糖皮質(zhì)激素吸入時(shí)機(jī)對(duì)早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良預(yù)后的影響

劉阿玲 李紅梅 李玲玲

重慶市紅十字會(huì)醫(yī)院（江北區(qū)人民醫(yī)院）兒科，重慶 400020

支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）亦稱(chēng)慢性肺病，是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，隨著近年來(lái)極低體重出生兒存活率上升，BPD發(fā)生率有所增加[1]。吸入糖皮質(zhì)激素能夠在減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，發(fā)揮糖皮質(zhì)激素抑制炎性反應(yīng)、減輕氣道及肺部水腫的效應(yīng)，是治療BPD的重要方法[2]。然而，有學(xué)者認(rèn)為，早期給予糖皮質(zhì)激素霧化吸入可有效控制BPD癥狀，但也有文獻(xiàn)指出，晚期開(kāi)展霧化吸入治療方可減輕藥物對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的影響[3-4]。此次研究針對(duì)糖皮質(zhì)激素吸入時(shí)機(jī)進(jìn)行了對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn)1）明確BPD診斷[5]；2）胎齡＜37周，隨訪時(shí)間≥12個(gè)月；3）霧化吸入糖皮質(zhì)激素且無(wú)其他形式糖皮質(zhì)激素應(yīng)用；4）未合并先天性心血管畸形、膈疝。2012年3月至2016年12月203例符合入選標(biāo)準(zhǔn)患兒，在持續(xù)氧療、液體管理、營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥干預(yù)的基礎(chǔ)上，將0.5 mg布地奈德混懸液（商品名普米克令舒，瑞典阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格2 mL：1 mg）與2 mL生理鹽水加入霧化器內(nèi)，在氧氣驅(qū)動(dòng)下給予霧化吸入治療，氧流量6～8 L/min，每次10 min，每8 h或12 h吸入1次。待患兒氣促、屏氣等呼吸道癥狀改善且未吸氧時(shí)血氧飽和度可維持于88%～92%范圍內(nèi)，即可停用持續(xù)氧療及糖皮質(zhì)激素霧化吸入[6]。按照糖皮質(zhì)激素吸入時(shí)機(jī)分組，日齡＜28 d吸入的為A組（n=85），日齡≥28 d吸入的為B組（n=118）。

1.2 資料分析

整理兩組患兒臨床資料，比較療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)首次霧化吸入時(shí)吸入氧濃度（FiO2）、肺表面活性物質(zhì)（PS）治療情況、機(jī)械通氣次數(shù)及時(shí)長(zhǎng)、連續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）次數(shù)及時(shí)長(zhǎng)以及用氧時(shí)間、住院總時(shí)間；隨訪資料包括矯正月齡12個(gè)月時(shí)體重、身長(zhǎng)、頭圍低于同月齡兒正常值的第10百分位數(shù)（P10）患兒比例[7]，以及隨訪期間合并肺炎次數(shù)、哮喘發(fā)作次數(shù)、再次入院次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0進(jìn)行分析，性別、其他藥物使用情況等計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，胎齡、產(chǎn)重、機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)等計(jì)量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

一般資料比較見(jiàn)表1，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 圍治療期指標(biāo)比較

兩組患兒首次霧化吸入時(shí)FiO2、機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)、其他藥物使用情況、PS治療情況、機(jī)械通氣情況、CPAP情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組用氧時(shí)間、住院總時(shí)間低于B組，胃腸道出血發(fā)生率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患兒基線資料比較（n/%）

表2 兩組圍治療期情況比較（x±s）/（n/%）

2.3 隨訪資料

A組隨訪期間合并肺炎次數(shù)、哮喘發(fā)作次數(shù)、再次住院次數(shù)低于B組，其矯正12月齡體重＜P10占比、矯正12月齡頭圍＜P10占比亦低于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒隨訪資料比較（x±s）/（n/%）

3 討論

BPD可能因機(jī)械通氣不當(dāng)、用氧不當(dāng)、感染等各類(lèi)促炎因素引發(fā)炎癥反應(yīng)[8]。糖皮質(zhì)激素能夠有效抑制磷酸酯酶A2表達(dá)，并阻斷類(lèi)花生酸、白細(xì)胞向炎癥部位的黏附與聚集，從而抑制炎癥反應(yīng)、減輕支氣管及肺水腫、促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)及抗氧化酶形成，達(dá)到迅速改善肺功能的目的[9-10]。

既往研究證實(shí)，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能夠顯著降低BPD患兒對(duì)輔助通氣的依賴性，對(duì)于提高拔管率、縮短用氧時(shí)間有著積極意義，但也有著較高的腦癱、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲滯等遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。較全身用藥而言，糖皮質(zhì)激素霧化吸入可通過(guò)局部給藥，達(dá)到相同的治療效果，且起效更快、用量更低，安全性更為理想[12-13]。作為目前臨床唯一一種可用于≤4歲兒童霧化治療的吸入型糖皮質(zhì)激素，布地奈德的局部抗炎作用是地塞米松的980倍[14]，且其收縮呼吸道血管、減輕肺及支氣管黏膜水腫、抑制黏液分泌、降低氣道阻力等藥理學(xué)機(jī)制，不僅可有效緩解呼吸道高敏反應(yīng)，還可使患兒肺功能得到明顯改善[15]。目前，臨床關(guān)于布地奈德給藥時(shí)間尚存在爭(zhēng)議。

從本次研究的結(jié)果看，日齡＜28 d即接受糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療的A組患兒有著更短的用氧時(shí)間、住院總時(shí)間，說(shuō)明早期開(kāi)展糖皮質(zhì)激素吸入治療可明顯改善患兒短期預(yù)后。布地奈德的首過(guò)代謝率超過(guò)90%，即便有部分藥物經(jīng)消化道代謝，也僅有6%～10%的藥物可能被吸收入血[16-17]。本研究?jī)山M患兒均未見(jiàn)高血壓、壞死性小腸結(jié)腸炎等不良反應(yīng)發(fā)生，但是A組的胃腸道出血發(fā)生率高于B組，安全性有待進(jìn)一步觀察。

目前臨床將體重低于同月齡兒P10定義為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[18]，在本次研究中，A組隨訪期間生長(zhǎng)發(fā)育遲緩率為12.94%，低于B組的25.42%，說(shuō)明早期實(shí)施糖皮質(zhì)激素吸入治療不僅能夠改善患兒短期預(yù)后，還可促進(jìn)患兒追趕生長(zhǎng)與組織器官發(fā)育，同時(shí)，A組更低的合并肺炎次數(shù)、哮喘發(fā)作次數(shù)、再次住院次數(shù)，也進(jìn)一步印證了早期干預(yù)對(duì)患兒體格發(fā)育及生長(zhǎng)的積極意義。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素吸入治療能夠改善早產(chǎn)兒BPD預(yù)后，于日齡＜28 d前開(kāi)展早期干預(yù)，對(duì)于縮短治療時(shí)間、促進(jìn)追趕生長(zhǎng)有著更為理想的作用，應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。

[1] BASSLER D, PLAVKA R, SHINWELL E S, et al. Early inhaled budesonide for the prevention of bronchopulmonary dysplasia[J]. N Engl J Med, 2015, 373(16): 1497-1506.

[2] YEH T F, CHEN C M, WU S Y, et al. Intratracheal administration of budesonide/surfactant to prevent bronchopulmonary dysplasia[J]. Am J Respir Crit Care Med,2016, 193(1): 86-95.

[3] BASSLER D, SHINWELL E S, HALLMAN M, et al. Long-Term Effects of Inhaled Budesonide for Bronchopulmonary Dysplasia[J]. N Engl J Med, 2018, 378(2): 148-157.

[4] KENNEDY K A, COTTEN C M, WATTERBERG K L, et al.Prevention and management of bronchopulmonary dysplasia:Lessons learned from the neonatal research network[C]//Seminars in perinatology. Elsevier, 2016, 40(6): 348-355.

[5] 常立文, 李文斌. 關(guān)注早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良[J]. 中華新生兒科雜志, 2011, 26(1):2-4.

[6] BAUD O, MAURY L, LEBAIL F, et al. Effect of early low-dose hydrocortisone on survival without bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants (PREMILOC): a double-blind,placebo-controlled, multicentre, randomised trial[J]. Lancet,2016, 387(10030): 1827-1836.

[7] GLASER K, SPEER C P. Pre and Postnatal Inflammation in the Pathogenesis of Bronchopulmonary Dysplasia[M]//Bronchopulmonary Dysplasia. Humana Press, Cham, 2016: 55-77.

[8] JIMENEZ J, RICHTER J, TOELEN J, et al. Prenatal interventions to prevent bronchopulmonary dysplasia in animal models: a systematic review[J]. J Matern Fetal Neonatal Med,2016, 29(16): 2555-2562.

[9] 紀(jì)鳳娟, 殷勇, 徐娟, 等. 早產(chǎn)兒生后早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防支氣管肺發(fā)育不良的Meta分析[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2017, 19(6): 638-645.

[10] PERUGI S, DANI C. Corticosteroids in Neonatology: Postnatal Corticosteroids in Preterm Infants with Bronchopulmonary Dysplasia[M]//Systemic Corticosteroids for Inflammatory Disorders in Pediatrics. Adis, Cham, 2015: 179-184.

[11] BAKER C D, ABMAN S H. Impaired pulmonary vascular development in bronchopulmonary dysplasia[J]. Neonatology,2015, 107(4): 344-351.

[12] ZHANG Z Q, ZHONG Y, HUANG X M, et al. Airway administration of corticosteroids for prevention of bronchopulmonary dysplasia in premature infants: a metaanalysis with trial sequential analysis[J]. BMC Pulm Med, 2017,17(1): 207.

[13] SHAHZAD T, RADAJEWSKI S, CHAO C M, et al.Pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia: when inflammation meets organ development[J]. Mol Cell Pediatr,2016, 3(1): 23.

[14] 黃智峰, 楊傳忠. 糖皮質(zhì)激素在新生兒支氣管肺發(fā)育不良防治中的評(píng)價(jià)[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志, 2017, 32(14): 1051-1054.

[15] COLLINS C T, MAKRIDES M, MCPHEE A J, et al.Docosahexaenoic acid and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants[J]. N Engl J Med, 2017, 376(13): 1245-1255.

[16] 王淑玉, 呂朝霞, 鄭一博. 輕度支氣管肺發(fā)育不良兒童的發(fā)育及脈沖振蕩肺功能研究[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志, 2015, 27(12):82-85.

[17] RATH P, NARDIELLO C, SOLALIGUE D E S, et al. Caffeine administration modulates TGF-β signaling but does not attenuate blunted alveolarization in a hyperoxia-based mouse model of bronchopulmonary dysplasia[J]. Pediatr Res, 2017,81(5): 795.

[18] TKACH E K, WHITE A M, DYSART K C, et al. Comparison of Intact Parathyroid Hormone, Alkaline Phosphatase, Phosphate Levels for Diagnosing Severe Metabolic Bone Disease in Infants with Severe Bronchopulmonary Dysplasia[J]. Am J Perinatol,2017, 34(12): 1199-1204.