診斷 0．19 NSTEMI 288 (16．2) 82 (14．39) -急性 STEMI 285 (16．03) 77 (13．51) -不穩(wěn)定性心絞痛 887 (49．89) 304 (53．33) -穩(wěn)定性心絞痛 264 (14．85) 82 (14．39) -無癥狀缺血+心絞痛等同癥狀 54 (3．04) 25 (4．39) -

表2 兩組患者靶血管病變和術(shù)中操作特征[例（%），±s]

表2 兩組患者靶血管病變和術(shù)中操作特征[例（%），±s]

注：-：未做

項目 非糖尿病組(n=1 778)糖尿病組(n=570) P值 項目 非糖尿病組(n=1 778)糖尿病組(n=570) P值手術(shù)途徑 0．35 靶病變總數(shù) (個) 1．33± 0．58 1．42± 0．64 ＜0．01橈動脈 1 692 (95．16) 549 (96．32) - 病變長度 (mm, 目測 ) 26．82±15．01 28．34±15．93 0．02股動脈 82 (4．61) 19 (3．33) - 置入支架總長度 (mm) 40．99± 24．95 46．48± 28．77 ＜0．01其它途徑 4 (0．22) 2 (0．35) - 彌漫 889 (37．56) 326 (40．25) 0．15靶血管位置 (病變水平) 0．02 嚴重鈣化 77 (3．25) 33 (4．07) 0．44左主干 30 (1．27) 13 (1．60) - 分叉病變 842 (35．57) 267 (32．96) 0．18左前降支 1116 (47．15) 331 (40．86) - 血栓 72 (3．04) 21 (2．59) 0．51左回旋支 486 (20．53) 180 (22．22) - 動脈瘤 6 (0．25) 3 (0．37) 0．70右冠狀動脈 735 (31．05) 286 (35．31) - 完全閉塞 317 (13．39) 111 (13．70) 0．82靶血管病變程度 (受試者水平) ＜0．01 開口病變 91 (3．84) 36 (4．44) 0．45單支 1399 (78．68) 407 (71．40) - 術(shù)中并發(fā)癥雙支 322 (18．11) 137 (24．04) - 血栓 33 (1．39) 10 (1．23) 0．12三支 27 (1．52) 13 (2．28) - 急性閉塞 7 (0．30) 1 (0．12) 0．69左主干 30 (1．69) 13 (2．28) - 無復流 17 (0．72) 0 (0．00) 0．02病變類型 (病變水平 ) 0．46 慢血流 29 (1．23) 4 (0．49) 0．08原發(fā)病發(fā) 2 350 (99．28) 803 (99．01) - 術(shù)前 SYNTAX 評分 (分 ) 15．28± 9．2 17．05± 10．14 ＜0．01支架內(nèi)再狹窄 17 (0．72) 8 (0．99) - 術(shù)后殘余 SYNTAX 評分 (分 ) 4．75± 5．69 5．34± 6．03 0．04術(shù)前形態(tài)：B2+C 1 951 (82．43) 669 (82．59) 0．91

表3 隨訪2年兩組患者靶病變失敗、主要心臟不良事件、出血事件等發(fā)生率比較[例（%）]

圖1 靶病變失?。ˋ）、心原性死亡（B）、靶血管相關心肌梗死（C）及缺血驅(qū)動的靶病變血運重建（D）的KM曲線

以2年心原性死亡為終點的多因素分析（表4）：對兩組患者心原性死亡進行多因素COX分析，將性別、糖尿病病史、既往PCI史、靶病變個數(shù)、術(shù)前SYNTAX評分納入多因素COX分析模型中。多因素分析結(jié)果顯示，糖尿病和術(shù)前SYNTAX評分是2年心原性死亡的獨立危險因素。

表4 以2年心原性死亡為終點的多因素COX分析

3 討論

近年來，冠心病的發(fā)病率逐年增高，已成為威脅人類健康的頭號殺手，冠心病合并糖尿病患者亦逐年增多[7]。糖尿病患者一般以女性、高齡、肥胖者居多[8]。本研究中，糖尿病組女性、BMI均明顯高于非糖尿病組。在伴有糖尿病的冠心病患者中，冠狀動脈粥樣硬化程度具有明顯彌漫、多支冠狀動脈受累及、病變長度較長的特點，術(shù)前SYNTAX評分和術(shù)后殘余SYNTAX評分亦較非糖尿病患者高。既往研究證實，冠心病合并糖尿病患者中其他危險因素亦增多，危險因素共同作用于心血管系統(tǒng)，影響疾病的發(fā)生和發(fā)展進程[8]。本研究糖尿病組高血壓、高脂血癥、腦血管疾病病史較非糖尿病組明顯增多，與既往研究一致。高脂血癥、胰島素抵抗等因素加速動脈粥樣硬化進程，造成內(nèi)皮功能損害，促進新生內(nèi)膜增生并且抑制血小板功能[9]。因此，糖尿病患者再次血運重建發(fā)生率更高，PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄及血栓形成風險更高，PCI術(shù)后死亡及心肌梗死事件增多[10]。在藥物支架面世之前，冠心病合并糖尿病患者的血管重建策略一直存在爭議，在BARI[11]和EAST[12]研究中，通過比較介入治療與CABG療效的研究顯示對于冠心病合并2型糖尿病患者采用金屬裸支架（BMS）的介入治療較CABG有更高的死亡率，大多數(shù)早期比較支架和CABG重要研究的結(jié)果都支持在冠心病合并2型糖尿病患者前降支內(nèi)乳動脈橋優(yōu)于置入BMS。在DES應用于臨床后，已經(jīng)有多個大規(guī)模研究顯示DES顯著降低冠心病合并2型糖尿病患者的支架再狹窄率和術(shù)后MACE[13,14]。在糖尿病與非糖尿病患者置入DES相關研究中，糖尿病較非糖尿病組仍有較差的臨床結(jié)局，糖尿病患者心原性死亡、心肌梗死、血運重建率較非糖尿病患者增高，不同研究結(jié)果略有差異[15, 16]。

本研究糖尿病對生物涂層可降解支架PCI術(shù)后患者預后的影響是基于真實世界大規(guī)模多中心的臨床研究，研究共入組2 348例受試者，隨訪率達96.3%。在本研究中比較有趣的一個發(fā)現(xiàn)，盡管糖尿病組較非糖尿病組有更差的臨床結(jié)局，包括靶血管心肌梗死、缺血性驅(qū)動的靶病變血運重建、所有心肌梗死和血運重建，但差異無統(tǒng)計學意義。對這一結(jié)果的出現(xiàn)可能有以下幾方面的原因。首先，本研究所有患者采用的均是新一代藥物涂層可降解支架，新一代藥物支架具有更薄、更耐用的金屬平臺，生物涂層具有更好的組織相容性，且能完全降解。避免了支架介導的血管損傷，這種改進的支架技術(shù)，可以更好的克服由器械本身的局限性帶來的血運重建，尤其對糖尿病患者[14，17]。其次，該研究為隨機對照多中心臨床試驗，故對受試者藥物治療非常規(guī)范，所有受試者均得到了包括他汀類及雙聯(lián)抗血小板藥物在內(nèi)的標準二級預防。這些藥物，尤其是高劑量他汀類藥物可明顯減緩糖尿病患者動脈粥樣硬化的進展[18]。本研究心原性死亡、全因死亡和ARC定義的可能支架內(nèi)血栓在兩組間差異有統(tǒng)計學意義，經(jīng)過多因素分析后，糖尿病是心原性死亡的獨立危險因素。糖尿病組心原性死亡較非糖尿病組顯著增高，與糖尿病組ARC定義的可能支架內(nèi)血栓明顯增加相關，支架內(nèi)血栓是一種災難性的并發(fā)癥，大多數(shù)患者表現(xiàn)為猝死或大面積心肌梗死，即使再次血運重建成功，6個月的死亡率仍然很高[19]。早期有研究顯示低射血分數(shù)、糖尿病、高齡及急性冠狀動脈綜合征與支架內(nèi)血栓形成相關，但亦有研究顯示糖尿病與支架內(nèi)血栓無明顯相關性[20]，糖尿病與支架內(nèi)血栓相關性還需進一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的PCI術(shù)后的不良結(jié)局不是因為糖尿病本身引起，而是由于糖尿病患者往往合并更多的其他危險因素，更廣泛的冠狀動脈病變。因此，糖尿病并不是PCI術(shù)后不良結(jié)局的獨立危險因素。在最新的一項研究中，共納入6 801例PCI術(shù)后患者，糖尿病較非糖尿病患者組有更高的靶血管重建率，但心原性死亡和急性心肌梗死發(fā)生率相似[21]。在本研究中糖尿病組與非糖尿病組血運重建率無顯著差異。故糖尿病是否是藥物洗脫支架PCI術(shù)后血運重建的獨立危險因素仍需要進一步研究。本研究有一定的局限性，該項研究只隨訪了兩年，但動脈粥樣硬化的進程是非常緩慢的，需要更長時間的隨訪來進一步驗證結(jié)果。綜上所述，冠心病合并糖尿病患者PCI術(shù)后隨訪2年MACE的發(fā)生率與非糖尿病患者差異無統(tǒng)計學意義，但糖尿病患者全因死亡，尤其是心原性死亡高于非糖尿病患者。糖尿病是心原性死亡的獨立危險因素。這說明通過嚴格控制適應證，應用新型介入器械及技術(shù)手段，充分的圍術(shù)期準備和嚴密的術(shù)后監(jiān)測，合理的手術(shù)方案，有可能改善該類患者的介入預后。

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