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    選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑對(duì)小鼠肥胖及脂代謝的作用

    2018-06-28 09:13:32朱晶傅曉華張嶺金碧輝舒靜
    浙江醫(yī)學(xué) 2018年12期
    關(guān)鍵詞:莫昔芬卵巢脂肪

    朱晶 傅曉華 張嶺 金碧輝 舒靜

    代謝綜合征是一組包含肥胖、高血糖、血脂異常等一系列疾病的臨床癥候群,絕經(jīng)后女性發(fā)病率顯著升高[1]。其核心是中心性肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)。研究顯示絕經(jīng)后雌激素缺乏會(huì)引起能量消耗降低、脂肪氧化能力下降、體重增加及內(nèi)臟脂肪堆積[2-3]。雌激素替代治療能有效改善或預(yù)防中心性肥胖和IR,降低代謝綜合征的發(fā)生率[4-5]。這提示雌激素及其受體在絕經(jīng)女性脂代謝異常中扮演著重要角色。然而,長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素會(huì)增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及血栓的風(fēng)險(xiǎn)。與有完整活性的天然雌激素不同,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)是指與雌激素受體高親和力結(jié)合、作用有組織選擇性特點(diǎn)的化合物[6]。SERMs可選擇性作用于不同組織雌激素受體,起類(lèi)似雌激素或抗雌激素作用。其中他莫昔芬作為經(jīng)典SERMs,目前臨床多用于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌藥物輔助治療,但同時(shí)對(duì)骨骼、子宮及脂代謝有不同作用。近期也有研究顯示,他莫昔芬可引起脂肪組織棕色化改變[7]。本研究旨在通過(guò)建立模型觀察他莫昔芬對(duì)小鼠肥胖和脂代謝的影響,探討SERMs在絕經(jīng)女性肥胖及代謝綜合征中的作用。

    1 材料和方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及模型建立 8周齡C57/BL6雌鼠32只,具有正常動(dòng)情周期,由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供,稱(chēng)重、清潔級(jí)標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng),飼養(yǎng)室溫保持在22~27℃,濕度約50%。采用隨機(jī)數(shù)字表法將小鼠分為假手術(shù)組、卵巢切除組、假手術(shù)他莫昔芬組、卵巢切除雌激素替代組4組,每組8只。各組處理方法:(1)假手術(shù)組小鼠腹腔注入0.3%戊巴比妥鈉麻醉(0.25ml/10g),打開(kāi)腹腔暴露卵巢不作處理,隨即關(guān)閉腹腔;(2)卵巢切除組小鼠腹腔注入0.3%戊巴比妥鈉麻醉后行雙側(cè)卵巢切除術(shù);(3)假手術(shù)他莫昔芬組小鼠麻醉后行假手術(shù),術(shù)后每周1次皮下注射他莫昔芬緩釋劑0.1ml(江蘇揚(yáng)子江藥業(yè),他莫昔芬5mg碾碎,用注射級(jí)玉米油配置維持血清濃度4ng/ml);(4)卵巢切除雌激素替代組小鼠行雙側(cè)卵巢切除術(shù)后,皮下埋植 17β-雌二醇(E2)緩釋劑(0.36mg,60d釋放,美國(guó)IRA公司)。4組小鼠手術(shù)后給予高脂飲食(40%脂肪)喂養(yǎng)8周,每周稱(chēng)量體重和飼料消耗。

    1.2 口服葡萄糖耐量試驗(yàn) 高脂飲食7周后,所有小鼠禁食12h,給予20%葡萄糖溶液(0.1ml/10g)灌胃,采用血糖儀減尾試紙測(cè)定血糖(ACCU-CHEK performa,美國(guó)羅氏公司),時(shí)間依次為 0、15、30、60、90 及 120min,梯形法計(jì)算時(shí)間-血糖AUC。0~120min AUC[mmol/L·h]=[(BG0+BG15)×0.25/2]+[(BG15+BG30)×0.25/2]+[(BG30+BG60)×0.5/2]+[(BG60+BG90)×0.5/2]+[(BG90+BG120)×0.5/2](BGx分別代表糖負(fù)荷后各時(shí)間點(diǎn)的血糖值)。

    1.3 IR相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 高脂飲食8周后,所有小鼠再次禁食12h,二氧化碳安樂(lè)死后心臟穿刺采血0.7~0.8ml,3 000r/min 離心 10min,分離血清-80℃保存。日立7020全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)水平,ELISA法(試劑盒購(gòu)自武漢優(yōu)爾生物公司)測(cè)定空腹胰島素(FINS)水平,采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR):HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

    1.4 血清E2水平和脂代謝指標(biāo)測(cè)定 采用日立7020全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定 TG、TC、HDL-C及 LDL-C,ELISA法(試劑盒均購(gòu)自武漢優(yōu)爾生物公司)測(cè)定血清E2和脂聯(lián)素(ADPN)水平。

    1.5 脂肪組織稱(chēng)重 小鼠安樂(lè)死后取皮下脂肪組織(腹股溝脂肪)及內(nèi)臟脂肪組織(子宮旁脂肪)稱(chēng)重記錄。分別計(jì)算各組小鼠體重增加量、皮下脂肪/體重比值及內(nèi)臟脂肪/體重比值。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示,組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用Sidak法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 各組小鼠血清AUC、FINS、FPG及HOMA-IR比較卵巢切除組小鼠AUC值最大,與其他3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。假手術(shù)他莫昔芬組小鼠AUC值小于假手術(shù)組(P<0.05),與卵巢切除雌激素替代組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組小鼠FINS和FPG水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。進(jìn)一步計(jì)算HOMA-IR,卵巢切除組小鼠HOMA-IR值較卵巢切除雌激素替代組顯著升高(P<0.05),其余組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)表1。

    表1 各組小鼠血清AUC、FINS、FPG及HOMA-IR比較

    2.2 各組小鼠血清E2水平比較 與卵巢切除組和假手術(shù)他莫昔芬組比較,假手術(shù)組和卵巢切除雌激素替代組小鼠E2水平均明顯升高(均P<0.05),見(jiàn)表2。

    2.3 各組小鼠血清脂代謝指標(biāo)水平比較 假手術(shù)他莫昔芬組小鼠血清TC、HDL-C水平均為組間最低(均P<0.05);其血清TG水平較卵巢切除雌激素替代組明顯上升(P<0.05),與其余組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);其血清LDL-C水平較假手術(shù)組及卵巢切除雌激素替代組均明顯上升(均P<0.05),與卵巢切除組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);其血清ADPN水平較卵巢切除組顯著升高(P<0.05),與其余組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)表3。

    表2 各組小鼠血清E2水平比較

    表3 各組小鼠血清脂代謝指標(biāo)水平比較

    2.4 各組小鼠體重增加量、皮下脂肪/體重比值及內(nèi)臟脂肪/體重比值比較 經(jīng)過(guò)8周高脂飲食喂養(yǎng)后,卵巢切除組小鼠體重增加量最為顯著(均P<0.05),假手術(shù)他莫昔芬組小鼠體重增加量最少(均P<0.05)。進(jìn)一步觀察皮下脂肪/體重比值及內(nèi)臟脂肪/體重比值,卵巢切除組皮下脂肪/體重比值及內(nèi)臟脂肪/體重比值增加最多(均P<0.05),假手術(shù)他莫昔芬組皮下脂肪/體重比值及內(nèi)臟脂肪/體重比值與卵巢切除雌激素替代組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)表4。

    表4 各組小鼠體重增加量、皮下脂肪/體重比值及內(nèi)臟脂肪/體重比值比較

    3 討論

    絕經(jīng)后女性由于雌激素缺乏,導(dǎo)致中心性肥胖、IR發(fā)病率顯著上升,并進(jìn)一步造成2型糖尿病、高脂血癥、高血壓等代謝綜合征的發(fā)生,且互相作用,影響老年女性健康。臨床上已經(jīng)明確對(duì)絕經(jīng)女性使用雌激素替代治療能有效降低中心性肥胖及IR的發(fā)生[8]。但是由于雌激素作用的泛化性及乳腺癌、血栓風(fēng)險(xiǎn),其臨床應(yīng)用一直受到限制。

    SERMs是一類(lèi)人工合成的化合物,具有組織選擇性特點(diǎn),即可選擇性地作用于不同組織的雌激素受體,起類(lèi)似雌激素或抗雌激素作用。本研究顯示,卵巢切除組小鼠和假手術(shù)他莫昔芬組小鼠在同樣的低雌激素狀態(tài)下行高脂飲食喂養(yǎng),前者體重明顯升高,且皮下及內(nèi)臟脂肪含量增加最多;相較之下,假手術(shù)他莫昔芬組小鼠體重增加量各組間最低,且皮下及內(nèi)臟脂肪量也明顯低于卵巢切除組小鼠,與卵巢切除雌激素替代組小鼠比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示他莫昔芬雖然顯著降低循環(huán)雌激素水平,但與此同時(shí),對(duì)于雌激素缺乏引起的體重增加及中心性肥胖有一定的改善作用,在體重控制上或許優(yōu)于雌激素補(bǔ)充。

    本研究中口服葡萄糖耐量試驗(yàn)也表明,卵巢切除后小鼠在低雌激素狀態(tài)下,糖耐量明顯受損,雌激素補(bǔ)充治療后小鼠糖耐量改善;而假手術(shù)他莫昔芬組小鼠在低雌激素狀態(tài)下糖耐量明顯優(yōu)于卵巢切除組小鼠,和卵巢切除雌激素替代組小鼠比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果進(jìn)一步提示:他莫昔芬或可改善雌激素缺乏引起的血糖升高及糖耐量受損,與雌激素一樣,對(duì)于絕經(jīng)后2型糖尿病的發(fā)生有一定的積極作用。本研究中,去卵巢、雌激素補(bǔ)充及他莫昔芬干預(yù)對(duì)血清FINS水平均無(wú)明顯影響,進(jìn)一步計(jì)算HOMA-IR顯示,卵巢切除雌激素替代組小鼠HOMA-IR值明顯下降,其余各組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮到本試驗(yàn)采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估IR水平,對(duì)餐后階段的胰島素敏感性反應(yīng)不足;若同時(shí)存在小鼠糖耐量受損胰島素分泌異常的情況,研究結(jié)果或許不夠準(zhǔn)確。

    本研究顯示假手術(shù)他莫昔芬組小鼠血清TC水平組間最低,這與Frolik等[9]既往的研究結(jié)果一致:他莫昔芬可顯著降低血清TC水平,且相較于雌激素,其對(duì)TC的抑制作用更久。對(duì)于TG、HDL-C及LDL-C各研究顯示結(jié)論并不一致。本研究顯示假手術(shù)他莫昔芬組小鼠血清HDL-C水平組間最低,與其他各組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;此外,與卵巢切除雌激素替代組小鼠比較,假手術(shù)他莫昔芬組小鼠血清TG和LDL-C水平上升。Markopoulos等[10]對(duì)65例絕經(jīng)后乳腺癌患者使用他莫昔芬后發(fā)現(xiàn),他莫昔芬顯著降低LDL-C水平,升高HDL-C水平,對(duì)TG水平無(wú)明顯影響。Atalay等[11]研究認(rèn)為他莫昔芬升高血清TG水平,對(duì)HDL-C水平無(wú)明顯影響。本研究他莫昔芬顯著升高小鼠血清ADPN水平,但與卵巢切除雌激素替代組小鼠比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ahl等[12]研究認(rèn)為循環(huán)中ADPN水平與脂肪含量成反比,且肥胖個(gè)體的ADPN水平顯著下降。本研究ADPN水平升高也進(jìn)一步提示他莫昔芬在中心性肥胖及脂代謝中起重要作用。本研究由于他莫昔芬干預(yù)時(shí)間較短,樣本量較少,對(duì)研究結(jié)果會(huì)造成一定影響。

    綜上所述,SERMs具有組織選擇性作用特征及抗雌激素和類(lèi)雌激素的雙向作用。其在降低循環(huán)雌激素水平的同時(shí),對(duì)于局部組織,如脂肪組織蓄積、再分布及血清脂代謝有一定的積極作用。相較于雌激素的泛作用性,在臨床上具備廣泛的應(yīng)用前景。目前臨床上應(yīng)用較成熟的SERMs制劑主要用于改善絕經(jīng)后女性骨代謝,在脂代謝上尚在探索階段。進(jìn)一步擴(kuò)大樣本,探索SERMs的作用機(jī)制,為絕經(jīng)女性中心性肥胖和代謝綜合征提供新的藥物研發(fā)思路是今后研究的方向。

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