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    脂聯(lián)素對急性心肌梗死患者PGC-1α和Tfam的影響

    2018-06-26 06:10:02沈絮華邱惠梁思文化冰李虹偉
    關(guān)鍵詞:脂聯(lián)素線粒體硬化

    沈絮華,邱惠,梁思文,化冰,李虹偉

    脂聯(lián)素(APN)最早發(fā)現(xiàn)于脂肪組織的一類激素蛋白,這種特異性蛋白,具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和改善胰島素抵抗等多種作用。近年的研究表明APN是預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┖吞悄虿〉男聵酥疚?,與線粒體功能密切相關(guān),可用于冠心病的風險評估[1,2]。線粒體是細胞代謝活動最有力的調(diào)控者,而調(diào)節(jié)線粒體的新陳代謝最為重要的就是線粒體的生物合成和內(nèi)源性凋亡之間的平衡。線粒體的生物合成及相關(guān)分子缺陷均可導致線粒體功能障礙,并將進一步導致細胞內(nèi)脂質(zhì)及其代謝產(chǎn)物沉積而影響胰島素信號通路并促進胰島素抵抗[3]。

    線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(Tfam)是位于線粒體內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子,可以折疊并展開DNA,是線粒體DNA復制轉(zhuǎn)錄的直接調(diào)控子[4]。Tfam通過與mtTFB,線粒體RNA聚合酶形成轉(zhuǎn)錄起始復合物,該復合物可以直接結(jié)合線粒體DNA上的雙向啟動子,從而啟動轉(zhuǎn)錄,其對線粒體的生物合成及功能調(diào)控具有極為重要的作用。Dong等[5]用高脂飲食喂養(yǎng)FVB鼠5月后,發(fā)現(xiàn)其心肌線粒體的生物合成與功能均出現(xiàn)下降,且與之相關(guān)的過氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子1α(PGC-1α)基因的表達下調(diào)。上述實驗研究均提示APN可能通過線粒體Tfam-PGC-1α通路保護能量代謝。然而,APN能否影響急性ST段抬高心肌梗死患者血清Tfam和PGC-1α的表達尚未見報道。因此本研究探討了急性ST段抬高心肌梗死患者循環(huán)中APN水平對血清Tfam和PGC-1α的影響,以及對整體預后的評估。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象選取2015年1月~2016年4月于首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心收治的的164例急性ST段抬高型心肌梗死患者,并于12 h內(nèi)接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)的患者。排除標準:具有慢性感染性疾病、腫瘤、尿毒癥、肝硬化、入院48 h內(nèi)合并急性感染性疾病及入院后臨床檢驗資料缺失的患者。最終4例被排除,共160例患者納入分析。記錄入選患者的各項臨床資料,包括既往病史、吸煙史、藥物治療史等。

    1.2 方法入院時抽取患者靜脈血測定以下血清生化指標:高效液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、自動生化儀酶法測定血脂,包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。抽取靜脈血離心,獲得血清,采用Elisa法檢測APN(Abcam公司,ab99968)、PGC-1α(上海聯(lián)邁生物,LM-EL-3283)、Tfam(LM-TFAM-Hu)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(Abcam公司,ab181421)、白介素-6(IL-6)(Abcam公司,ab46042),并根據(jù)APN的中位數(shù)將患者隨機分為低APN組和高APN組。

    1.3 冠狀動脈介入和冠脈造影分析PCI應用GE公司生產(chǎn)的INOVA 4100心血管造影機,以右橈動脈或右股動脈為穿刺徑路行冠狀動脈造影及PCI治療。術(shù)前給予氯吡格雷600 mg、阿司匹林300 mg口服,穿刺成功后經(jīng)鞘管內(nèi)注入肝素6000 IU,術(shù)中每延長1 h鞘管內(nèi)追加肝素2000 IU。冠狀動脈造影以管腔狹窄≥50%為冠狀動脈病變標準。冠狀動脈介入治療只干預心肌梗死相關(guān)血管,PCI成功的標志是殘余狹窄<50%,TIMI血流2~3級。采用Gensini積分系統(tǒng)對冠狀動脈血管狹窄程度進行定量評價。積分方法為:將病變血管分為左主干、左前降支、回旋支和右冠狀動脈;對每支血管病變程度進行定量評定:狹窄≤25%為1分,狹窄≤50%為2分,狹窄≤75%為4分,狹窄≤90%為8分,狹窄≤99%為16分,狹窄≤100%為32分,最終積分為各支積分之和。

    1.4 臨床心血管事件主要觀察患者急性心肌梗死的病史特點、發(fā)病時的癥狀、體征,以及心力衰竭、心律失常、心源性休克及死亡等發(fā)生情況。90 d內(nèi)心血管事件包括再發(fā)非致死性心肌梗死、再次靶血管再血管化治療、死亡。

    1.5 心肌灌注分析直接PCI后記錄校正的TIMI幀計數(shù)(CTFC)、TIMI血流分級(TFG)和TIMI心肌灌注分級(TMPG)。TMPG診斷依據(jù)2000年Gibson等[5]提出的灌注分級方法。

    1.6 超聲心動分析在PCI后1~7 d內(nèi)對患者進行超聲心動圖檢測。用標準方法計算左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心房前后經(jīng)、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、室間隔厚度。

    1.7 統(tǒng)計學方法計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示,計量資料采用t檢驗,計數(shù)資料使用例數(shù)及百分數(shù)表示,采用χ2檢驗。

    2 結(jié)果

    2.1 入組患者一般臨床資料患者平均APN水平為(13.59±2.16)(μg/ml)。低脂聯(lián)素組心肌梗死患者吸煙的比例較高(74.0% vs. 52.7%,P=0.007),入院時血糖在較低的APN組平均水平較高 [(10.25±5.0)mmol/L vs. (9.28±3.6)mmol/L,P=0.042],低APN組血清肌酐水平較高[(90.2±54.5)mmol/L vs. (76.2±17.3)mmol/L,P=0.022](表1)。

    2.2 兩組冠狀動脈造影比較低APN組患者中,Gensini積分顯著升高[(34.6±26.1) vs. (42.6±20.1),P<0.05],雙支病變和三支病變患者及TIMI血流兩組未見顯著性差異(表2)。

    2.3 心肌灌注分析兩組患者CTFC數(shù)值分別為(24.4±18.3)和(23.1±17.2),差異無顯著統(tǒng)計學意義(P>0.05),低APN組和高APN組TMPG0-1級分別為18.1%和17.3%,兩組差異無顯著統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

    表1 兩組患者臨床資料

    2.4 血清ELISA檢測低APN組患者中,Tfam和PGC-1α水平較低(0.75±0.34) vs. (1.35±0.43),(0.41±0.21) vs. (0.84±0.19),P<0.001),TNF-α和IL-6水平較高(45.9±37.1) vs. (63.1±38.1),(44.6±36.9) vs.(61.6±40.1),P<0.01)(表3)。

    表2 造影結(jié)果比較

    2.5 心功能和預后兩組患者PCI后心功能及90天內(nèi)的死亡和主要心血管事件發(fā)生率比較,高APN組主要心血管事件較高,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。左室射血分數(shù)在高APN組明顯降低的較少,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。

    表3 血清ELISA結(jié)果比較(±s)

    表3 血清ELISA結(jié)果比較(±s)

    注:Tfam:粒體轉(zhuǎn)錄因子A;PGC-1α:過氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子1α;IL-6:白介素6;TNF-ɑ:腫瘤壞死因子-ɑ

    項目 低脂聯(lián)素組(n=80)高脂聯(lián)素組(n=80)P值Tfam(ng/ml) 0.75±0.34 1.35±0.43 0.005 PGC-1α(ng/ml) 0.41±0.21 0.84±0.19 0.004 IL-6(ng/L) 45.9±37.1 63.1±38.1 0.006 TNF-ɑ(ng/L) 44.6±36.9 61.6±40.1 0.008

    表4 兩組患者PCI后心功能和預后的比較

    3 討論

    1995年Scherer發(fā)現(xiàn)了由脂肪細胞分泌的APN,Yamauchi等[6]在ob/ob小鼠模型中證實了APN能夠改善胰島素抵抗,高表達的APN顯著減少動脈粥樣硬化的形成,一些相關(guān)分子的檢測發(fā)現(xiàn)APN能抑制A類清道夫受體的表達,也能抑制粥樣硬化損傷部位TNF-α的表達,可誘導巨噬細胞白介素-10表達,增加組織金屬蛋白酶抑制劑-1表達,減少基質(zhì)降解,能增加一氧化氮(NO)分泌,引起血管舒張及血管修復,這說明APN對動脈粥樣硬化具有保護作用。在體研究也認為APN可以抑制炎性反應,在血脂、能量代謝方面和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中具有多方面作用,血清APN水平在嚴重腹型肥胖、內(nèi)皮功能失調(diào)和急性心肌缺血時下調(diào),與冠狀動脈的狹窄程度呈負相關(guān),冠狀動脈粥樣硬化越重,APN水平反而越低[7-9]。本研究中,入院APN水平低的患者中,Gensini積分顯著升高[(34.6±26.1) vs. (42.6±20.1),P<0.05]。說明急性心肌梗死患者早期冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊內(nèi)的炎性反應很強,可導致患者血清APN水平出現(xiàn)明顯下降,而降低的APN提示冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性差,病變彌漫復雜。

    線粒體是細胞代謝活動最有力的調(diào)控者,而調(diào)節(jié)線粒體的新陳代謝最為重要的就是線粒體的生物合成和內(nèi)源性凋亡之間的平衡。線粒體的生物合成及相關(guān)分子缺陷均可導致線粒體功能障礙,并將進一步導致細胞內(nèi)脂質(zhì)及其代謝產(chǎn)物沉積而影響胰島素信號通路并促進胰島素抵抗[10,11]。Sparagna等[12]細胞實驗證實,軟脂酸可以誘導心肌細胞線粒體出現(xiàn)功能下降以及產(chǎn)生凋亡。Zhou等[13]研究發(fā)現(xiàn),對于APN 基因敲除的小鼠,以腺病毒介導補充APN可消除肝臟組織中的脂質(zhì)沉積,恢復線粒體呼吸鏈復合物的氧化活性并阻止脂質(zhì)過氧化物進一步沉積,提示在肝臟組織中,APN也可以改善線粒體的功能。Iwabu等[14]研究發(fā)現(xiàn),盡管骨骼肌特異性脂聯(lián)素受體1敲除鼠中PGC-1α的表達下降約40%,其線粒體生物合成及運動耐量的下降程度仍與骨骼肌特異性PGC-1α敲除鼠類似,提示肥胖等病理情況下APN與APN受體1的表達出現(xiàn)下降與PGC-1α及線粒體功能失調(diào)存在因果關(guān)系。在本研究中,入院APN水平低的患者中,Tfam和PGC-1α水平較低(P<0.01),TNF-α和IL-6水平較高(P<0.01)。說明血清APN與炎癥因子密切相關(guān),心肌梗死急性期的患者炎癥因子越高,APN水平越低,代表線粒體功能的Tfam和PGC-1α因子水平下調(diào)。

    綜上所述,急性ST段抬高心肌梗死患者病變較重的患者血清APN水平較低,血清APN較低的患者炎癥因子較高,Tfam和PGC-1α因子下降,一定程度上可以預測臨床預后。

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